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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811630301.7 (22)申请日 2018.12.29 (71)申请人 成都恒瑞制药有限公司 地址 610000 四川省成都市成都高新区西 部园区百草路18号 (72)发明人 胡思危 王琴 朱德其 (74)专利代理机构 成都立新致创知识产权代理 事 务 所( 特 殊 普 通 合 伙 ) 51277 代理人 吴红林 (51)Int.Cl. A61K 9/28(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47。
2、/02(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 31/40(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (54)发明名称 阿托伐他汀钙片及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及阿托伐他汀钙片及其制备方法， 将1020份阿托伐他汀钙、 2040份微晶纤维素 101、 3050份稳定剂、 24份交联羧甲纤维素钠/ 交联聚维酮置球磨机， 球磨24h后与3070份乳糖 混合均匀； 然后取110份羟丙纤维素/羟丙甲纤 维素用水配制成310%分散液， 再加入 0.12份 聚山犁酯20/聚山犁酯80混合均匀后作为粘合 剂； 接着讲上述产物混合搅拌成干湿均匀的软 材， 然。
3、后使用300目制粒； 在5060温度下干 燥至颗粒水分含量为25%； 将干颗粒与 0.12份 硬脂酸镁、 28份崩解剂， 混合均匀压制成片芯； 将 0.12份聚山犁酯20/聚山犁酯80用水溶解， 再加入包衣粉充分搅拌分散成包衣液； 用上述包 衣液对压制得到的片芯进行包衣， 此包衣片即成 品。 本发明可以解决阿托伐他汀钙片长期困扰的 溶出与稳定性问题。 权利要求书1页 说明书5页 CN 109453135 A 2019.03.12 CN 109453135 A 1.阿托伐他汀钙片， 其特征在于包括以下重量组分： 阿托伐他汀钙 1020份； 微晶纤维素101 2040份； 稳定剂 3050份； 崩。
4、解剂 610份； 乳糖 3070份； 粘合剂 110份； 硬脂酸镁 0.12份； 表面活性剂 0.12份； 包衣剂 15份。 2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片， 其特征在于， 所述稳定剂为碳酸钙或磷酸 钙。 3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片， 其特征在于， 所述崩解剂为交联羧甲纤维素 钠或交联聚维酮。 4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片， 其特征在于， 所述粘合剂为羟丙纤维素或羟 丙甲纤维素。 5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片， 其特征在于， 所述表面活性剂为聚山犁酯20 和聚山犁酯80。 6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片， 其特征在于， 所述包衣剂是胃溶型薄膜包衣。
5、 剂。 7.阿托伐他汀钙片制备方法， 其特征在于包括如下步骤： 1） 混合球磨： 1020份阿托伐他汀钙、 2040份微晶纤维素101、 3050份稳定剂、 24份交 联羧甲纤维素钠/交联聚维酮置球磨机， 按800r/min速度球磨24h后与3070份乳糖混合均 匀； 2） 粘合剂配制： 取110份羟丙纤维素/羟丙甲纤维素用水配制成310%分散液， 再加入 0.12份聚山犁酯20/聚山犁酯80混合均匀后作为粘合剂； 3） 制软材： 将步骤1） 和步骤2） 混合搅拌成干湿均匀的软材， 然后使用300目制粒； 4） 干燥： 在5060温度下干燥至颗粒水分含量为25%； 5） 压片： 将干颗粒与 0。
6、.12份硬脂酸镁、 28份崩解剂， 混合均匀压制成片芯； 6） 包衣液配制： 将 0.12份聚山犁酯20/聚山犁酯80用水溶解， 再加入包衣粉充分搅拌 分散成包衣液； 7） 包衣： 用上述包衣液对压制得到的片芯进行包衣， 此包衣片即成品。 8.根据权利要求7所述的阿托伐他汀钙片及其制备方法， 其特征在于， 所述微晶纤维素 101采用流化床工艺制备。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109453135 A 2 阿托伐他汀钙片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种高血脂治疗药物制剂的制备方法， 具体涉及一种阿托伐他汀钙片 及其制备方法。 背景技术 0002 高血脂症是指血浆胆固。
