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1、10申请公布号CN104130249A43申请公布日20141105CN104130249A21申请号201410267636222申请日20140616C07D417/06200601C07D417/14200601A61K31/433200601A61P31/0420060171申请人陕西科技大学地址710021陕西省西安市未央区大学园1号72发明人刘玉婷刘蓓蓓尹大伟张韩利张晓莉宋思梦王金玉杨阿宁74专利代理机构西安通大专利代理有限责任公司61200代理人蔡和平54发明名称一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用57摘要一种2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑及其制备方法和应用，首。
2、先以苯并咪唑类化合物和氯乙酸钾为原料，乙醇为溶剂回流反应制得1羧甲基苯并咪唑类化合物；然后以多聚磷酸、1羧甲基苯并咪唑类化合物以及氨基硫脲为原料，回流反应制得2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑；接着以2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑、芳醛以及对甲苯磺酸为原料进行固相反应，制得2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑。本发明反应过程简单，设备要求低，操作简单，目标产物产率较高，对环境污染小，制得的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑能够在制备抑制大肠杆菌的药物中应用。51INTCL权利要求书3页说明书18页附图1页19中华人民共和国国家知识产。
3、权局12发明专利申请权利要求书3页说明书18页附图1页10申请公布号CN104130249ACN104130249A1/3页21一种2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，其特征在于，其结构通式如下其中，R1为H、C1C7的烷基、巯烷基、氨烷基、卤代烷基、苯氧亚甲基、取代苯氧亚甲基、萘氧亚甲基、苯基或取代苯基；R2苯基、取代苯基、呋喃基或噻吩基。2根据权利要求1所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，其特征在于所述的C1C7的烷基为CH3、C2H5、C3H7、C7H15、CHCH32、CCH32C2H5或CC2H53；所述的巯烷基为CH2SH、CH。
4、2CH2SH或CHSHCH3；所述的氨烷基为CH2NH2、CH2CH2NH2或CH22CH2NH2；所述的卤代烷基为CHCL2、CHCLCH3、CHBRCH3或CH2CH2CL；所述的取代苯氧亚甲基为2,4二氯苯氧亚甲基或24位被单取代的苯氧亚甲基；所述的萘氧亚甲基为萘氧亚甲基或萘氧亚甲基；所述的R1为取代苯基时，取代苯基为24为被单取代的苯基、25位被双取代的苯基或2羟基3,5二硝基苯基；所述的R2为取代的苯基时，取代苯基为24为被单取代的苯基或25位被双取代的苯基。3根据权利要求2所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，其特征在于所述的24位被单取代的苯氧亚甲基为。
5、卤代苯氧亚甲基、4甲氧基苯氧亚甲基或2硝基苯氧亚甲基；所述的24位被单取代的苯基为羟基苯基、硝基苯基、4卤代苯基、对甲氧基苯基、乙基苯基或氨基苯基；所述的25位被双取代的苯基为3,5二硝基苯基、2羟基5磺酸基苯基、2,4二溴苯基、2,4二氯苯基或3,5二甲基苯基。4根据权利要求3所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，其特征在于所述的卤代苯氧亚甲基为4氯苯氧亚甲基、2氯苯氧亚甲基、3氯苯氧亚甲基、4氟苯氧亚甲基、4溴苯氧亚甲基或4碘苯氧亚甲基；所述的4卤代苯基为4氟苯基、4氯苯基或4溴苯基；所述的羟基苯基为4羟基苯基或2羟基苯基；所述的硝基苯基为4硝基苯基或3硝基苯基。
6、；所述的甲基苯基为3甲基苯基或4甲基苯基；所述的乙基苯基为4乙基苯基或3乙基苯基；所述的氨基苯基为3氨基苯基或4氨基苯基。权利要求书CN104130249A2/3页35一种2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1将AMOL的苯并咪唑类化合物和BMOL的氯乙酸钾混合后溶于乙醇中，然后向其中加水，搅拌加热至回流状态，回流反应过程中用TLC监控反应完全，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，在冰水浴下调节反应液的PH值直到析出固体，将固体分离出来后重结晶，得到1羧甲基苯并咪唑类化合物；其中，苯并咪唑类化合物为2取代苯并咪唑或苯并咪唑，AB1115。
