无定型卡格列净与药用辅料的组合物及其制备方法.pdf

《无定型卡格列净与药用辅料的组合物及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《无定型卡格列净与药用辅料的组合物及其制备方法.pdf（16页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510553788.3 (22)申请日 2015.09.02 (71)申请人 常州方楠医药技术有限公司 地址 213022 江苏省常州市新北区河海西 路106号 (72)发明人 张席妮 熊志刚 胡涛 资春鹏 (51)Int.Cl. A61K 47/54(2017.01) A61K 31/381(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (54)发明名称 无定型卡格列净与药用辅料的组合物及其 制备方法 (57)摘要 一种卡格列净与药用辅料的组合物及其制 造方法，。

2、 其包含卡格列净与两种或两种以上的药 用辅料， 卡格列净与全部药用辅料的重量比为1: 0.1100， 其中， 组合物中的卡格列净为无定型 态， 所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中扣除药 用辅料的背景峰后无卡格列净晶体的特征峰。 本 发明的卡格列净和药用辅料的组合物稳定性及 分散性良好， 增加了卡格列净的溶出度， 更有利 于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的 吸收， 在加速试验条件下， 能保持良好的物理稳 定性和化学稳定性。 本发明的无定型组合物的制 备方法操作简单， 成本低廉， 重现性好， 易于实 现， 适合工业化生产。 权利要求书2页 说明书11页 附图2页 CN 106474484 A。

3、 2017.03.08 CN 106474484 A 1/2 页 2 1.一种卡格列净与药用辅料的组合物， 其特征在于， 所述组合物包含卡格列净与两种 或两种以上的药用辅料， 卡格列净与全部药用辅料的重量比为 1:0.1100， 其中， 所述组合 物中的卡格列净为无定型态， 所述组合物的 X- 射线粉末衍射光谱中， 扣除药用辅料的背景 峰后无卡格列净晶体的特征峰。 2.根据权利要求 1 所述的卡格列净与药用辅料的组合物， 其特征在于， 所述药用辅料 中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶 囊材料中的至少一种。 3.根据权利要求 1 所述的。

4、卡格列净与药用辅料的组合物， 其特征在于， 所述药用辅料 中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 脂质 体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙 甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻 酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖 醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥。

5、珀酸中的至少一种。 4.一种卡格列净与药用辅料的组合物的制备方法， 包括如下步骤 ： 将卡格列净与药用辅料混合， 加热至药用辅料熔融 ； 其中， 卡格列净与全部药用辅料的 重量比为 1:0.1100 ； 混合均匀后冷却， 将得到的混合物粉碎， 得到无定型态的卡格列净与药用辅料的组合 物。 5.根据权利要求 4 所述的卡格列净与药用辅料的组合物的制备方法， 其特征在于， 所 述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活性剂、 成膜材料、 包 衣材料和胶囊材料中的至少一种。 6.根据权利要求 4 所述的卡格列净与药用辅料的组合物的制备方法， 其特征在于， 所 述药用辅料。

6、中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤 维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚 羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀 粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山 梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀酸中的至少一种。 7.一种卡格列净与药用辅料的组合物的。

7、制备方法， 包括如下步骤 ： 将卡格列净和药用辅料在溶剂中混合， 混合温度为-50150， 形成含卡格列净和药用 辅料的溶液或悬浮液， 其中， 卡格列净与溶剂的重量比为 0.001100:1， 卡格列净与全部药 用辅料的重量比为 1:0.1100 ； 除去步骤 1） 得到的溶液或悬浮液中的溶剂， 得到无定型态的卡格列净与药用辅料的组 合物。 8.根据权利要求 7 所述的卡格列净与药用辅料的组合物的制备方法， 其特征在于， 所 述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活性剂、 成膜材料、 包 衣材料和胶囊材料中的至少一种。 9.根据权利要求 7 所述的卡格列净与药用。

8、辅料的组合物的制备方法， 其特征在于， 所 权 利 要 求 书 CN 106474484 A 2 2/2 页 3 述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤 维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚 羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀 粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山。

