《一种磷酸泰地唑胺冻干粉针.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种磷酸泰地唑胺冻干粉针.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610980619.2 (22)申请日 2016.11.08 (71)申请人 天津红日药业股份有限公司 地址 301700 天津市武清区天津新技术产 业园区武清开发区泉发路西 (72)发明人 郑玲玲 吴玉珠 王桂霞 苗玉梅 董凯 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人 王为 孟旭 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 31/675(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 3。
2、1/04(2006.01) A61P 17/00(2006.01) (54)发明名称 一种磷酸泰地唑胺冻干粉针 (57)摘要 本发明公开了一种磷酸泰地唑胺冻干粉针 制剂处方及其制备方法， 属药物制剂技术领域。 本发明公开了每支磷酸泰地唑胺冻干粉针配液 过程含： 磷酸泰地唑胺200mg、 甘露醇105mg， 2ml 注射用水。 本发明要解决的技术问题是磷酸泰地 唑胺不溶于水， 而制剂需制备成冻干粉针制剂。 权利要求书4页 说明书7页 CN 106344525 A 2017.01.25 CN 106344525 A 1.一种磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法， 包括以下步骤： 每支磷酸泰地唑胺冻干粉针。
3、由： 磷酸泰地唑胺200mg、 甘露醇105mg、 0.1活性炭、 适量 的氢氧化钠、 适量的盐酸、 注射用水2ml组成， 1)向配液罐中注入处方量50注射用水， 降至室温， 加入处方量磷酸泰地唑胺， 搅拌， 加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.80， 继续搅拌30min后， 加入甘露醇溶解， 用氢氧化 钠溶液或盐酸溶液调pH值至7.70-7.80； 2)向步骤1)药液中加入活性炭， 搅拌吸附， 钛棒脱碳， 过滤； 3)药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液过微孔滤膜过滤； 4)对步骤3)的药液进行中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装； 5)灌装后进行冷冻干燥， 设定。
4、参数如下： 6)充氮、 压塞、 出箱、 压铝盖。 2.权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 冷冻干燥过程参数如下： 3.权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 1)向配液罐中注入处方量1ml注射用水， 降至室温， 加入200mg磷酸泰地唑胺， 搅拌 5min， 加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.50-7.70， 继续搅拌30min后， 加入105mg甘露醇 溶解， 用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80； 2)向步骤1)的药液中加入0.1活性炭， 搅拌吸附20min， 0.45钛棒脱碳， 过滤； 3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量。
5、100， 混合均匀， 药液过0.22um+0.22um微孔 滤膜过滤； 4)对步骤3)的药液进行中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装； 5)灌装后进行冷冻干燥， 设定参数如下： 权 利 要 求 书 1/4 页 2 CN 106344525 A 2 6)充氮、 压塞、 出箱、 压铝盖。 4.权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 处方 1)向配液罐中注入处方量50注射用水， 降至室温， 加入处方量磷酸泰地唑胺分散 5min， 加入5mol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70， 继续搅拌30min后， 加入甘露醇溶 解， 用5mol/L氢氧化钠溶液或5mol/L盐。
6、酸溶液调pH值至7.70-7.80， 2)向步骤1)药液中加入0.5活性炭， 搅拌吸附20min， 0.45钛棒过滤， 3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液以此过0.22um微孔滤膜 过滤两次， 4)中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装， 5)冷冻干燥 6)充氮、 压塞、 出箱、 压铝盖。 5.权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 处方： 权 利 要 求 书 2/4 页 3 CN 106344525 A 3 工艺 1)向配液罐中注入处方量50注射用水， 降至室温， 加入处方量磷酸泰地唑胺分散 5min， 加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-。
7、7.70， 继续搅拌30min后， 加入甘露醇溶解， 用 1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80， 2)向步骤1)药液中加入0.1活性炭， 搅拌吸附20min， 0.45钛棒过滤， 3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液过0.22um+0.22um微孔 滤膜过滤， 4)中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装， 5)冷冻干燥 6)充氮、 压塞、 出箱、 压铝盖。 6.权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 处方 工艺 1)向配液罐中注入处方量50注射用水， 降至室温， 加入处方量磷酸泰地唑胺分散 5min， 加入3m。
