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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610716120.0 (22)申请日 2016.08.25 (71)申请人 浦城正大生化有限公司 地址 353400 福建省南平市浦城县城关正 大路305号 (72)发明人 林钟员 郭红伟 吴新芝 陈浩然 王墩强 (74)专利代理机构 广州市红荔专利代理有限公 司 44214 代理人 张文 (51)Int.Cl. A61K 31/706(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/18(2006.01) 。
2、A61P 31/04(2006.01) A61P 33/02(2006.01) A23K 20/10(2016.01) A23K 20/26(2016.01) A23K 20/195(2016.01) A23K 40/10(2016.01) A61K 31/7048(2006.01) (54)发明名称 磷酸泰乐菌素预混剂配方及制备工艺 (57)摘要 本发明涉及抗生素药物制备领域， 公开了磷 酸泰乐菌素预混剂配方及制备工艺， 通过采用磷 酸泰乐菌素为原料， 加入磷酸盐作为缓冲剂用来 调节产品的pH范围7.0-7.5； 又加入乙二胺四乙 酸二钠作为抗氧化剂和螯合剂， 可以有效提高磷 酸泰乐菌素的稳。
3、定性， 并且公开了磷酸泰乐菌素 预混剂制备工艺， 采用湿法混合、 湿法制粒、 沸腾 流化干燥、 振动分筛和二次制样提高磷酸泰乐菌 素的利用率。 权利要求书1页 说明书5页 CN 106265711 A 2017.01.04 CN 106265711 A 1.磷酸泰乐菌素预混剂配方， 其特征在于， 按重量百分比计， 主要由下述成分组成： 磷 酸泰乐菌素2-50%， 磷酸盐2-10%， 乙二胺四乙酸二钠0.1-1.0%， 药用黏合剂0-5%， 余量为载 体辅料。 2.如权利要求1所述的磷酸泰乐菌素预混剂配方， 其特征在于： 所述的磷酸盐是磷酸 钠、 磷酸钾、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 磷酸二氢钠。
4、、 磷酸二氢钾、 三聚磷酸钠、 焦磷酸钠、 磷 酸钙、 磷酸氢二钙或磷酸二氢钙中的一种或几种按比例的复合磷酸盐。 3.如权利要求1或2所述的磷酸泰乐菌素预混剂配方， 其特征在于： 所述的药用黏合剂 是PVP、 糊精、 微晶纤维素、 羟甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠或羟丙基纤维 素中的一种或几种按比例的复合。 4.如权利要求3所述的磷酸泰乐菌素预混剂配方， 其特征在于： 所述的载体辅料是植物 淀粉、 花生饼粉、 黄豆粉、 黄豆饼粉、 玉米芯粉、 沸石、 珍珠岩、 碳酸钙或砻糠粉中的一种或几 种按比例的复合。 5.磷酸泰乐菌素预混剂制备工艺， 其特征在于， 采用权利要求1-4中所述。
5、的配方进行制 备， 具体工艺步骤如下： 备料： 按重量分称取磷酸泰乐菌素、 磷酸盐、 乙二胺四乙酸二钠、 药用黏合剂、 载体辅料 粉碎、 过80目筛， 备用； 湿法混合： 利用湿法混合机， 将准备物料混合30-60分钟， 制成含水率在30-60%的磷酸 泰乐菌素预混剂湿品； 湿法制粒： 通过摇摆制粒或挤压制粒， 20目筛网制粒； 沸腾流化干燥： 通过沸腾流化仪进行流化干燥， 其中工艺控制温度为100， 时间 2.0小时， 干燥水分不超4%； 振动分筛： 用上层为二号筛下层为七号筛振荡分筛， 得到的介于24-120目之间的颗粒， 即为磷酸泰乐菌素预混剂成品。 6.如权利要求5所述的磷酸泰乐菌素预。
6、混剂制备工艺， 其特征在于： 所述的振动分筛中 小于24目， 大于120目颗粒重新收集， 加水并控制含水率在30-60%， 再次进行湿法制粒及之 后步骤进行二次制样。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106265711 A 2 磷酸泰乐菌素预混剂配方及制备工艺 技术领域 0001 本发明涉及抗生素药物制备领域， 特别是磷酸泰乐菌素预混剂配方及制备工艺。 背景技术 0002 泰乐菌素 （Tylosin, TYL） ， 又名泰洛霉素、 泰乐星， 主要由泰乐菌素A （tylosin） 、 脱碳霉糖泰乐菌素B （desmycosin） 、 大菌素C （macrocin） 和雷洛菌素D （re。