9、 梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀酸中的至少一种。 10.根据权利要求 7 所述的卡格列净与药用辅料的组合物的制备方法， 其特征在于， 步 骤 1） 所述溶剂选自含 12 个以下碳原子的醇类、 酚类、 醚类、 卤代烃、 酮类、 醛类、 腈类、 酰胺、 砜、 亚砜、 羧酸和水中的至少一种 ； 步骤 2） 除去溶剂的方法包括 ： 蒸发、 真空蒸发、 喷雾干 燥、 冷冻干燥、 热熔挤出、 过滤、 离心或搅拌薄膜干燥。 权 利 要 求 书 CN 106474484 A 3 1/11 页 4 无定型卡格列净与药用辅料的组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于。

10、药物制剂领域， 具体涉及一种卡格列净与药用辅料的组合物及其制备 方法。 背景技术 0002 卡格列净 (Canagliflozin)， 化学名为 (1S)-1,5- 脱氢 -1-C-3-5-(4- 氟苯 基 )-2- 噻吩基 甲基 -4- 甲基苯基 -D- 葡萄糖醇。商品名为 INVOKANA， 是美国强生公司 开发的 II 型糖尿病治疗用药。坎格列净于 2013 年 3 月 29 日被美国 FDA 批准上市， 。坎格 列净是第 1 个在美国上市的列净类药物， 上市后市场表现良好。作为一种新作用机制的 II 型糖尿病用药， 其市场还会不断扩大。 0003 卡格列净存在多种晶型。该药物的上市晶型。

11、为卡格列净半水合物晶型。中国 专利 CN101573368 公开了卡格列净半水合物晶型和卡格列净无水物的非晶形态。专利 WO2013/064909 也公开了无定型卡格列净。中国专利 CN103641822 公开了新的卡格列净半 水合物晶型。CN103980261、 CN103980262 和 CN103936725 分别报道了卡格列净无水晶型 A、 B 和 C。 0004 药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、 制剂的溶出度和生物利用度， 为了 提高药物的生物利用度， 降低用量、 降低毒副作用， 通常会开发药物的新的固体形态， 因此， 开发该药物溶解性更好、 生物利用度更高的固体形式就显得很。

12、有必要。 0005 药物的固体形态除晶态外， 还有无定型状态， 药物的无定型状态作为固体物质的 一种特殊形态， 在药物制备中有着重要的用途。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排 列， 降低了分子间相互作用的能量， 能量较低， 而无定型态的分子处于高度无序状态， 物质 的表面自由能更大， 固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量， 更容易分 散， 增加其溶出度， 提高药物的生物利用度。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂 中， 而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性， 使之成为 具有优良品 质的药物。 0006 虽 然 中 国 专 利 CN101573368 公 开 。

13、了 卡 格 列 净 的 无 定 型 态， 但 中 国 专 利 CN101573368 在说明书中指出由专利 WO2005/012326 提供的制备方法得到非晶态的卡格列 净， 同时也指出非晶态的卡格列净不易过滤和干燥， 而且不稳定、 还需要特殊条件下保存。 显然， 上述单一成分的无定型卡格列净由于以上这些不足， 难以满足药用的要求。 0007 专利 WO2014195966 公开了一种卡格列净和一种单一高分子材料的固体分散体。 该固体分散体中只含有一种高分子药用辅料。 由于单一的高分子药用辅料对药物的分散作 用并不是非常理想， 所以要得到无定型药物分子并使之稳定在无定型状态往往需要比较大 的药。

14、用辅料的量。 药物制剂须用到多种药用辅料， 且辅料总量也有一定限制， 如某种单一辅 料的用量较大时， 也会对药物制剂配方的开发带来一定困难。 0008 由于现有的无定形态卡格列净的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的 良好的应用前景， 寻找新的无定型卡格列净及其制备方法就显得十分必要。 说 明 书 CN 106474484 A 4 2/11 页 5 发明内容 0009 本发明的目的是提供一种卡格列净与药用辅料的组合物及其制备方法， 得到稳定 性及分散性良好的无定型态的卡格列净与药用辅料的组合物， 增加了卡格列净的溶出度， 该制备方法不受干燥过程的限制， 也不受溶剂种类和溶剂量的限制， 操作。

