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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810305538.1 (22)申请日 2018.04.08 (71)申请人 广州市汇鑫动物药业有限公司 地址 510890 广东省广州市花都区花东镇 北兴花都大道杨荷路段37号 (72)发明人 余永鹏 张玉团 覃润金 (74)专利代理机构 北京世誉鑫诚专利代理事务 所(普通合伙) 11368 代理人 郭官厚 (51)Int.Cl. A61K 31/138(2006.01) A61P 33/02(2006.01) (54)发明名称 盐酸左布诺洛尔在制备抗柔嫩艾美耳球虫 药物。
2、中的应用 (57)摘要 本发明公开了盐酸左布诺洛尔在制备抗柔 嫩艾美耳球虫药物中的应用， 其中， 该抗柔嫩艾 美耳球虫药物为散剂或水溶性粉剂。 本发明的有 益之处在于： 通过动物感染实验证实， 盐酸左布 诺洛尔的抗球虫指数(ACI)可达到160以上， 具有 较好的抗柔嫩艾美耳球虫作用， 是预防和治疗柔 嫩艾美耳球虫病理想的有效药物。 权利要求书1页 说明书4页 CN 108434128 A 2018.08.24 CN 108434128 A 1.盐酸左布诺洛尔在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述抗柔嫩艾美耳球虫药物的制备方法 为： 将盐酸左布。
3、诺洛尔与可接受的辅料混合， 制成散剂。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述可接受的辅料为淀粉。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述盐酸左布诺洛尔与淀粉的用量比为 3.5g： 96.5g。 5.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述抗柔嫩艾美耳球虫药物的制备方法 为： 将盐酸左布诺洛尔与可接受的辅料混合， 制成水溶性粉剂。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述可接受的辅料为葡萄糖。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述盐酸左布诺洛尔与葡萄糖的用量比为 1.75g： 98.25g。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108。
4、434128 A 2 盐酸左布诺洛尔在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及一种化合物的新应用， 具体涉及盐酸左布诺洛尔在制备抗柔嫩艾美耳 球虫药物中的应用， 属于化学技术领域。 背景技术 0002 鸡球虫病是严重危害集约化养鸡业生产的最主要疫病， 每年因此而造成的经济损 失高达25亿英镑以上， 其病原是顶复门原虫类的艾美耳球虫(Eimeria spp)， 其中危害最大 的是柔嫩艾美耳球虫(Eimeria tenella)。 我国对此虽然至今无准确统计， 但最保守的估计 其损失应不小于25亿元RMB。 化学药物治疗是控制鸡球虫病的重要措施之一， 但目前鸡球虫 具有广泛。
5、而严重的抗药性， 迫切需要新的抗球虫药物面市。 0003 盐酸左布诺洛尔， 化学名： 消旋-5-3-叔丁氨基-2-羟丙氧基3,4-双氢-1-(2H)萘 酮， 英文名称： Levobunolol hydrochloride， 分子式是C17H25NO3.HCl， 分子量327.85， CAS登 录号： 27912-14-7， 化学结构如下： 0004 0005 盐酸左布诺洛尔为非选择性 -肾上腺受体阻断剂， 对 1和 2受体均有阻断作用。 左布诺洛尔的阻断受体作用比它的右旋异构体强60倍， 但直接心肌抑制作用相同， 因此左 旋异构体左布诺洛尔被采用。 左布诺洛尔无明显局麻作用及内在拟交感作用。 。
6、0006 盐酸左布诺洛尔目前在临床上主要用于制备滴眼液， 盐酸左布诺洛尔滴眼液对原 发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。 对于某些继发性青光眼， 高眼压症， 手术后 未完全控制的闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼， 加用盐酸左布诺洛尔滴眼 液滴眼可进一步增强降眼压效果。 0007 截至目前， 尚没有有关盐酸左布诺洛尔具有抗柔嫩艾美耳球虫作用的报道， 并且 通过盐酸左布诺洛尔已知的性质无法推断其是否具有抗柔嫩艾美耳球虫的作用。 发明内容 0008 本发明的目的在于提供盐酸左布诺洛尔在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的新应 用。 0009 为了实现上述目标， 本发明采用如下的技术方案： 说。
7、 明 书 1/4 页 3 CN 108434128 A 3 0010 1、 盐酸左布诺洛尔在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用， 其特征在于， 所述抗 柔嫩艾美耳球虫药物的制备方法为： 将盐酸左布诺洛尔与可接受的辅料混合， 制成散剂。 0011 2、 盐酸左布诺洛尔在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用， 其特征在于， 所述抗 柔嫩艾美耳球虫药物的制备方法为： 将盐酸左布诺洛尔与可接受的辅料混合， 制成水溶性 粉剂。 0012 本发明的有益之处在于： 通过动物感染试验证实， 盐酸左布诺洛尔的抗球虫指数 (ACI)可达到160以上， 具有较好的抗柔嫩艾美耳球虫作用， 是预防和治疗柔嫩艾美耳球虫 病理想。