7、；2取代苯并咪唑中的取代基为C1C7的烷基、巯烷基、氨烷基、卤代烷基、苯氧亚甲基、取代苯氧亚甲基、萘氧亚甲基、苯基或取代苯基；2将多聚磷酸、CMOL1羧甲基苯并咪唑类化合物以及DMOL氨基硫脲混合，然后搅拌升温至回流状态，回流反应68H，反应结束后自然冷却至室温，在冰水浴的冷却下调节得到的反应液的PH值直到有固体析出，然后分离出固体，并对固体进行重结晶，最后干燥，得到2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑；其中，CD1121；3将EMOL的2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑、FMOL的芳醛以及GMOL的对甲苯磺酸混合后研磨510MIN，然后置于烘箱中于6080温度下保温反应。
8、12H，再加入无水乙醇进行抽滤，得到的滤液浓缩后经重结晶、干燥，得2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑；其中，EFG1112112；芳醛为苯甲醛、取代苯甲醛、呋喃甲醛或噻吩甲醛。6根据权利要求5所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于所述的C1C7的烷基为CH3、C2H5、C3H7、C7H15、CHCH32、CCH32C2H5或CC2H53；所述的巯烷基为CH2SH、CH2CH2SH或CHSHCH3；所述的氨烷基为CH2NH2、CH2CH2NH2或CH22CH2NH2；所述的卤代烷基为CHCL2、CHCLCH3、CHBRCH3。
9、或CH2CH2CL；所述的取代苯氧亚甲基为2,4二氯苯氧亚甲基或24位被单取代的苯氧亚甲基；所述的萘氧亚甲基为萘氧亚甲基或萘氧亚甲基；所述的取代苯基为24位被单取代的苯基、25位被双取代的苯基或2羟基3,5二硝基苯基；所述的取代苯甲醛为24为被单取代的苯甲醛或25位被双取代的苯甲醛。7根据权利要求6所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于所述的24位被单取代的苯氧亚甲基为4氯苯氧亚甲基、2氯苯氧亚甲基、3氯苯氧亚甲基、4氟苯氧亚甲基、4溴苯氧亚甲基、4碘苯氧亚甲基、4甲氧基苯氧亚甲基或2硝基苯氧亚甲基；24位被单取代的苯基为羟基苯基、硝基苯基、4卤。
10、代苯基、甲基苯基、乙基苯基或氨基苯基；25位被双取代的苯基为3,5二硝基苯基、2羟基5磺酸基苯基、2,4二溴苯基、2,4二氯苯基或3,5二甲基苯基；24为被单取代的苯甲醛为羟基苯甲醛、硝基苯甲醛、4卤代苯甲醛、甲基苯甲醛、乙权利要求书CN104130249A3/3页4基苯甲醛或氨基苯甲醛；25位被双取代的苯甲醛为3,5二甲基苯甲醛、3,5二硝基苯基苯甲醛、2,4二氯苯基苯甲醛或2,4二溴苯基苯甲醛。8根据权利要求7所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于所述的羟基苯甲醛为4羟基苯甲醛或2羟基苯甲醛；硝基苯甲醛为4硝基苯甲醛或3硝基苯甲醛；4卤代苯甲。
11、醛为4氟苯甲醛、4氯苯甲醛或4溴苯甲醛；甲基苯甲醛为4甲基苯甲醛或3甲基苯甲醛；乙基苯甲醛为4乙基苯甲醛或3乙基苯甲醛；氨基苯甲醛为3氨基苯甲醛或4氨基苯甲醛。9根据权利要求5所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于所述的步骤1中的PH值是用质量浓度为375的盐酸调节的，TLC监控所用的展开剂是体积比为13的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；重结晶采用的溶剂是由体积比为11的无水乙醇和水混合而成的；步骤2中多聚磷酸的加入量为HL，且DH11020，PH值是通过质量浓度为1040的氢氧化钠水溶液进行调节的，固体析出时PH值810，重结晶采用的溶剂为无水乙醇。
12、；步骤3中重结晶采用的溶剂为无水乙醇。10权利要求14中任意一项权利要求所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑在制备抑制大肠杆菌药物中的应用。权利要求书CN104130249A1/18页5一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用技术领域0001本发明属于化学合成领域，特别涉及一种2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑及其制备方法和应用。背景技术0002随着现代社会发展节奏的加快，生活节奏也日益加快，威胁人类健康的疾病日益呈多元化，为了寻求治疗治疗疾病的良性药物，研究学者们纷纷将目光投向了杂环化合物，杂环化合物是一类除碳原子外还有其他原子且有芳香结构的。