15、简便， 成本低廉， 易于实现， 可实现工业化生产。 0010 为了达到上述目的， 本发明的技术方案如下 ： 0011 一种卡格列净与药用辅料的组合物， 该组合物包含卡格列净与两种或两种以上的 药用辅料， 卡格列净与全部药用辅料的重量比为 1:0.1 100， 其中， 所述组合物中的卡格 列净为无定型态， 所述组合物的 X- 射线粉末衍射光谱中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格 列净的晶体的特征峰。 0012 进一步， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活 性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 0013 优选地， 所述药用辅料中的至少一种选自羟。

16、丙甲基纤维素、 羟丙基纤 维素、 聚维 酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧 甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸 酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半 乳糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 枸橼酸、 酒石酸、 尿素、 马来酸和琥珀酸中的至少一种。 0014 本发明的卡格列净与药用辅料的组合物的制备方法， 包括如。

17、下步骤 ： 0015 1) 将卡格列净和两种或两种以上的药用辅料混合， 加热至药用辅料熔融 ； 其中， 卡格列净与全部药用辅料的重量比为 1:0.1 100 ； 0016 2) 混合均匀后冷却， 将混合物粉碎， 得到无定型态的卡格列净与药用辅料的组合 物。 0017 进一步， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活 性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 0018 优选地， 步骤 1) 中所述的药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤 维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基 。

18、纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸 酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预 胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊 精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀 酸中的至少一种。 0019 本发明提供另一种卡格列净与药用辅料的组合物的制备方法， 包括如下步骤 ： 0020 1) 将卡格列净和两种或两种以上的药用辅料在溶剂中混合， 混合温度为 -50 150。

19、， 形成含卡格列净和药用辅料的溶液或悬浮液， 其中， 卡格列净与溶剂的重量比为 0.001 100:1， 卡格列净与全部药用辅料的重量比为 1:0.1 100 ； 0021 2) 除去步骤 1) 得到的溶液或悬浮液中的溶剂， 得到无定型态的卡格列净与药用 辅料的组合物。 说 明 书 CN 106474484 A 5 3/11 页 6 0022 进一步， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活 性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 0023 优选地， 步骤 1) 中所述的药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤 维素、 聚维酮、 聚乙。

20、二醇、 乙基纤维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基 纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸 酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预 胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊 精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀 酸中的至少一种。 0024 又， 步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、 酚类、 醚类、 卤代烃、 酮类、 醛。

21、 类、 腈类、 酰胺、 砜、 亚砜、 羧酸和水中的至少一种， 步骤 2) 除去溶剂的方法包括 ： 蒸发、 真空 蒸发、 喷雾干燥、 冷冻干燥、 热熔挤出、 过滤、 离心或搅拌薄膜干燥。 0025 本发明中的组合物是指混合物、 复合物、 共聚物、 共沉淀物、 共晶、 固体分散体、 溶 剂合物和水合物。 0026 本发明的卡格列净与药用辅料的组合物， 使用 Cu-K 辐射， 以度 2 表示的 X- 射 线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无卡格列净结晶态的特征峰， 表明卡格列净为无 定型状态。现有技术中一般使用卡格列净的结晶态， 未见其无定型态的报道。一般由于晶 态物质分子的有序和周期性排列， 降。

22、低了分子间相互作用的能量， 能量较低， 而本发明的卡 格列净为无定型态， 分子处于高度无序状态， 物质的表面自由能更大， 固体物质中的分子较 晶态固体物质中的分子有更高的能量， 更容易分散， 增加其溶出度， 提高卡格列净的生物利 用度。 0027 本发明将卡格列净和药用辅料混合均匀后， 使用 “固体分散剂” 法， 通过药用辅料 的多聚体网状结构将药物分子阻隔， 抑制结晶的发生， 使其保持分散和无定型状态。 本发明 中的药用辅料选用两种或两种以上的药用辅料。 与单一辅料相比， 多种药用辅料相互配伍， 可以更好地发挥分散、 阻隔药物分子和抑制结晶的作用。 例如， 针对卡格列净具有多个羟基 的这一结。

23、构特点， 本发明在药用辅料中引入多羟基的醇类， 药物分子和醇类的羟 基之间易 形成氢键， 产生较强的相互作用， 可增强药物在辅料中的分散度， 并能更好地抑制药物分子 的结晶。此外， 多种药用辅料也可以在药物制剂中发挥不同的作用， 有利于药物制剂的开 发。 本发明采用应用广泛、 价格低廉、 溶解性好的药用辅料， 这些药用辅料与卡格列净混合， 配合蒸发、 喷雾干燥、 冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到卡格列净的无定型形式， 增加本 发明卡格列净的组合物中的卡格列净的无定型态的稳定性。 0028 本发明选用在药学上应用广泛的、 价格低廉的辅料， 得到卡格列净与药用辅料的 组合物， 易于开发制剂配方， 。