8、ol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70， 继续搅拌30min后， 加入甘露醇溶 权 利 要 求 书 3/4 页 4 CN 106344525 A 4 解， 用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80， 2)向步骤1)药液中加入0.2活性炭， 搅拌吸附20min， 0.45钛棒过滤， 3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液过0.22um+0.22um微孔 滤膜过滤， 4)中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装， 5)冷冻干燥 6)充氮、 压塞、 出箱、 压铝盖。 权 利 要 求 书 4/4 页 5 CN 106344525。
9、 A 5 一种磷酸泰地唑胺冻干粉针 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种磷酸泰地唑胺的冻干粉针及其制备方 法。 背景技术 0002 磷酸泰地唑胺为美国Cubist公司(现已被默沙东收购)开发的急性细菌性皮肤病 和皮肤结构感染治疗药物， 为噁唑烷酮类抗菌药。 该药物于2014年6月通过FDA审批， 在美国 上市， 商品名SIVEXTRO， 为200mg规格片剂及冻干粉针。 给药方式为每日口服或静脉注射(1 小时)200mg， 持续6天。 0003 该药物用于由金黄色葡萄球菌,(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,甲氧西林敏感金黄 色葡萄球菌)， 化脓性链球菌， 链球菌， 咽峡炎链球菌。
10、组(包括咽峡炎链球菌， 中间链球菌， 和 星座链球菌)， 和粪肠球菌等引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。 该药物目前 获得FDA批准时间较短， 尚未获得进口批准， 但是已经批准进口药物的临床申请， 并且正在 国内进行临床试验。 0004 磷酸泰地唑胺是新一代噁唑烷酮类药物， 通过内源性磷酸酶转化为具有抗菌活性 的泰地唑胺， 后者与细菌核糖体50S亚基结合， 抑制细菌蛋白合成， 在体外试验中表现出广 谱抗革兰阳性菌的活性， 并覆盖了MRSA及耐万古霉素或利奈唑胺的菌株。 临床需要新的更 强效、 耐药性的抗菌药物来保证MRSA患者的生命健康安全。 泰地唑胺相比与利奈唑胺具有 非劣。
11、效性， 治疗周期缩短了40， 并且比利奈唑胺剂量小， 每日服用次数少， 患者依从性好， 有望给临床医师提供一种理想的选择。 0005 磷酸泰地唑胺， 其化学结构如下： 0006 0007 通过前期的实验研究发现， 在制备磷酸泰地唑胺冻干粉针的过程中， 特别是冻干 环节如何有效去除粉针中的水分， 如何提高产品的稳定性， 是我们遇到的重大难题。 水分的 残留会影响本品的稳定性， 会导致复溶溶液澄清度下降、 产品的有关物质增加等一系列问 题， 最终影响到产品质量， 和用药的安全性。 0008 为了能够有效解决上述问题， 本发明对冻干工艺进行改进， 取得非常显著的效果。 发明内容 0009 本发明的目。
12、的在于提供一种磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法。 说 明 书 1/7 页 6 CN 106344525 A 6 0010 通过该方法制备的磷酸泰地唑胺冻干粉针， 具有产品质量稳定， 临床使用安全性 高等特点。 0011 本发明所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针， 每支冻干粉针由： 磷酸泰地唑胺200mg、 甘 露醇105mg、 0.1活性炭、 适量的氢氧化钠、 适量的盐酸、 注射用水2ml组成。 0012 本发明通过过滤方式除去活性炭， 通过冻干方式除去注射用水。 0013 具体而言， 本发明所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法， 包括以下步骤： 0014 1)向配液罐中注入处方量50注射用水， 降至室。
13、温， 加入处方量磷酸泰地唑胺， 搅 拌， 加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.80， 继续搅拌30min后， 加入甘露醇溶解， 用氢 氧化钠溶液或盐酸溶液调pH值至7.70-7.80； 0015 2)向步骤1)药液中加入活性炭， 搅拌吸附， 钛棒脱碳， 过滤； 0016 3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液过微孔滤膜过滤； 0017 4)对步骤3)的药液进行中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装； 0018 5)灌装后进行冷冻干燥， 设定参数如下： 0019 0020 6)充氮、 压塞、 出箱、 压铝盖。 0021 对上述表格参数作进一步的解释， 将一次干燥。
14、和解析干燥分别分两个阶段进行， 一次干燥的第一阶段在-30-5条件下恒温运行， 之后升温至-15-10， 一次干燥控 制真空度10-30pa。 0022 解析干燥， 分为两个阶段进行， 在040条件下恒温干燥一段时间后， 升温至20 40， 持续干燥一段时间。 0023 其中， 优选的冷冻干燥过程如下： 0024 0025 上述表格中， 将一次干燥和解析干燥分别分两个阶段进行， 一次干燥第一阶段在- 说 明 书 2/7 页 7 CN 106344525 A 7 30条件下恒温运行1min， 之后升温至-15， 持续480min， 一次干燥控制真空度10-30pa。 0026 解析干燥， 同样分。
15、两个阶段进行， 40， 10-30Pa和5-10Pa压力下分别持续180min。 0027 设定时间是指从上阶段温度到达设定温度的运行时间。 0028 持续时间是指在设定温度下的运行时间。 0029 根据实施例之一， 本发明所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法， 包括以下步 骤： 0030 1)向配液罐中注入处方量1ml注射用水， 降至室温， 加入200mg磷酸泰地唑胺， 搅拌 5min， 加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.50-7.70， 继续搅拌30min后， 加入105mg甘露醇 溶解， 用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80； 0031 2)向步。