13、一类环状有机化合物；自ANDERSON于1857年从骨焦油中分离出吡咯以来，呋喃、噻吩等相继在1870年、1882年被SCHEELE、MEYER制出，一个多世纪以来，杂环化合物的发展势头迅猛，在有机化合物中所占的比例有增无减，其种类也越来越复杂、应用范围不断被扩大。0003化合物结构中含有N、S等原子的杂环化合物，因为具有独特的分子结构片段，所以大部分表现出很好的的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗高血压、消炎止痛、抗微生物等。苯并咪唑类化合物就是含N原子的杂环化合物的重要分支之一，截止到目前，已有很多种含有苯并咪唑结构片段的药物上市并应用于临床治疗中，例如用来治疗胃溃疡、高血压以及抗寄生。
14、虫的药物。00041,3,4噻二唑类化合物是结构中含有“氮碳硫”的特殊结构，具有芳香性且共轭效应较好，在新药物开发的过程中具有不可估量的价值和应用潜力，因此常常被作为一种药物中间体，成为制备抗菌药物、驱虫杀虫药物、除草剂以及植物生长调节剂的先驱化合物；同时，还可用来防治一些植物枯病，如水稻百叶枯病、番茄青枯病及柑橘溃疡病等。除在农业上有杰出贡献外，在工业上也是一颗新星，如作为合成显色剂、染料、液晶材料等。0005传统的制备2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的方法是液相反应，是以乙醇为溶剂，冰醋酸为催化剂，回流反应610H得到的，该方法反应时间较长。发明内容0006本发明。
15、的目的在于提供一种2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑及其制备方法和应用，其反应过程简单，设备要求低，操作简单，目标产物产率较高，对环境污染小，且制得的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑能够在制备抑制大肠杆菌的药物中应用。0007为了实现上述目的，本发明2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，其结构通式如下0008说明书CN104130249A2/18页60009其中，R1为H、C1C7的烷基、巯烷基、氨烷基、卤代烷基、苯氧亚甲基、取代苯氧亚甲基、萘氧亚甲基、苯基或取代苯基。0010R2苯基、取代苯基、呋喃基或噻吩基。0011所。
16、述的C1C7的烷基为CH3、C2H5、C3H7、C7H15、CHCH32、CCH32C2H5或CC2H53；0012所述的巯烷基为CH2SH、CH2CH2SH或CHSHCH3；0013所述的氨烷基为CH2NH2、CH2CH2NH2或CH22CH2NH2；0014所述的卤代烷基为CHCL2、CHCLCH3、CHBRCH3或CH2CH2CL；0015所述的取代苯氧亚甲基为2,4二氯苯氧亚甲基或24位被单取代的苯氧亚甲基；0016所述的萘氧亚甲基为萘氧亚甲基或萘氧亚甲基；0017所述的R1为取代苯基时，取代苯基为24为被单取代的苯基、25位被双取代的苯基或2羟基3,5二硝基苯基；0018所述的R2为。
17、取代的苯基时，取代苯基为24为被单取代的苯基或25位被双取代的苯基。0019所述的24位被单取代的苯氧亚甲基为卤代苯氧亚甲基、4甲氧基苯氧亚甲基或2硝基苯氧亚甲基；0020所述的24位被单取代的苯基为羟基苯基、硝基苯基、4卤代苯基、对甲氧基苯基、乙基苯基或氨基苯基；0021所述的25位被双取代的苯基为3,5二硝基苯基、2羟基5磺酸基苯基、2,4二溴苯基、2,4二氯苯基或3,5二甲基苯基。0022所述的卤代苯氧亚甲基为4氯苯氧亚甲基、2氯苯氧亚甲基、3氯苯氧亚甲基、4氟苯氧亚甲基、4溴苯氧亚甲基或4碘苯氧亚甲基；0023所述的4卤代苯基为4氟苯基、4氯苯基或4溴苯基；0024所述的羟基苯基为4羟。
18、基苯基或2羟基苯基；0025所述的硝基苯基为4硝基苯基或3硝基苯基；0026所述的甲基苯基为3甲基苯基或4甲基苯基；0027所述的乙基苯基为4乙基苯基或3乙基苯基；0028所述的氨基苯基为3氨基苯基或4氨基苯基。0029一种2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤00301将AMOL的苯并咪唑类化合物和BMOL的氯乙酸钾混合后溶于乙醇中，然后向其中加水，搅拌加热至回流状态，回流反应过程中用TLC监控反应完全，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，在冰水浴下调节反应液的PH值直到析出固体，将固体分离出来后重结晶，得到1羧甲基苯并咪唑类化合物；其中，苯并咪唑。
19、类化合物为2取代苯并咪唑或苯说明书CN104130249A3/18页7并咪唑，AB1115；2取代苯并咪唑中的取代基为C1C7的烷基、巯烷基、氨烷基、卤代烷基、苯氧亚甲基、取代苯氧亚甲基、萘氧亚甲基、苯基或取代苯基；00312将多聚磷酸、CMOL1羧甲基苯并咪唑类化合物以及DMOL氨基硫脲混合，然后搅拌升温至回流状态，回流反应68H，反应结束后自然冷却至室温，在冰水浴的冷却下调节得到的反应液的PH值直到有固体析出，然后分离出固体，并对固体进行重结晶，最后干燥，得到2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑；其中，CD1121；00323将EMOL的2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并。