24、本发明的制备方法不受干燥过程的限制， 也不受溶剂种类和溶 剂量的限制， 操作简便， 成本低廉， 易于实现， 可实现工业化生产。 0029 与现有技术相比， 本发明的有益效果是 ： 0030 1) 本发明制备的无定型卡格列净与两种或两种以上的药用辅料的组合物具有高 度分散性及稳定性， 各种药用辅料可在药物制剂中附会不同的作用， 有利于制剂配方的开 发。在制成固体制剂后， 经过崩解可使药物粒子的分散程度更好， 分散及溶出速度更快， 有 利于药物的吸收。因此， 无定型状态药物的溶出度明显增加， 更有利于机体对药物的吸收， 说 明 书 CN 106474484 A 6 4/11 页 7 提高药物的生物。

25、利用度， 使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。 0031 2) 本发明无定型状态的卡格列净与药用辅料的组合物的制备方法不受干燥过程 的限制， 也不受溶剂种类和溶剂量的限制， 操作简便， 成本低廉， 易于实现， 可实现工业化生 产。 0032 3) 本发明制备的无定型状态的卡格列净与药用辅料的组合物在高温、 高湿条件 下， 有关物质无显著改变， 无卡格列净结晶析出 ； 在加速试验条件下 (402， 湿度 75 5 )， 有关物质无显著改变， 无卡格列净结晶析出， 本发明的无定型状态的卡格列净与药 用辅料的组合物能保持良好的物理稳定性和化学稳定性， 将会有广阔的应用前景。 附图说明 0033 图。

26、 1 为本发明实施例 1 的无定型卡格列净和 D- 甘露醇及聚维酮 K30 的组合物的 X- 射线粉末衍射图。 0034 图2为本发明实施例12的无定型卡格列净和山梨醇及聚丙烯酸树脂 L100的组合 物的 X- 射线粉末衍射图。 具体实施方式 0035 以下结合具体实施例对本发明作进一步说明， 但本发明的保护范围不受以下实施 例的限制。 0036 本发明所述的 X- 射线粉末衍射图在 Ultima IV X- 射线衍射仪上采集。本发明所 述的 X- 射线粉末衍射的方法参数如下 ： 0037 X- 射线粉末参数 ： Cu-K 0038 K： 1.5418 0039 电压 ： 40 千伏 0040。

27、 电流 ： 40 毫安 0041 发散狭缝 ： 自动 0042 扫描模式 ： 连续 0043 扫描范围 ： 自 2.0 至 60.0 度 0044 取样步长 ： 0.0200 度 0045 扫描速率 ： 60 度 / 分钟 0046 实施例 1 0047 将卡格列净 (50 毫克 )、 D- 甘露醇 (50 毫克 ) 和聚维酮 K30(50 毫克 ) 溶于甲醇 (800微升)中， 加热到60搅拌溶清。 将上述溶液迅速降温到-10， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到无定型卡格列净与 D- 甘露醇及聚维酮 K30 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末 衍射图如图 1 所示， X- 射线粉末衍。

28、射图中扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征 峰。 0048 实施例 2 0049 将卡格列净 (50 毫克 )、 聚丙烯酸树脂 Eudragit L100(50 毫克 ) 和聚乙二醇 4000(200 毫克 ) 溶于乙醇 (600 微升 ) 和水 (600 微升 ) 中， 在 -40下搅拌混合均匀。将 上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干， 得到白色固体， 得到无定型卡格列净与聚丙烯酸 说 明 书 CN 106474484 A 7 5/11 页 8 树脂Eudragit L100及聚乙二醇 4000的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射图中， 扣除药 用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。