7、lomycin） 组成。 其 中， 只有A组分在体内有很高的抗菌活性， 所以A组分含量越高其抗菌效果越好。 泰乐菌素能 有效预防支原体性疾病、 细菌性疾病、 螺旋体类疾病和球虫病， 同时也对畜禽有促生长的作 用， 该抗生素在养殖上的运用越来越普遍。 主要产品有泰乐菌素碱、 泰乐菌素磷酸盐和泰乐 菌素酒石酸盐。 磷酸泰乐菌素一般以预混剂的形式添加到动物饲料当中， 来预防动物疾病。 0003 然而， 目前市场在售的磷酸泰乐菌素预混剂稳定性仍存在一些问题， 影响了磷酸 泰乐菌素在养殖业上的应用。 因此， 亟待研发出一种磷酸泰乐菌素预混剂配方及其制备工 艺。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供磷。
8、酸泰乐菌素预混剂配方及制备工艺， 通过对传统配方进 行优化调整， 有效提高磷酸泰乐菌素的稳定性。 0005 为实现上述技术目的， 达到上述技术效果， 本发明公开了磷酸泰乐菌素预混剂配 方， 按重量百分比计， 主要由下述成分组成： 磷酸泰乐菌素2-50%， 磷酸盐2-10%， 乙二胺四乙 酸二钠0.1-1.0%， 药用黏合剂0-5%， 余量为载体辅料。 0006 其中， 磷酸盐是磷酸钠、 磷酸钾、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 磷酸二氢钠、 磷酸二氢 钾、 三聚磷酸钠、 焦磷酸钠、 磷酸钙、 磷酸氢二钙或磷酸二氢钙中的一种或几种按比例的复 合磷酸盐。 0007 其中， 药用黏合剂是PVP、 糊精、。
9、 微晶纤维素、 羟甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钠、 羧 甲基淀粉钠或羟丙基纤维素中的一种或几种按比例的复合。 0008 其中， 载体是植物淀粉、 花生饼粉、 黄豆粉、 黄豆饼粉、 玉米芯粉、 沸石、 珍珠岩、 碳 酸钙或砻糠粉中的一种或几种按比例的复合。 0009 本发明还公开了磷酸泰乐菌素预混剂制备工艺， 采用上述的配方进行制备， 具体 工艺步骤如下： 备料： 按重量分称取磷酸泰乐菌素、 磷酸盐、 乙二胺四乙酸二钠、 药用黏合剂、 载体辅 料， 备用； 湿法混合： 利用湿法混合机， 将准备物料混合30-60分钟， 制成含水率在30-60%的磷酸 泰乐菌素预混剂湿品； 湿法制粒： 通过摇摆制粒。
10、或挤压制粒， 20目筛网制粒； 沸腾流化干燥： 通过沸腾流化仪进行流化干燥， 其中工艺控制温度为100， 时间 2.0小时， 干燥水分不超4%； 说 明 书 1/5 页 3 CN 106265711 A 3 振动分筛： 用上层为二号筛下层为七号筛振荡分筛， 得到的介于24-120目之间的颗粒， 即为磷酸泰乐菌素预混剂成品。 0010 优选的， 振动分筛中小于24目， 大于120目颗粒重新收集， 加水并控制含水率在30- 60%， 再次进行湿法制粒及之后步骤进行二次制样。 0011 本发明具有以下有益效果： 本发明通过采用磷酸泰乐菌素为原料， 加入磷酸盐作为缓冲剂用来调节产品的pH范围 7.0-。
11、7.5； 又加入乙二胺四乙酸二钠作为抗氧化剂和螯合剂， 可以有效提高磷酸泰乐菌素的 稳定性， 并且公开了磷酸泰乐菌素预混剂制备工艺， 采用湿法混合、 湿法制粒、 沸腾流化干 燥、 振动分筛和二次制样提高磷酸泰乐菌素的利用率。 具体实施方式 0012 为了使本发明的目的、 技术方案及优点更加清楚明白， 以下结合实施例， 对本发明 进行进一步详细说明。 0013 实施例1 本发明公开了本发明公开了磷酸泰乐菌素预混剂配方及制备工艺： 磷酸泰乐菌素预混剂配方， 按重量百分比计， 主要由下述成分组成： 磷酸泰乐菌素2- 50%， 磷酸盐2-10%， 乙二胺四乙酸二钠0.1-1.0%， 药用黏合剂0-5%。