7、醇、 甘油三酯、 总脂等血脂成分的浓度超过正常标准。 高血 脂症的主要危害是导致动脉粥样硬化， 进而导致众多的相关疾病， 其中最常见的一种致命 性疾病就是冠心病， 严重的高血脂症可导致急性胰腺炎， 是另一致命性疾病。 此外， 高血脂 症也是促进高血压、 糖耐量异常、 糖尿病的一个重要危险因素。 高血脂症还可导致脂肪肝、 肝硬化、 胆石症、 胰腺炎、 眼底出血、 失明、 周围血管疾病、 跛行、 高尿酸血症。 有些原发性和 家族性高血脂症患者还可出现腱状、 结节状、 掌平面及眼眶周围黄色瘤、 青年角膜弓等。 0003 阿托伐他汀钙 （Atorvastatin calcium） 为他汀类血脂调节药。。
8、 阿托伐他汀钙主要 作用部位在肝脏， 可减少胆固醇的合成， 增加低密度脂蛋白受体合成， 使血胆固醇和低密度 脂蛋白胆固醇水平降低， 中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。 本品蛋 白结合率为98%， 大部分以代谢物的形式经胆汁排出。 适用于： 冠心病冠心病或冠心病等危 症 （如： 糖尿病、 症状性动脉粥样硬化疾病等） 合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者， 降低非致死性心肌梗死的风险， 降低致死性和非致死性卒中的风险、 降低血管重建术的风 险， 降低因充血性心力衰竭而住院的风险， 降低心绞痛的风险。 0004 现有技术的缺陷在于： 阿托伐他汀钙的溶出度和稳定性较低， 从而使得临床。
9、应用 效果不佳。 发明内容 0005 本发明的目的在于克服现有技术的不足， 提供一种阿托伐他汀钙片及其制备方 法， 以解决阿托伐他汀钙片长期困扰的溶出与稳定性问题。 0006 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的： 阿托伐他汀钙片， 包括以下重量组分： 阿托伐他汀钙 1020份； 微晶纤维素101 2040份； 稳定剂 3050份； 崩解剂 610份； 乳糖 3070份； 粘合剂 110份； 硬脂酸镁 0.12份； 表面活性剂 0.12份； 包衣剂 15份。 0007 优选的， 所述稳定剂为碳酸钙或磷酸钙。 说 明 书 1/5 页 3 CN 109453135 A 3 0008 优选的， 所。
10、述崩解剂为交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮。 0009 优选的， 所述粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。 0010 优选的， 所述表面活性剂为聚山犁酯20和聚山犁酯80。 0011 优选的， 所述包衣剂是胃溶型薄膜包衣剂。 0012 阿托伐他汀钙片制备方法， 包括如下步骤： 1） 混合球磨： 1020份阿托伐他汀钙、 2040份微晶纤维素101、 3050份稳定剂、 24份交 联羧甲纤维素钠/交联聚维酮置球磨机， 按800r/min速度球磨24h后与3070份乳糖混合均匀； 2） 粘合剂配制： 取110份羟丙纤维素/羟丙甲纤维素用水配制成310%分散液， 再加入 0.12份聚山犁酯20/聚山犁酯8。
11、0混合均匀后作为粘合剂； 3） 制软材： 将步骤1） 和步骤2） 混合搅拌成干湿均匀的软材， 然后使用300目制粒； 4） 干燥： 在5060温度下干燥至颗粒水分含量为25%； 5） 压片： 将干颗粒与 0.12份硬脂酸镁、 28份崩解剂， 混合均匀压制成片芯； 6） 包衣液配制： 将 0.12份聚山犁酯20/聚山犁酯80用水溶解， 再加入包衣粉充分搅拌 分散成包衣液； 7） 包衣： 用上述包衣液对压制得到的片芯进行包衣， 此包衣片即成品。 0013 优选的， 所述微晶纤维素101采用流化床工艺制备。 0014 本发明的有益效果是： 使用球磨工艺让阿托伐他汀钙与作为稳定剂的碳酸钙/磷 酸钙充分。
12、接触， 并部分吸附在流化床工艺生产并具有多孔的微晶纤维素上， 同时崩解剂交 联羧甲纤维素钠/交联聚维酮也充分与阿托伐他汀钙接触， 利于阿托伐他汀钙释放， 表面活 性剂的不同加入方式 （采用在粘合剂中与包衣液中各加入部分） ， 这样包衣液中的很快分 散， 有助于药物快速溶出。 具体实施方式 0015 下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案， 但本发明的保护范围不 局限于以下所述。 0016 实施例1 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法； 其中阿托伐他汀钙片各组分如下： 1阿托伐他汀钙 10g 2微晶纤维素101(制备工艺： 流化床工艺) 30g 3碳酸钙 40g 4交联羧甲纤维素钠 6g(。