29、。 0050 实施例 3 0051 将卡格列净 (2 克 )、 乳糖 (2 克 ) 和聚乙二醇 8000(10 克 ) 加入水 (300 毫升 ) 中， 加热到 60搅拌溶清。将上述溶液用 JISL 微型喷雾干燥机 LSD-48 干燥， 维持进口温度 60、 出口温度 50， 收集出口物料， 得到白色固体， 进一步真空干燥得到无定型卡格列净 与乳糖及聚乙二醇8000的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景 峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0052 实施例 4 0053 将卡格列净 (1 克 )、 半乳糖 (1 克 ) 和羟丙甲基纤维素 E50(0.2 克 ) 加到水 (1。

30、0 毫 升 ) 中， 加热到 40搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥， 得到白色固体， 即无定型卡格列净与 半乳糖及羟丙甲基纤维素 E50 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料 的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0054 实施例 5 0055 将卡格列净 (5 克 )、 尿素 (10 克 ) 和聚乙二醇 8000(50 克 ) 加热到熔融， 搅拌下迅 速冷却到室温， 得到白色固体。将上述固体粉碎， 得到白色粉末状固体， 即无定型卡格列净 与尿素及聚乙二醇8000的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景 峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0056 实施例。

31、 6 0057 将卡格列净 (1 克 )、 乙醇 (0.1 克 )、 山梨醇 (1 克 ) 和聚乙二醇 10000(20 克 ) 加 热到 240， 混合均匀， 迅速冷却到室温， 得到白色固体。将上述固体粉碎， 得到白色粉末状 固体， 即无定型卡格列净与山梨醇及聚乙二醇 10000 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍 射图中， 扣除药用辅料的 背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0058 实施例 7 0059 将卡格列净 (1 克 )、 富马酸 (2 克 )、 四氢呋喃 (10 克 )、 乙醇 (20 克 ) 和脂质体 (4 克 ) 的混合物加热到 60， 搅拌， 混合均匀， 真空蒸发除去。

32、溶剂， 冷却到室温得到白色固体， 即无定型卡格列净与富马酸及脂质体的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药 用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0060 实施例 8 0061 将卡格列净 (1 克 )、 甲醇 (20 克 )、 聚丙烯酸树脂 Eudragit L100(2 克 ) 和甲基丙 烯酸共聚物 A 型 (4 克 ) 的混合物加热到 50， 搅拌， 溶清， 真空蒸发除去溶剂， 冷却到室温 得到白色固体， 即无定型卡格列净与聚丙烯酸树脂 Eudragit L100 及甲基丙烯酸共聚物 A 型的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格。

33、列净晶型 的特征峰。 0062 实施例 9 0063 将卡格列净 (1 克 )、 甲醇 (20 克 )、 预胶化淀粉 (1 克 ) 和乙基纤维素 (2 克 ) 的混 合物加热到 30， 搅拌， 混合均匀， 真空蒸发除去溶剂， 冷却到室温得到白色固体， 即无定型 卡格列净与预胶化及乙基纤维素的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅 料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 说 明 书 CN 106474484 A 8 6/11 页 9 0064 实施例 10 0065 将卡格列净 (1 克 )、 甲醇 (20 克 )、 木糖醇 (2 克 ) 和羟丙基纤维素 SSL(4 克 ) 的。

34、 混合物加热到 30， 搅拌溶清， 真空蒸发除去溶剂， 冷却到室温得到白色固体， 即无定型卡 格列净与木糖醇及羟丙基纤维素 SSL 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药 用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0066 实施例 11 0067 将卡格列净 (1 克 )、 甲醇 (20 克 )、 水 (10 克 )、 枸橼酸 (1 克 ) 和聚醋酸乙烯 (4 克 ) 的混合物加热到 30， 搅拌溶清， 真空蒸发除去溶剂， 冷却到室温得到白色固体， 即无 定型卡格列净与枸橼酸及聚醋酸乙烯的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药 用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的。

35、特征峰。 0068 实施例 12 0069 将卡格列净 (50 毫克 )、 山梨醇 (100 毫克 ) 和聚丙烯酸树脂 Eudragit L100(100 毫克 ) 加入到甲醇 (750 微升 )， 室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至 干， 得到白色固体， 即无定型卡格列净与山梨醇及聚丙烯酸树脂 Eudragit L100 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图如图 2 所示， X- 射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰 后无卡格列净晶型的特征峰。 0070 实施例 13 0071 将卡格列净 (50 毫克 ) 羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯 Agucoat CPD(2 毫克 。