12、， 余量为载体辅料。 0014 磷酸盐是磷酸钠、 磷酸钾、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 磷酸二氢钠、 磷酸二氢钾、 三 聚磷酸钠、 焦磷酸钠、 磷酸钙、 磷酸氢二钙或磷酸二氢钙中的一种或几种按比例的复合磷酸 盐。 0015 药用黏合剂是PVP、 糊精、 微晶纤维素、 羟甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基 淀粉钠或羟丙基纤维素中的一种或几种按比例的复合。 0016 载体是植物淀粉、 花生饼粉、 黄豆粉、 黄豆饼粉、 玉米芯粉、 沸石、 珍珠岩、 碳酸钙或 砻糠粉中的一种或几种按比例的复合。 0017 具体工艺步骤如下： 备料： 按重量分称取磷酸泰乐菌素、 磷酸盐、 乙二胺四乙酸二钠、 药用。
13、黏合剂、 载体辅 料， 备用； 湿法混合： 利用湿法混合机， 将准备物料混合30-60分钟， 制成含水率在30-60%的磷酸 泰乐菌素预混剂湿品； 湿法制粒： 通过摇摆制粒或挤压制粒， 20目筛网制粒； 沸腾流化干燥： 通过沸腾流化仪进行流化干燥， 其中工艺控制温度为100， 时间 2.0小时， 干燥水分不超4%； 振动分筛： 用上层为二号筛下层为七号筛振荡分筛， 得到的介于24-120目之间的颗粒， 即为磷酸泰乐菌素预混剂成品； 二次制样： 振动分筛中小于24目， 大于120目颗粒重新收集， 加入超纯水并控制含水率 在30-60%， 再次进行湿法制粒及之后步骤进行二次制样。 0018 实施例。
14、2 本发明公开了本发明公开了磷酸泰乐菌素预混剂配方及制备工艺： 每10kg水加2kg PVP， 制成20% PVP溶液； 再配制40L含磷酸泰乐菌素250mg/mL的磷酸泰 说 明 书 2/5 页 4 CN 106265711 A 4 乐菌素溶液。 取预先过80目筛的5kg磷酸氢二钠， 1kg乙二胺四乙酸二钠， 80kg玉米淀粉， 按 等量递增法充分混合30分钟后。 混合好的物料加入上述配制的40L磷酸泰乐菌素水溶液和 20% PVP溶液， 在湿法混料机上混合30分钟， 制成含水率在43%的磷酸泰乐菌素预混剂湿品。 经湿法制粒机， 过20目筛网进行制粒。 然后在流化床沸腾干燥， 温度80， 时。
15、间2.0小时。 干 燥水分为2.0%。 最后用上层为二号筛下层为七号筛振荡分筛， 得到的介于24-120目之间的 颗粒， 即为磷酸泰乐菌素预混剂成品， 成粒率92%， 磷酸泰乐菌素折干含量为102mg/g， pH为 7.35。 0019 实施例3 每20kg水加3kg微晶纤维素， 制成15%微晶纤维素溶液； 再配制35L含磷酸泰乐菌素 300mg/mL的磷酸泰乐菌素溶液。 取预先过80目筛的3kg磷酸钠， 0.5kg乙二胺四乙酸二钠， 82kg黄豆饼粉， 按等量递增法充分混合30分钟后。 混合好的物料加入上述配制的35L磷酸泰 乐菌素水溶液和15%微晶纤维素溶液， 在湿法混料机上混合40分钟,。
16、 制成含水率在49%的磷 酸泰乐菌素预混剂湿品。 经湿法制粒机， 过20目筛网进行制粒。 然后在流化床沸腾干燥， 温 度85， 时间2.0小时。 干燥水分为1.8%。 最后用上层为二号筛下层为七号筛振荡分筛， 得到 的介于24-120目之间的颗粒， 即为磷酸泰乐菌素预混剂成品， 成粒率93%， 磷酸泰乐菌素折 干含量为104mg/g， pH为7.50。 0020 实施例4 每20kg水加5kg糊精， 制成25%糊精溶液； 再配制40L含磷酸泰乐菌素280mg/mL的磷酸泰 乐菌素溶液。 取预先过80目筛的10kg磷酸钙， 1kg乙二胺四乙酸二钠， 80kg砻糠粉， 按等量递 增法充分混合50分。
17、钟后。 混合好的物料加入上述配制的40L磷酸泰乐菌素水溶液和25%糊精 溶液， 在湿法混料机上混合60分钟, 制成含水率在50%的磷酸泰乐菌素预混剂湿品。 经湿法 制粒机， 过20目筛网进行制粒。 然后在流化床沸腾干燥， 温度90， 时间1.0小时。 干燥水分 为1.5%。 最后用上层为二号筛下层为七号筛振荡分筛， 得到的介于24-120目之间的颗粒， 即 为磷酸泰乐菌素预混剂成品， 成粒率93%， 磷酸泰乐菌素折干含量为101mg/g， pH为7.48。 0021 实施例5 每20kg水加5kg糊精， 制成25%糊精溶液； 再配制35L含磷酸泰乐菌素320mg/mL的磷酸泰 乐菌素溶液。 取。