20、咪唑、FMOL的芳醛以及GMOL的对甲苯磺酸混合后研磨510MIN，然后置于烘箱中于6080温度下保温反应12H，再加入无水乙醇进行抽滤，得到的滤液浓缩后经重结晶、干燥，得2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑；其中，EFG1112112；芳醛为苯甲醛、取代苯甲醛、呋喃甲醛或噻吩甲醛。0033所述的C1C7的烷基为CH3、C2H5、C3H7、C7H15、CHCH32、CCH32C2H5或CC2H53；0034所述的巯烷基为CH2SH、CH2CH2SH或CHSHCH3；0035所述的氨烷基为CH2NH2、CH2CH2NH2或CH22CH2NH2；0036所述的卤代烷基为CHC。
21、L2、CHCLCH3、CHBRCH3或CH2CH2CL；0037所述的取代苯氧亚甲基为2,4二氯苯氧亚甲基或24位被单取代的苯氧亚甲基；0038所述的萘氧亚甲基为萘氧亚甲基或萘氧亚甲基；0039所述的取代苯基为24位被单取代的苯基、25位被双取代的苯基或2羟基3,5二硝基苯基；0040所述的取代苯甲醛为24为被单取代的苯甲醛或25位被双取代的苯甲醛。0041所述的24位被单取代的苯氧亚甲基为4氯苯氧亚甲基、2氯苯氧亚甲基、3氯苯氧亚甲基、4氟苯氧亚甲基、4溴苯氧亚甲基、4碘苯氧亚甲基、4甲氧基苯氧亚甲基或2硝基苯氧亚甲基；004224位被单取代的苯基为羟基苯基、硝基苯基、4卤代苯基、甲基苯基、。
22、乙基苯基或氨基苯基；004325位被双取代的苯基为3,5二硝基苯基、2羟基5磺酸基苯基、2,4二溴苯基、2,4二氯苯基或3,5二甲基苯基；004424为被单取代的苯甲醛为羟基苯甲醛、硝基苯甲醛、4卤代苯甲醛、甲基苯甲醛、乙基苯甲醛或氨基苯甲醛；004525位被双取代的苯甲醛为3,5二甲基苯甲醛、3,5二硝基苯基苯甲醛、2,4二氯苯基苯甲醛或2,4二溴苯基苯甲醛。0046所述的羟基苯甲醛为4羟基苯甲醛或2羟基苯甲醛；0047硝基苯甲醛为4硝基苯甲醛或3硝基苯甲醛；00484卤代苯甲醛为4氟苯甲醛、4氯苯甲醛或4溴苯甲醛；0049甲基苯甲醛为4甲基苯甲醛或3甲基苯甲醛；0050乙基苯甲醛为4乙基苯。
23、甲醛或3乙基苯甲醛；说明书CN104130249A4/18页80051氨基苯甲醛为3氨基苯甲醛或4氨基苯甲醛。0052所述的步骤1中的PH值是用质量浓度为375的盐酸调节的，TLC监控所用的展开剂是体积比为13的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；重结晶采用的溶剂是由体积比为11的无水乙醇和水混合而成的；0053步骤2中多聚磷酸的加入量为HL，且DH11020，PH值是通过质量浓度为1040的氢氧化钠水溶液进行调节的，固体析出时PH值810，重结晶采用的溶剂为无水乙醇；0054步骤3中重结晶采用的溶剂为无水乙醇。0055所述的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑在制备抑制大肠杆菌。
24、药物中的应用。进一步，步骤1中每摩苯并咪唑类化合物加入45L的乙醇。0056与现有技术相比，本发明的有益效果在于0057本发明制备2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的反应为固相反应，且反应时间短，无需溶剂，催化剂对甲基苯磺酸可回收再利用，对环境污染小，是一种简便快捷绿色制备方法。同时，在制备中间体2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的时候是采用一步反应得到的，因此反应简单易行，而且反应条件温和，反应时间短，后处理简单，因此，本发明制备方法简单快捷，适合规模化生产，克服了制备2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑时步骤多、条件苛刻、反应时间长的缺陷。另外。
25、，本发明制得的2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑能够在制备抑制大肠杆菌的药物中应用。附图说明0058图1为本发明1羧甲基苯并咪唑类化合物的反应路线图；0059图2为本发明2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的反应路线图；0060图3为本发明2取代N52N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的反应路线图。具体实施方式0061下面结合附图对本发明做进一步详细说明。0062参见图13，本发明2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的制备方法包括以下步骤00631将AMOL的苯并咪唑类化合物和BMOL的氯乙酸钾混合后溶于乙醇中，然后向其中加水，搅拌加热至。