36、) 和聚丙 烯酸树脂 Eudragit S100(3 毫克 ) 加入到甲醇 (4 毫升 ) 和乙酸乙酯 (1 毫升 )， -30下搅 拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干， 得到白色固体， 搅拌下析出白色固体， 即无定型卡格列净与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯 Agucoat CPD 及聚丙烯酸树脂 Eudragit S100 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶 型的特征峰。 0072 实施例 14 0073 将卡格列净 (50 毫克 )、 糊精 (50 毫克 ) 和聚羧乙烯 Carbomer 940(50 毫克 ) 加入 到甲醇 (4 毫升。

37、 ) 和四氢呋喃 (1 毫升 )， -30下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器 中缓慢浓缩至干， 得到白色固体， 搅拌下析出白色固体， 即无定型卡格列净与糊精及聚羧乙 烯Carbomer 940的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无 卡格 列净晶型的特征峰。 0074 实施例 15 0075 将卡格列净 (50 毫克 )、 - 环糊精 (100 毫克 ) 和预胶化淀粉 Pharma-Gel(100 毫 克 ) 加入到甲醇 (4 毫升 ) 和水 (1 毫升 )， 室温下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓 慢浓缩至干， 得到白色固体， 搅拌下析出白色固体， 即无。

38、定型卡格列净与 - 环糊精及预胶 化淀粉Pharma-Gel的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后 无卡格列净晶型的特征峰。 0076 实施例 16 0077 将达格列净 (50 毫克 )、 - 环糊精 (100 毫克 ) 和高支链交联淀粉 (50 毫克 ) 加 入到甲醇 (4 毫升 ) 和水 (1 毫升 )， 室温下搅拌溶清， 将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩 至干， 得到白色固体， 搅拌下析出白色固体， 即无定型达格列净与 - 环糊精 (100 毫克 ) 及 说 明 书 CN 106474484 A 9 7/11 页 10 高支链交联淀粉的组合物， 该组合物的。

39、 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无 卡格列净晶型的特征峰。 0078 实施例 17 0079 将卡格列净 (50 毫克 )、 马来酸 (100 毫克 ) 和羧甲基纤维素钠 SCMC(500 毫克 ) 加 入到二甲基亚砜 (5 毫升 )， 室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干， 得到白色固体， 即无定型卡格列净与马来酸及羧甲基纤维素钠 SCMC 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0080 实施例 18 0081 将卡格列净 (50 毫克 )、 聚乙二醇 4000(100 毫克 ) 和几丁聚糖 (40。

40、0 毫克 ) 加入 到乙醇 (5 毫升 )， 室温下搅拌溶清， 将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干， 得到白色固 体， 即无定型卡格列净与聚乙二醇4000及几丁聚糖的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射 图中， 扣除药用辅料的 背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0082 实施例 19 0083 将卡格列净 (50 毫克 )、 D- 甘露醇 (50 毫克 ) 和羧甲基淀粉钠 Explotab(500 毫 克 ) 加入到乙醇 (5 毫升 )， 室温下搅拌混合均匀， 将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至 干， 得到白色固体， 即无定型卡格列净与 D- 甘露醇及羧甲基淀粉钠 Explotab 的组合物。

41、， 该 组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0084 实施例 20 0085 将卡格列净 (50 毫克 )、 聚维酮 K90(100 毫克 ) 和藻酸盐 E401(100 毫克 ) 加入到 乙醇(5毫升)， 室温下搅拌混合均匀。 将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干， 得到白色 固体， 即无定型卡格列净与聚维酮 K90 及藻酸盐 E401 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍 射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0086 实施例 21 0087 将卡格列净 (50 毫克 )、 L- 酒石酸 (100 毫克 ) 和羧甲基纤。

42、维素邻苯二甲酸酯 Agucoat CPD(1 克 ) 悬浮于甲醇 (30 毫升 )， 加热到 50搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转 蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶剂， 过滤， 干燥， 得到白色固体， 即无定型卡格列净与 L- 酒 石酸及及羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射 图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0088 实施例 22 0089 将卡格列净 (50 毫克 )、 树胶 Galactosol(100 毫克 ) 和卡拉胶 E407(100 毫克 ) 悬浮于甲醇(30毫升)， 加热到50搅拌混合均匀， 将上述溶液在旋转蒸发器。