8、的有效药物。 具体实施方式 0013 以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。 0014 一、 制备盐酸左布诺洛尔散剂 0015 取3.5g盐酸左布诺洛尔(含量不低于99)和96.5g淀粉， 混匀， 制成散剂。 0016 二、 制备盐酸左布诺洛尔水溶性粉剂 0017 取1.75g盐酸左布诺洛尔(含量不低于99)和98.25g葡萄糖， 混匀， 制成水溶性粉 剂。 0018 三、 散剂、 水溶性粉剂的用法用量 0019 1、 散剂的用法用量 0020 将上述100g散剂拌入100kg饲料中(每100kg饲料中含有3.5g盐酸左布诺洛尔)， 按 日常食量喂食。 0021 2、 水溶性粉剂的用法用量 。
9、0022 将上述100g水溶性粉剂溶于100L水中(每100L水中含有1.75g盐酸左布诺洛尔)， 在用药前给试验鸡断水2h， 然后按正常饮水量喂食。 0023 四、 抗柔嫩艾美耳球虫试验 0024 1、 试验材料 0025 对照药物： 三字球虫粉(30磺胺氯吡嗪钠， 由上海诺华动物保健有限公司生产， 批号001010)。 0026 试验药物1： 盐酸左布诺洛尔散剂。 0027 试验药物2： 盐酸左布诺洛尔水溶性粉剂。 0028 球虫卵囊： 柔嫩艾美耳球虫(Eimeria tenella)广东株孢子化卵囊， 由广东省农业 科学院兽医研究所保存， 使用前在无球虫雏鸡体内复壮。 0029 雏鸡： 。
10、岭南黄雏鸡， 由广东省农业科学院畜牧研究所提供， 饲养于已消毒的专用动 物房内； 鸡笼和所用器皿均严格消毒， 自由采食和饮用纯净水； 试验前观察雏鸡有无临床症 状及连续2d检查粪便有无球虫卵囊， 备用。 0030 饲料： 由广东省新南都饲料有限公司定制育雏料， 不含任何抗球虫药物。 0031 2、 试验方法 0032 分组： 按试验分组及处理将150只岭南黄雏鸡饲养至10日龄， 逐只称重， 淘汰弱雏 和体重过大者， 将剩余雏鸡随机分成5组， 每组30只， 并适当调整使每组雏鸡总体重大致相 等。 说 明 书 2/4 页 4 CN 108434128 A 4 0033 处理： 除第I组(空白对照组。
11、)外， 其余各组雏鸡均经口灌服柔嫩艾美耳球虫孢子化 卵囊l105个/羽； 除第I组和第组(阳性对照组)外， 其余各组雏鸡均于感染后立即饲喂 或饮用含抗球虫药物的饲料或水， 第组饲喂含三字球虫粉的饲料， 第组饲喂盐酸左布 诺洛尔散剂与饲料制成的盐酸左布诺洛尔拌料， 第组饮用盐酸左布诺洛尔水溶性粉剂与 饮水制成的盐酸左布诺洛尔饮水， 各组饮水和饲料的用量均相同。 试验雏鸡的分组情况见 表1。 0034 表1试验雏鸡分组 0035 0036 每天观察并记录鸡群的精神状况、 采食量、 粪便情况等； 对死亡雏鸡称重， 剖检， 若 为柔嫩艾美耳球虫感染引起死亡则病变记分为+4分； 所有雏鸡于感染后第7d逐。
12、只称重， 剖 检， 进行盲肠病变记分； 最后计算各组雏鸡的增重和饲料报酬。 0037 药效判定方法及标准抗球虫指数(ACI)按美国默克公司推荐的公式计算： 0038 ACI(相对增重率+存活率)(卵囊值+病变值)； 0039 相对增重率(试验组增重空白对照组增重)100； 0040 存活率(各组存活雏鸡数各组雏鸡总数)100。 0041 病变按五级记分： 0042 (1)无卵囊， 盲肠正常， 记为0分； 0043 (2)有卵囊， 盲肠黏膜稍增厚， 有少量散在出血或少量血样肠内容物， 记为+1分； 0044 (3)有卵囊， 盲肠黏膜增厚， 有明显出血或明显血样肠内容物， 记为+2分； 0045 。
13、(4)有卵囊， 盲肠黏膜增厚， 有大量凝血块或血样肠芯， 记为+3分； 0046 (5)雏鸡因球虫病死亡或有大量卵囊， 盲肠外观呈酱油色(或小肠中部有点状坏死 灶， 黏膜面呈绯红色)， 肠管明显肿大， 内容物形成明显的血样肠芯， 记为+4分。 0047 组内病变值每组平均病变记分20。 0048 药效判定标准是： ACI120为无效， 120160为弱效， 160180为中效， 180以上为 强效。 0049 卵囊值由盲肠内容物克卵囊数(OPG)换算而来。 0050 3、 试验结果 0051 临床症状观察： 接种柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊的对照组第2d， 雏鸡出现精神沉 说 明 书 3/4 页 。
14、5 CN 108434128 A 5 郁， 呆立， 食欲减退； 第5d出现明显血便， 并出现死亡， 随后血便逐渐减少。 0052 分别计算各组的抗球虫指数， 计算结果见表2。 0053 表2各组抗球虫指数 0054 0055 由表2可知： 0056 1、 第组、 第组、 第组的抗球虫指数均高于第组； 0057 2、 第组、 第组的抗球虫指数明显高于第组。 0058 通过上述试验以及试验结果我们可以获知： 盐酸左布诺洛尔的抗球虫指数(ACI) 可达到160以上， 具有较好的抗柔嫩艾美耳球虫的作用， 且明显优于常规抗球虫药物三字球 虫粉， 是预防和治疗柔嫩艾美耳球虫病理想的有效药物。 0059 需要说明的是， 上述实施例不以任何形式限制本发明， 凡采用等同替换或等效变 换的方式所获得的技术方案， 均落在本发明的保护范围内。 说 明 书 4/4 页 6 CN 108434128 A 6 。