26、回流状态，回流反应过程中用TLC监控反应完全，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，在冰水浴下用质量浓度为375的盐酸调节反应液的PH值至12，此时析出固体，将固体分离出来后用无水乙醇和水重结晶，得到1羧甲基苯并咪唑类化合物反应路线见图1；其中，AB1115；每摩尔苯并咪唑溶于45L的乙醇中；TLC监控采用的展开剂是体积比为13的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；且苯并咪唑类化合物为说明书CN104130249A5/18页92取代苯并咪唑或苯并咪唑；00642取代苯并咪唑中的取代基为C1C7的烷基、巯烷基、氨烷基、卤代烷基、苯氧亚甲基、取代苯氧亚甲基、萘氧亚甲基、苯基或取代苯基；0065进一步，C1C。
27、7的烷基为CH3、C2H5、C3H7、C7H15、CHCH32、CCH32C2H5或CC2H53；0066进一步，巯烷基为CH2SH、CH2CH2SH或CHSHCH3；0067进一步，氨烷基为CH2NH2、CH2CH2NH2或CH22CH2NH2；0068进一步，卤代烷基为CHCL2、CHCLCH3、CHBRCH3或CH2CH2CL；0069进一步，取代苯氧亚甲基为2,4二氯苯氧亚甲基或24位被单取代的苯氧亚甲基；更进一步，24位被单取代的苯氧亚甲基为4氯苯氧亚甲基、2氯苯氧亚甲基、3氯苯氧亚甲基、4氟苯氧亚甲基、4溴苯氧亚甲基、4碘苯氧亚甲基、4甲氧基苯氧亚甲基或2硝基苯氧亚甲基；0070进。
28、一步，萘氧亚甲基为萘氧亚甲基或萘氧亚甲基；0071进一步，取代苯基为24位被单取代的苯基、25位被双取代的苯基或2羟基3,5二硝基苯基；更进一步，24位被单取代的苯基为羟基苯基、硝基苯基、4卤代苯基、甲基苯基、乙基苯基或氨基苯基；25位被双取代的苯基为3,5二硝基苯基、2羟基5磺酸基苯基、2,4二溴苯基、2,4二氯苯基或3,5二甲基苯基；且羟基苯基为4羟基苯基或2羟基苯基；硝基苯基为4硝基苯基或3硝基苯基；4卤代苯基为4氟苯基或4氯苯基或4溴苯基；氨基苯基为3氨基苯基或4氨基苯基；烷基苯基为4乙基苯基、3乙基苯基、4甲基苯基或3甲基苯基；00722将HL多聚磷酸、CMOL1羧甲基苯并咪唑类化合。
29、物以及DMOL氨基硫脲混合，然后搅拌升温至回流状态，回流反应68H，反应结束后自然冷却至室温，在冰水浴的冷却下利用质量浓度为1040的氢氧化钠水溶液调节得到的反应液的PH值至89，此时有固体析出，然后通过抽滤分离出固体，并对固体进行重结晶，重结晶溶剂为无水乙醇，最后干燥，得到2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑反应路线见图2；HCD10201121；00733将EMOL2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑以及FMOL芳醛以及GL的对甲苯磺酸混合后研磨510MIN，然后置于烘箱中于80下保温反应1H，再加入无水乙醇进行抽滤，得到的滤液浓缩后经无水乙醇重结晶、干燥，得2取代N5。
30、2N芳基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑反应路线见图3；其中，EFG1112112；芳醛为苯甲醛、取代苯甲醛、呋喃甲醛或噻吩甲醛。0074进一步，取代苯甲醛为24位被单取代的苯甲醛或25位被双取代的苯甲醛；更进一步，24为被单取代的苯甲醛为羟基苯甲醛、硝基苯甲醛、4卤代苯甲醛、甲基苯甲醛、乙基苯甲醛或氨基苯甲醛；且羟基苯甲醛为4羟基苯甲醛或2羟基苯甲醛；硝基苯甲醛为4硝基苯甲醛或3硝基苯甲醛；4卤代苯甲醛为4氟苯甲醛、4氯苯甲醛或4溴苯甲醛；甲基苯甲醛为4甲基苯甲醛或3甲基苯甲醛；乙基苯甲醛为4乙基苯甲醛或3乙基苯甲醛；氨基苯甲醛为3氨基苯甲醛或4氨基苯甲醛。更进一步，25位被双取代的。
31、苯甲醛为3,5二甲基苯甲醛、3,5二硝基苯基苯甲醛、2,4二氯苯基苯甲醛或2,4二溴说明书CN104130249A6/18页10苯基苯甲醛。0075本发明制备的2取代N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑的结构式如式100760077其中，R1为H、C1C7的烷基、巯烷基、氨烷基、卤代烷基、苯氧亚甲基、取代苯氧亚甲基、萘氧亚甲基、苯基或取代苯基。R2苯基、取代的苯基、呋喃基或噻吩基。0078所述的C1C7的烷基为CH3、C2H5、C3H7、C7H15、CHCH32、CCH32C2H5或CC2H53；巯烷基为CH2SH、CH2CH2SH或CHSHCH3。氨烷基为CH2NH2、CH2CH2NH2。
