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1、10申请公布号CN104107209A43申请公布日20141022CN104107209A21申请号201410376854X22申请日20140801A61K36/41200601A61P25/2820060171申请人四川省中医药科学院地址610000四川省成都市人民南路4段51号72发明人张磊杨薇白筱璐余悦田兴军雷玲胡竟一吴瑕周静李兴平曾军秀唐丽燕李东晓74专利代理机构成都君合集专利代理事务所普通合伙51228代理人李钦54发明名称落地生根的用途及其提取物、药物制剂57摘要落地生根用途及其提取物、药物制剂，所述落地生根提取物由下述方法制备取落地生根植物全株或根、茎、叶任一部位的鲜品，粉。
2、碎，加入46倍量提取溶媒回流提取24次或浸渍或萃取，收集提取液，干燥即得，所述提取溶媒为甲醇或95乙醇或石油醚；药物制剂为所述落地生根提取物单独使用，加入药学上可接受的药物载体制成的制剂，所述落地生根、落地生根提取物及其药物制剂在作为治疗老年痴呆症和轻度认知障碍药物上，尤其是对阿尔茨海默病有显著的疗效。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页10申请公布号CN104107209ACN104107209A1/1页21一种落地生根提取物，其特征在于，由下述方法制备取落地生根植物全株或根、茎、叶任一部位的鲜品，粉碎，加入46倍量提。
3、取溶媒回流提取24次或浸渍或萃取，收集提取液，干燥，所述提取溶媒为甲醇或95乙醇或石油醚或乙酸乙酯。2根据权利要求1所述的一种落地生根提取物，其特征在于，所述干燥方式为冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥、微波干燥中任意一种。3一种包含权利要求1或2所述落地生根提取物的药物制剂，其特征在于，所述落地生根提取物单独使用，加入药学上可接受的药物载体制成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、微球、滴丸、控释制剂、缓释制剂和注射剂。4落地生根、落地生根提取物及其药物制剂在制备治疗老年痴呆药物和轻度认知障碍药物中的应用。5根据权利要求4所述的落地生根、落地生根提取物及其药物制剂在制备治疗痴呆症和轻度认知障碍药物的应用，。
4、其特征在于，所述老年痴呆症为阿尔茨海默病。权利要求书CN104107209A1/7页3落地生根的用途及其提取物、药物制剂技术领域0001本发明涉及药物领域，具体是指一种落地生根用途及其提取物、药物制剂。背景技术0002痴呆症是一种因脑部伤害或疾病所导致的渐进性认知功能退化，退化的幅度远远高于正常老化的进度，特别会影响到记忆、注意力、语言、解题能力等，严重时无法分辨人和事。其中，阿尔茨海默病（ALZHEIMERSDISEASE，AD）是痴呆症的主要类型，痴呆症还包括血管性痴呆（VASCULARDEMENTIA，VD）、混合性痴呆等其他类型。阿尔茨海默病AD主要发生于中老年、是以进行性认知功能障碍。
5、和行为损害为特征的中枢神经退行性病变，一旦明确发生，则难以逆转，采用临床治疗也只能延缓进程。血管性痴呆VD则是指由缺血性卒中、出血性卒中等脑血管意外造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征，我国VD患病率为1130，年发病率在0509。0003轻度认知障碍（MILDCOGNITIVEIMPAIRMENT，MCI）是指各种原因引起的认知功能的减退，其临床评分劣于正常值，但未达到痴呆的诊断标准，是一种痴呆的亚临床状态。MCI虽不等同于痴呆，但很大部分MCI患者最终会发展为痴呆症，其中尤以AD最为常见。0004由于痴呆症发病后无法逆转，目前许多研究更重视MCI治疗，以。