16、骤1)的药液中加入0.1活性炭， 搅拌吸附20min， 0.45钛棒脱碳， 过滤； 0032 3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液过0.22um+0.22um 微孔滤膜过滤； 0033 4)对步骤3)的药液进行中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装； 0034 5)灌装后进行冷冻干燥， 设定参数如下： 0035 0036 6)充氮、 压塞(真空)、 出箱、 压铝盖。 0037 本发明相对于现有技术而言， 对冷冻干燥过程进行改进， 通过对冷冻温度的控制 和干燥温度的调节， 有效的提高产品的稳定性， 延长药品的保质期， 大幅的减少杂质的产 生， 提高有效成分的含量和纯度。
17、， 取得非常显著的进步。 本发明的产品在高温、 高湿条件下 放置6-12个月后， 有效成分含量仍然可以保持在99以上， 溶液澄清透明。 具体实施方式 0038 通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明， 但不用于限制本发明的保护范围 0039 【实施例1】 0040 处方 0041 磷酸泰地唑胺200mg 甘露醇105mg 氢氧化钠溶液1mol/L 盐酸溶液1mol/L 活性炭0.1 说 明 书 3/7 页 8 CN 106344525 A 8 注射用水2ml 0042 工艺 0043 a)向配液罐中注入处方量50注射用水， 降至室温， 加入处方量磷酸泰地唑胺分 散5min， 加入氢氧化钠溶液。
18、至药液pH值为7.50-7.70， 继续搅拌30min后， 加入甘露醇溶解， 用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。 0044 b)向步骤a)药液中加入0.1活性炭， 搅拌吸附20min， 0.45钛棒过滤。 0045 c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液过0.22um+0.22um 微孔滤膜过滤。 0046 d)中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装。 0047 e)冷冻干燥 0048 0049 0050 注： 降温至-48.0持续保温时间结束后抽真空， 观察实际真空值不高于30pa， 不 低于5pa。 0051 f)充氮、。
19、 压塞(真空)、 出箱、 压铝盖。 0052 【实施例2】 0053 处方 0054 0055 工艺 0056 a)向配液罐中注入处方量50注射用水， 降至室温， 加入处方量磷酸泰地唑胺分 散5min， 加入3mol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70， 继续搅拌30min后， 加入甘露醇 溶解， 用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。 0057 b)向步骤a)药液中加入0.2活性炭， 搅拌吸附20min， 0.45钛棒过滤。 0058 c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液过0.22um+0.22um 微孔滤膜过滤。。
20、 说 明 书 4/7 页 9 CN 106344525 A 9 0059 d)中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装。 0060 e)冷冻干燥 0061 0062 注： 降温至-48.0持续保温时间结束后抽真空， 观察实际真空值不高于30pa， 不 低于5pa。 0063 f)充氮、 压塞(真空)、 出箱、 压铝盖。 0064 【实施例3】 0065 处方 0066 0067 工艺 0068 a)向配液罐中注入处方量50注射用水， 降至室温， 加入处方量磷酸泰地唑胺分 散5min， 加入5mol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70， 继续搅拌30min后， 加入甘露醇 溶解， 用。
21、5mol/L氢氧化钠溶液或5mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。 0069 b)向步骤a)药液中加入0.5活性炭， 搅拌吸附20min， 0.45钛棒过滤。 0070 c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100， 混合均匀， 药液以此过0.22um微孔 滤膜过滤两次。 0071 d)中间体检测， 检测合格后按2ml/支灌装。 0072 e)冷冻干燥 说 明 书 5/7 页 10 CN 106344525 A 10 0073 0074 注： 降温至-48.0持续保温时间结束后抽真空， 观察实际真空值不高于30pa， 不 低于5pa。 0075 f)充氮、 压塞(真空)、 出箱、 压铝。
22、盖。 0076 实验例1、 将本发明的产品与现有产品， 进行测试比较 0077 将本发明实施例1-3的样品与市售品SIVEXTRO在高温60条件下， 进行质量考察， 结果如下： 0078 0079 实验结果显示： 实施2的产品稳定性最为突出， 有效成分含量高， 且有关物质含量 低， 明显优于市售品SIVEXTRO。 0080 实验例2、 将本发明实施例1-3的产品， 在高温、 高湿条件下进行长期加速稳定性考 察， 结果如下： 说 明 书 6/7 页 11 CN 106344525 A 11 0081 0082 0083 实验结果显示： 实施例1-3的产品在放置6-12个月后， 有效成分含量仍然保持在 97-99以上， 且有关物质的含量基本保持不变。 0084 实验例3、 0085 本发明的磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法， 是经过大量实验筛选后得到的， 特 别是对冷冻干燥过程的条件进行优选。 参见实验例1和2， 本发明的冻干过程， 不仅在短时间 内去除粉针中的水分， 而且有效的保持有效成分的含量， 同时降低杂质的产生， 大大延长产 品的保质时间。 说 明 书 7/7 页 12 CN 106344525 A 12 。