43、中缓慢浓缩除 去大部分溶剂， 过滤， 干燥， 得到白色固体， 即无定型卡格列净与树胶 Galactosol 及卡拉胶 E407 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶 型的 特征峰。 0090 实施例 23 0091 将卡格列净 (50 毫克 )、 半乳糖 (100 毫克 ) 和壳聚糖 (200 毫克 ) 悬浮于甲醇 (50 毫升 )， 加热到 50搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶 剂， 过滤， 干燥， 得到白色固体， 即无定型卡格列净与半乳糖及壳聚糖的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后。

44、无卡格列净晶型的特征峰。 说 明 书 CN 106474484 A 10 8/11 页 11 0092 实施例 24 0093 将卡格列净 (300 毫克 )、 脂质体 (300 毫克 ) 和聚丙烯酸树脂 Eudragit E100(300 毫克 ) 溶于乙醇 (600 微升 )、 四氢呋喃 (900 微升 ) 和 N,N- 二甲基甲酰胺 (600 微升 ) 中， 加热到 50搅拌溶清， 将上述溶液降温到 -30， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到无定型卡 格列净与脂质体及聚丙烯酸树脂Eudragit E100的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射图 中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净。

45、晶型的特征峰。 0094 实施例 25 0095 将卡格列净 (30 毫克 )、 木糖醇 (30 毫克 ) 和胶原蛋白 Peptan(200 毫克 ) 溶于乙 醇 (600 微升 ) 和乙腈 (600 微升 ) 中， 加热到 50搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中 缓慢浓缩除去大部分溶剂， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到无定型卡格列净与木糖醇及胶 原蛋白Peptan的组合物， 该组合物的X-射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡 格列净晶型的特征峰。 0096 实施例 26 0097 将卡格列净 (30 毫克 )、 D- 甘露醇 (30 毫克 ) 和树胶 Galactosol(1。

46、50 毫克 ) 溶于 甲醇 (900 微升 ) 加热到 50搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分 溶剂， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到无定型卡格列净与D-甘露醇及树胶Galactosol的组 合物， 该组合物的 X- 射线 粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特 征峰。 0098 实施例 27 0099 将卡格列净 (30 毫克 )、 几丁聚糖 (30 毫克 ) 和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯 HPMCP(30 毫克 ) 加入到乙醇 (750 微升 ) 和水 (750 微升 )， 加热到 80搅拌混合均匀。将 上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂， 得。

47、到白色固体， 即无定型卡格列净与几丁聚 糖及羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯 HPMCP 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣 除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0100 实施例 28 0101 将卡格列净 (30 毫克 )、 D- 甘露醇 (30 毫克 ) 和羧基乙酸内酯 (300 毫克 ) 加入到 乙醇 (750 微升 ) 和水 (750 微升 )， 加热到 80搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器 中缓慢浓缩除去溶剂， 得到白色固体， 即无定型卡格列净与 D- 甘露醇及羧基乙酸内酯的组 合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶。

48、型的特征 峰。 0102 实施例 29 0103 将卡格列净 (30 毫克 )、 - 环糊精 (60 毫克 ) 和糊精 Maltrin M100(60 毫克 ) 加 入到乙醇 (750 微升 ) 和水 (750 微升 )， 加热到 80搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸 发器中缓慢浓缩除去溶剂， 得到棕色固体， 即无定型卡格列净与 - 环糊精及糊精 Maltrin M100 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶 型的特征峰。 0104 实施例 30 0105 将卡格列净 (30 毫克 )、 琥珀酸 (3 毫克 ) 和羧甲基纤维素钠 SCMS(3 毫。

49、克 ) 加入到 水(30毫升)， 加热到100搅拌混合均匀。 将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂， 说 明 书 CN 106474484 A 11 9/11 页 12 得到白色固体， 即无定型卡格列净与琥珀酸及羧甲基纤维素钠 SCMC 的组合物， 该组合物的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶型的特征峰。 0106 实施例 31 0107 将卡格列净 (5 毫克 )、 山梨醇 (5 毫克 ) 和聚环氧乙烷 Polyox WSR301(30 毫克 ) 加入到甲醇 (300 微升 ) 和水 (60 微升 )， 60下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发 器中缓慢浓缩除去溶剂， 得到白色固体， 即无定型卡格。