6、期阻止其发展为痴呆症，或尽量延缓其进展。而对于痴呆症，则主要考虑延缓其进展，减轻临床症状。0005目前对MCI或AD的治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂CHEI，如多奈哌齐；兴奋性氨基酸拮抗剂；钙通道阻滞剂，如尼莫地平；促神经细胞代谢剂，如吡拉西坦；抗氧化剂，如银杏叶制剂等。这些药物作用机制不同，但由于MCI或AD成因复杂，其疗效并不理想。此外，有较多研究者以中药复方制剂治疗MCI及痴呆症，如沈氏以附片、黄芪、仙茅、淫羊藿、巴戟天、制远志、益智仁、石菖蒲、山茱萸、丹参等补肾开窍益智；陈氏等以黄芪、补骨脂、肉苁蓉、制何首乌、益智仁、郁金、枸杞子、石菖蒲、水蛭、丹参、川芎、法半夏、炙甘草等补肾祛痰化瘀。
7、等，这些中药复方药味较多，处方量大，且不阀名贵药材，且疗效未经明确证实，不利于患者长期使用。0006因此，寻求新的对轻度认知障碍和老年痴呆症治疗有效的药物成为药物研究领域的必然发展趋势。发明内容0007本发明的目的在于提供一种制备治疗老年痴呆和轻度认知障碍的落地生根提取物及包含落地生根提取物的药物制剂；另一目的在于提供一种落地生根、落地生根提取物及其药物制剂具有治疗老年痴呆症和轻度认知障碍的医药用途。0008本发明通过下述技术方案实现一种落地生根提取物，取落地生根植物全株或根、茎、叶任一部位的鲜品，粉碎，加入46倍量提取溶媒回流提取24次或浸渍或萃取，收集提取液，干燥即得，所述提取溶媒为甲醇或。
8、95乙醇或石油醚或乙酸乙酯。0009落地生根（BRYOPHYLLUMPINNATUMLFOKEN）为景天科伽蓝菜属多年生肉质说明书CN104107209A2/7页4草本植物，性味苦、酸、寒，归经肺、肾经，功能主治凉血止血、清热解毒，消炎，生肌，治刀伤出血、疮痈溃烂，烫伤，中耳炎。0010落地生根提取物为对落地生根全株或根、茎、叶任一部位的鲜品、冷冻干燥品，经有机溶媒预处理，溶媒包括但不限于乙醇、水、甲醇、乙酸乙酯、石油醚或类似溶媒，提取方法包括但不限于浸渍法、回流法、渗漉法。0011进一步地，所述干燥方式为冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥、微波干燥中任意一种。落地生根提取物制备过程中对收集的提取液。
9、进行干燥处理，干燥的方式包括但不限于减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、微波干燥。0012以下为落地生根药材通过乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯溶媒提取制备落地生根提取物的方法。00131、落地生根乙醇提取物制备方法1）取落地生根植物根、茎、叶任一部位鲜品1KG，加入重量比4倍量的95乙醇浸泡12天，粉碎，再用95乙醇提取浸渍3天，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩液冷冻干燥即得落地生根乙醇提取物。00142）取落地生根全株植物鲜品1KG，粉碎，加入重量比5倍量95乙醇回流提取3次，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩液冷冻干燥即得落地生根乙醇提取物。00153）取落地生根全株植物鲜品1KG，冷冻干燥后粉碎，加入。
10、重量比6倍量70乙醇回流提取3次，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩液冷冻干燥即得落地生根乙醇提取物。00162、落地生根甲醇提取物制备方法取落地生根植物根、茎、叶任一部位鲜品1KG，粉碎，加入甲醇回流提取3次，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩液冷冻干燥即得落地生根甲醇提取物。00173、落地生根石油醚提取物制备方法如下1）取上述落地生根乙醇提取物制备方法中任一方法制备获得的落地生根乙醇提取物浓缩溶液，用石油醚萃取，回收石油醚，干燥即得。00182）取上述落地生根甲醇提取物制备方法中任一方法制备获得的落地生根甲醇提取物干燥样品，加420倍水混悬，用石油醚萃取，回收石油醚，干燥即得。00193）取上述。