32、或CH22CH2NH2。卤代烷基为CHCL2、CHCLCH3、CHBRCH3或CH2CH2CL；萘氧亚甲基为萘氧亚甲基或萘氧亚甲基；0079进一步，取代苯氧亚甲基为2,4二氯苯氧亚甲基或24位被单取代的苯氧亚甲基；24位被单取代的苯氧亚甲基为卤代苯氧亚甲基、4甲氧基苯氧亚甲基或2硝基苯氧亚甲基；更进一步，卤代苯氧亚甲基为4氯苯氧亚甲基、2氯苯氧亚甲基、3氯苯氧亚甲基、4氟苯氧亚甲基、4溴苯氧亚甲基或4碘苯氧亚甲基；0080进一步，所述的R1为取代苯基时，取代苯基为24为被单取代的苯基、25位被双取代的苯基或2羟基3,5二硝基苯基；0081更进一步，25位被双取代的苯基为3,5二硝基苯基、2羟基。
33、5磺酸基苯基、2,4二溴苯基、2,4二氯苯基或3,5二甲基苯基。0082更进一步，24位被单取代的苯基为羟基苯基、硝基苯基、4卤代苯基、对甲氧基苯基、乙基苯基或氨基苯基；4卤代苯基为4氟苯基、4氯苯基或4溴苯基；羟基苯基为4羟基苯基或2羟基苯基；硝基苯基为4硝基苯基或3硝基苯基；甲基苯基为3甲基苯基或4甲基苯基；乙基苯基为4乙基苯基或3乙基苯基；氨基苯基为3氨基苯基或4氨基苯基。0083进一步，所述的R2为取代的苯基时，取代苯基为24为被单取代的苯基或25位被双取代的苯基。0084更进一步，所述的25位被双取代的苯基为3,5二硝基苯基、2,4二溴苯基、2,4二氯苯基或3,5二甲基苯基。0085。
34、更进一步，24位被单取代的苯基为羟基苯基、硝基苯基、4卤代苯基、对甲氧基苯基、乙基苯基或氨基苯基；4卤代苯基为4氟苯基、4氯苯基或4溴苯基；羟基苯基为4羟基苯基或2羟基苯基；硝基苯基为4硝基苯基或3硝基苯基；甲基苯基为3甲基苯基或4甲基苯基；乙基苯基为4乙基苯基或3乙基苯基；氨基苯基为3氨基苯基或4氨基苯基。0086下面将结合本发明较佳的实施例对本发明做进一步详细说明，实施例未一一列出的取代基均在本发明保护的范围之列。0087实施例1说明书CN104130249A107/18页1100881向干净的100ML三口烧瓶中依次加入0005MOL苯并咪唑、20ML乙醇，0007MOL氯乙酸钾，并用水。
35、溶解，然后搅拌下升温至回流状态，回流反应过程中用TLC监测反应进程，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，在冰水浴下用质量浓度为375的盐酸调节反应液的PH值12，此时有大量固体析出，抽滤，用体积比为11的乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，静置过夜后抽滤、干燥得白色固体1羧甲基苯并咪唑065G，TLC监控采用的展开剂是体积比为13的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；产率为735，MP299300。IRKBR压片，/CM11715，1624，1558，1457，14091HNMRDMSO，400M，TMS内标，PPMM，1H，NCH；486M，2H，CH2；737756M，4H，ARH；1275S，1H，C。
36、OOH。00892向干净的100ML三口烧瓶中依次加入00012MOL的1羧甲基苯并咪唑、0001MOL的氨基硫脲和10ML的多聚磷酸，然后搅拌下升温至回流状态，回流反应6H，反应结束后自然冷却至室温，将得到的反应液倒入烧杯中，在冰水浴冷却下用质量浓度为40的氢氧化钠水溶液调节反应液的PH值至810，此时有固体析出，然后抽滤分离出固体，利用无水乙醇对固体进行重结晶，最后干燥，得白色固体N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑013G，产率为763，MP190192。IRKBR压片，/CM13379，3270，1620，1590，1557，1460，7321HNMRCDCL3，400M，TMS内。
37、标，PPMS，1H，NCH；469S，2H，CNH2；340S，2H，NCH2；690749M，4H，ARH00903依次将0001MOLN52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑、00012MOL苯甲醛和00012MOL对甲苯磺酸加入到研钵中，研磨5MIN，然后置于烘箱中80下保温反应1H，再加入无水乙醇进行抽滤，得到的滤液浓缩后用无水乙醇重结晶、干燥得粉红色固体N52N苯基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，结构式见式2；产率为704，MP198200。IRKBR压片，/CM11598，1470，1407，772，7101HNMRCDCL3，400M，TMS内标，PPM698757M，。