13、内加2g+外加4g) 5乳糖 50g 6羟丙纤维素(高取代) 5g 7硬脂酸镁 1g 8聚山犁酯80 1g 9胃溶型薄膜包衣剂(卡乐康Y-1-7000) 3g 制备方法： 1、 混合球磨： 以上组分13以及2g组分4置球磨机， 按800r/min速度球磨24h后与乳糖混 合均匀； 说 明 书 2/5 页 4 CN 109453135 A 4 2、 粘合剂配制： 羟丙纤维素5g用水配制成5%的水分散液， 再加入0.4g聚山犁酯80充分 搅拌混合均匀作为粘合剂 3、 制软材： 以上1和2混合搅拌成干湿均匀的软材 4、 以上软材用30目制粒， 5、 干燥： 55干燥至水分3.7%的干燥颗粒； 6、 。
14、压片： 干颗粒与加入硬脂酸镁、 4g组分4混合均匀压制成片芯； 7、 包衣液配制： 先将聚山犁酯80剩下的0.6g用水溶解， 再加入包衣粉充分搅拌分散成 包衣液 8、 包衣： 用上述包衣液对压制得到的片芯进行包衣， 此包衣片即成品 实施例2 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法； 其中阿托伐他汀钙片各组分如下： 1阿托伐他汀钙 20g 2微晶纤维素101(制备工艺： 流化床工艺) 30g 3磷酸钙 30g 4交联羧甲纤维素钠 10g(内加4g+外加6g) 5乳糖 50g 6羟丙甲纤维素(K100) 5g 7硬脂酸镁 1g 8聚山犁酯20 1g 9聚山犁酯80 1g 9胃溶型薄膜包衣剂(卡乐康Y-1-。
15、7000) 3g 制备方法： 1、 混合球磨： 以上组分13以及4g组分4置球磨机， 按800r/min速度球磨24h后与乳糖混 合均匀； 2、 粘合剂配制： 羟丙甲纤维素(K100)5g用水配制成5%水分散液， 加入聚山犁酯80混合 均匀后作为粘合剂 3、 制软材： 以上1和2混合搅拌成干湿均匀的软材 4、 以上软材用30目制粒， 5、 干燥： 60干燥至水分3.3%的干燥颗粒； 6、 压片： 干颗粒与加入硬脂酸镁、 6g组分4混合均匀压制成片芯； 7、 包衣液配制： 先将聚山犁酯20用水溶解， 再加入包衣粉充分搅拌分散成包衣液 8、 包衣： 用上述包衣液对压制得到的片芯进行包衣， 此包衣片。
16、即成品。 0017 实施例3 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法； 其中阿托伐他汀钙片各组分如下： 1阿托伐他汀钙 10g 2微晶纤维素101(制备工艺： 流化床工艺) 30g 3碳酸钙 40g 4交联羧甲纤维素钠 8g(内加2g+外加6g) 5乳糖 50g 说 明 书 3/5 页 5 CN 109453135 A 5 6羟丙纤维素(高取代) 2g 7硬脂酸镁 1g 8聚山犁酯80 1.5g 9胃溶型薄膜包衣剂(卡乐康Y-1-7000) 3g 制备方法： 1、 混合球磨： 以上组分13以及2g组分4置球磨机， 按800r/min速度球磨24h后与乳糖混 合均匀； 2、 粘合剂配制： 羟丙纤维素用水。
17、配制成2%的水分散液， 再加入0.7g聚山犁酯80充分搅 拌混合均匀作为粘合剂 3、 制软材： 以上1和2混合搅拌成干湿均匀的软材 4、 以上软材用30目制粒， 5、 干燥： 55干燥至水分3.8%的干燥颗粒； 6、 压片： 干颗粒与加入硬脂酸镁、 6g组分4混合均匀压制成片芯； 7、 包衣液配制： 先将聚山犁酯80剩下的0.8g用水溶解， 再加入包衣粉充分搅拌分散成 包衣液 8、 包衣： 用上述包衣液对压制得到的片芯进行包衣， 此包衣片即成品。 0018 溶出度试验方法依据CP2015， 其中： 溶出介质PH6.8， 转速50rmp， 原研立普妥， 辉瑞 制药有限公司生产， 批号： T448。
18、13， 其溶出度如下表： 时间点实施例1实施例2实施例3原研立普妥 5min56.24%58.22%54.23%60.77% 10min73.51%77.97%72.33%75.38% 15min83.15%88.71%80.79%81.28% 20min88.59%94.03%85.66%85.16% 30min93.57%98.24%91.21%89.60% 45min96.62%100.02%94.96%93.49% 60min97.77%100.84%96.97%95.36% 稳定性考察： 从稳定性数据变化趋势表明， 实施例样品考察项目均无明显变化， 且变化 趋势与原研无异， 说明实施例样品与原研极其相似， 有高度一致性。 说 明 书 4/5 页 6 CN 109453135 A 6 0019 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当理解本发明并非局限于本文所披露的 形式， 不应看作是对其他实施例的排除， 而可用于各种其他组合、 修改和环境， 并能够在本 文所述构想范围内， 通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。 而本领域人员所进 行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围， 则都应在本发明所附权利要求的保护范围 内。 说 明 书 5/5 页 7 CN 109453135 A 7 。