18、预先过80目筛的6kg磷酸氢二钙， 0.1kg乙二胺四乙酸二钠， 85kg碳酸钙， 按 等量递增法充分混合60分钟后。 混合好的物料加入上述配制的35L磷酸泰乐菌素水溶液和 25%糊精溶液， 在湿法混料机上混合40分钟， 制成含水率在46%的磷酸泰乐菌素预混剂湿品。 经湿法制粒机， 过20目筛网进行制粒。 然后在流化床沸腾干燥， 温度80， 时间2.0小时。 干 燥水分为1.5%。 最后用上层为二号筛下层为七号筛振荡分筛， 得到的介于24-120目之间的 颗粒， 即为磷酸泰乐菌素预混剂成品， 成粒率91%， 磷酸泰乐菌素折干含量为103mg/g， pH为 7.26。 0022 实施例6 每20。
19、kg水加4kg糊精， 制成20%糊精溶液； 再配制40L含磷酸泰乐菌素270mg/mL的磷酸泰 乐菌素溶液。 取预先过80目筛的5kg磷酸钾， 1kg乙二胺四乙酸二钠， 40kg碳酸钙， 40kg砻糠 粉， 按等量递增法充分混合60分钟后。 混合好的物料加入上述配制的40L磷酸泰乐菌素水溶 液和20%糊精溶液， 在湿法混料机上混合40分钟， 制成含水率在49%的磷酸泰乐菌素预混剂 湿品。 经湿法制粒机， 过20目筛网进行制粒。 然后在流化床沸腾干燥， 温度80， 时间2.0小 说 明 书 3/5 页 5 CN 106265711 A 5 时。 干燥水分为1.6%。 最后用上层为二号筛下层为七号。
20、筛振荡分筛， 得到的介于24-120目之 间的颗粒， 即为磷酸泰乐菌素预混剂成品， 成粒率91%， 磷酸泰乐菌素折干含量为104mg/g， pH为7.46。 0023 实施例7 每20kg水加5kg糊精， 制成25%糊精溶液； 再配制40L含磷酸泰乐菌素280mg/mL的磷酸泰 乐菌素溶液。 取预先过80目筛的5kg磷酸钾， 1kg乙二胺四乙酸二钠， 25kg碳酸钙， 60kg黄豆 饼粉， 按等量递增法充分混合60分钟后。 混合好的物料加入上述配制的40L磷酸泰乐菌素水 溶液和25%糊精溶液， 在湿法混料机上混合40分钟， 制成含水率在49%的磷酸泰乐菌素预混 剂湿品。 经湿法制粒机， 过20。
21、目筛网进行制粒。 然后在流化床沸腾干燥， 温度80， 时间2.0 小时。 干燥水分为1.6%。 最后用上层为二号筛下层为七号筛振荡分筛， 得到的介于24-120目 之间的颗粒， 即为磷酸泰乐菌素预混剂成品， 成粒率91%， 磷酸泰乐菌素折干含量为102mg/ g， pH为7.49。 0024 实施例8 黏合剂溶液和磷酸泰乐菌素溶液配制、 磷酸盐、 乙二胺四乙酸二钠配比同实施例7， 辅 料载体为25kg碳酸钙和60kg玉米淀粉， 其余步骤同实施例7， 成粒率94%， 磷酸泰乐菌素折干 含量为103mg/g， pH为7.50。 0025 实施例9 黏合剂溶液和磷酸泰乐菌素溶液配制、 磷酸盐、 乙二。
22、胺四乙酸二钠配比同实施例7， 辅 料载体为40kg碳酸钙和40kg玉米芯粉， 其余步骤同实施例7， 成粒率92%， 磷酸泰乐菌素折干 含量为101mg/g， pH为7.43。 0026 实施例10 实验目的及方法： 为了评价本申请不同配方制备的磷酸泰乐菌素预混剂成品的稳定程 度， 本实施例通过对比实施例2-9混合剂成品在60下的稳定情况和实施例6-8混合剂成品 在温度40、 湿度75%下的稳定情况进行评价。 0027 实验结果： 表1. 60条件下各实施例样品的稳定性情况 表2. 温度40、 湿度75%的各实施例样品的稳定性情况 说 明 书 4/5 页 6 CN 106265711 A 6 由。
23、表1所示， 与磷酸泰乐菌素原粉相比， 本发明的实施例2-9的样品中的泰乐菌素A组分 均发生降解量减少， 通过对比实施例2-9与磷酸泰乐菌素原粉的降解量可以发现， 优化后的 预混剂成品的稳定程度大大的提高了。 0028 如表2所示， 与磷酸泰乐菌素原粉相比， 本发明的实施例6-8的样品中的泰乐菌素A 组分均发生降解而减少， 在温度40、 湿度75%加速条件下， 实施例6-8中的预混剂成品比磷 酸泰乐菌素原粉降解速率更低， 具有长期在高温高湿环境保藏的能力。 0029 以上所述， 仅为本发明较佳的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内， 可轻易想到的变化或替换， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说 明 书 5/5 页 7 CN 106265711 A 7 。