38、9H，ARH；827S，1H，NCH；365S，2H，NCH200910092实施例200931向干净的100ML三口烧瓶中依次加入0005MOL2甲基苯并咪唑、20ML乙醇，0007MOL氯乙酸钾，并水溶解，然后搅拌下升温至回流状态，回流反应过程中用TLC监测反应进程，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，在冰水浴下用质量浓度为375的盐酸调节反应液的PH值12，此时有大量固体析出，抽滤，用体积比为11的乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，静置过夜后抽滤、干燥得到1羧甲基2甲基苯并咪唑019G，TLC监控采用的展开剂是体积比为13的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；产率为402，MP300。IRKBR压片。
39、，/CM11720，1618，1585，1462，13841HNMRDMSO，400M，TMS内标，PPM256S，3H，CH3；478M，2H，CH2；723741M，4H，ARH；1280S，1H，COOH。00942向干净的100ML三口烧瓶中依次加入00012MOL的1羧甲基2甲基苯并咪说明书CN104130249A118/18页12唑、0001MOL的氨基硫脲和10ML的多聚磷酸，搅拌下升温至回流状态，回流反应6H，反应结束后自然冷却至室温，将得到的反应液倒入烧杯中，在冰水浴冷却下用质量浓度为40氢氧化钠水溶液调节反应液的PH值至810，此时有固体析出，然后抽滤分离出固体，利用无水乙。
40、醇对固体进行重结晶，最后干燥，得白色固体2甲基N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑010G，产率为727，MP180182。IRKBR压片，/CM13340，3289，1618，1501，1463，1385，7231HNMRCDCL3，400M，TMS内标，PPM283S，3H，CH3；472S，2H，CNH2；343S，2H，NCH2；695754M，4H，ARH00953依次将0001MOL的2甲基N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑、00012MOL的2,4氯苯甲醛和00012MOL的对甲苯磺酸加入到研钵中，研磨数10MIN，然后置于烘箱中80下保温反应1H，再加入无水乙醇进行抽。
41、滤，得到的滤液浓缩后用无水乙醇重结晶、干燥得淡粉固体色固体2甲基N52N2,4二氯苯基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，结构式见式3，产率为766，MP205207。IRKBR压片，/CM11615，1580，1475，1379，751，7021HNMRCDCL3，400M，TMS内标，PPM693719M，9H，ARH；856S，1H，NCH；399S，2H，NCH2；225S，3H，CH300960097实施例300981向干净的100ML三口烧瓶中依次加入0005MOL2苯基苯并咪唑、20ML乙醇、0007MOL氯乙酸钾加水溶解，然后搅拌下升温至回流状态，回流反应过程中用TLC监。
42、测反应进程，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，在冰水浴下用质量浓度为375的盐酸调节反应液的PH值12，此时有大量固体析出，抽滤，用体积比为11的乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，静置过夜后抽滤、干燥得白色固体1羧甲基2苯基苯并咪唑048G，TLC监控采用的展开剂是体积比为13的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；产率为682，MP179182。IRKBR压片，/CM11725，1612，1590，1552，1452，730，6971HNMRDMSO，400M，TMS内标，PPM537S，2H，CH2；697784M，9H，ARH；1285S，1H，COOH。00992向干净的100ML三口烧瓶中依次加。
43、入00012MOL的1羧甲基2苯基苯并咪唑、0001MOL的氨基硫脲和10ML的多聚磷酸，搅拌下升温至回流状态，回流反应6H，反应结束后自然冷却至室温，将得到的反应液倒入烧杯中，在冰水浴冷却下用质量浓度为40的氢氧化钠水溶液调节反应液的PH值至810，此时有固体析出，然后抽滤分离出固体，利用无水乙醇对固体进行重结晶，最后干燥得白色固体2苯基N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑014G，结构式见式4产率为745，MP18501187。IRKBR压片，/CM13324，3105，1634，1496，1439，7161HNMRCDCL3，400M，TMS内标，PPM480S，2H，CNH2；34。
44、5S，2H，NCH2；699759M，9H，ARH说明书CN104130249A129/18页1301003依次将0001MOL2苯基N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑、00012MOL4甲基苯甲醛和00012MOL对甲苯磺酸加入到研钵中，研磨数10MIN，然后置于烘箱中80下保温反应1H，再加入无水乙醇进行抽滤，得到的滤液浓缩后用无水乙醇重结晶、干燥得淡粉固体2苯基N52N4甲基苯基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，产率为802，MP183184。IRKBR压片，/CM11617，1593，1462，1407，764，7121HNMRCDCL3，400M，TMS内标，PPM65。
45、6796M，14H，ARH；844S，1H，NCH；376S，2H，NCH201010102实施例401031向干净的100ML三口烧瓶中依次加入0005MOL2对甲基苯基苯并咪唑、20ML乙醇，0007MOL氯乙酸钾加水溶解，搅拌下升温至回流反应过程中用TLC监测反应进程，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，在冰水浴下用质量浓度为375的盐酸调节反应液的PH值12，此时有大量固体析出，抽滤，用体积比为11的乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，静置过夜后抽滤、干燥得白色固体1羧甲基2对甲苯基苯并咪唑040G，TLC监控采用的展开剂是体积比为13的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；产率为600，MP2252。
46、28。IRKBR压片，/CM11712，1596，1545，1472，1382，780，7501HNMRDMSO，400M，TMS内标，PPM193S，3H，CH3；540S，2H，CH2；702796M，8H，ARH；1301S，1H，COOH。01042向干净的100ML的三口烧瓶中依次加入00012MOL的1羧甲基2对甲苯基苯并咪唑、0001MOL的氨基硫脲和10ML的多聚磷酸，搅拌下升温至回流状态，回流反应6H，反应结束后自然冷却至室温，将得到的反应液倒入烧杯中，在冰水浴冷却下用质量浓度为40的氢氧化钠水溶液调节反应液的PH值至810，此时有固体析出，然后抽滤分离出固体，利用无水乙醇对。
47、固体进行重结晶，最后干燥，得白色固体2对甲苯基N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑012G，产率为784，MP175176。IRKBR压片，/CM13370，3209，1625，1500，1457，1379，7321HNMRCDCL3，400M，TMS内标，PPM285S，3H，CH3；356S，2H，NCH2；477S，2H，CNH2；698755M，8H，ARH01053依次将0001MOL2对甲苯基N52氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑、00012MOL呋喃甲醛和00012MOL对甲苯磺酸加入到研钵中，研磨6MIN，然后置于烘箱中80下保温反应1H，再加入无水乙醇进行抽滤，得到的滤。
48、液浓缩后用无水乙醇重结晶、干燥得淡粉固体2对甲苯基N52N呋喃基亚甲基氨基1,3,4噻二唑亚甲基苯并咪唑，结构式见式5，产率为817，MP169170。IRKBR压片，/CM11625，1609，1503，1430，1390，7001HNMRCDCL3，400M，TMS内标，PPM687771M，13H，ARH；840S，1H，NCH；378S，2H，NCH2；220S，3H，CH30106说明书CN104130249A1310/18页140107实施例501081向干净的100ML三口烧瓶中依次加入0005MOL2苯氧亚甲基苯并咪唑、20ML乙醇，0007MOL氯乙酸钾加水溶解，然后搅拌下升。
49、温至回流状态，回流反应过程中用TLC监测反应进程，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，在冰水浴下用质量浓度为375的盐酸调节反应液的PH值12，此时有大量固体析出，抽滤，用体积比为11的乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，静置过夜后抽滤、干燥得白色固体1羧甲基2苯氧亚甲基苯并咪唑057G，TLC监控采用的展开剂是体积比为13的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；产率为704，MP202206。IRKBR压片，/CM11712，1596，1533，1482，1152，1083，10321HNMRDMSO，400M，TMS内标，PPM522S，2H，CH2；542S，2H，OCH2；690786M，9H，ARH；1320S，1H，COOH。01092向干净的100ML三口烧瓶中依次加入00012MOL的1羧甲基2苯氧亚甲基苯并咪唑、0001MOL的氨基硫脲和10。