11、落地生根乙醇提取物制备方法中任一方法制备获得的落地生根乙醇提取物干燥样品，用石油醚回流提取，回收石油醚，干燥即得。00204、落地生根乙酸乙酯提取物的制备方法如下1）取上述落地生根乙醇提取物制备方法中任一方法制备获得的落地生根乙醇提取物的浓缩溶液，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，干燥即得。00212）取上述落地生根甲醇提取物制备方法中任一方法制备获得的落地生根甲醇提取物干燥样品，加420倍水混悬，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，干燥即得。00223）取上述落地生根乙醇提取物制备方法中任一方法制备获得的落地生根乙醇提取物干燥样品，用乙酸乙酯回流提取，回收乙酸乙酯，干燥即得。0。
12、023一种包含落地生根提取物的药物制剂，所述落地生根提取物单独使用，加入药学上可接受的药物载体制成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、微球、滴丸、控释制剂、缓释制剂和注射剂。其中药物制剂的剂型可为适用任何途径给药的药物制剂，通过药剂学中已知的任何方法，使落地生根提取物作为活性成分与载体或辅料制成药物制剂，如体内给药制剂片说明书CN104107209A3/7页5剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、微球、滴丸、控释制剂、缓释制剂或注射剂等。0024以下提供了落地生根提取物药物制剂的制备方法落地生根提取物片剂的制备取300G落地生根乙醇提取物，加入适宜辅料，100G微晶纤维素，575G乳糖，20G交联羧甲基纤维素钠。
13、，压片制成片剂。0025落地生根提取物颗粒剂的制备取落地生根甲醇提取物，加入适宜辅料，如乳糖、淀粉、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶等制成颗粒剂。0026落地生根提取物栓剂的制备取落地生根乙醇提物提取物，加入适宜辅料，如混合脂肪酸甘油酯、PEG、蜂蜡等制成栓剂。0027进一步地，所述落地生根、落地生根提取物及其药物制剂在制备治疗痴呆症和轻度认知障碍药物中的应用。0028进一步地，所述落地生根、落地生根提取物及包含落地生根提取物的药物制剂在制备治疗痴呆症和轻度认知障碍药物中的应用，所述痴呆症类型为阿尔茨海默病。0029以下通过实验说明落地生根、落。
14、地生根提取物及包含落地生根提取物的药物制剂具有治疗老年痴呆症和轻度认知障碍的医药用途。0030实验试剂取落地生根全株植物或根、茎、叶任一部位，分别用甲醇，乙醇，石油醚提取，处理，干燥，即得本发明提取物，落地生根甲醇提取物，落地生根乙醇提取物，落地生根石油醚提取物。将落地生根甲醇提取物，落地生根乙醇提取物，落地生根石油醚提取物，均用05羧甲基纤维素配成一定浓度的混悬液备用。0031对照药物安理申（DONEPEZILHYDROCHLORIDETABLETS，DH，盐酸多奈哌齐片，国药准字H20070181，10MG/片，批号121204A，卫材中国药业有限公司出品），临用前用05羧甲基纤维素CMC。
15、配成所需浓度混悬液。0032试验药品氢溴酸东莨菪碱（SH，国药准字H32022136，03MG/ML，批号1303271，徐州莱恩药业有限公司），临用以生理盐水配制成所需浓度；D半乳糖（DG，100G/瓶，批号031M0043V，SIGMA出品），临用以生理盐水配制成所需浓度。00331、落地生根提取物对D半乳糖合并氢溴酸东莨菪碱所致老化记忆障碍模型小鼠被动回避的影响SPF级昆明种小鼠110只，1822G，雄性，按体重随机分成9组，空白对照及模型对照组每组20只，其余7组每组10只，分别为本发明落地生根甲醇提取物组、落地生根乙醇提取物组、落地生根石油醚提取物组，及阳性对照（安理申）组。除空白对。
16、照组外，各组分别按50MG/KG皮下注射D半乳糖DG生理盐水溶液，每日1次，连续60日；第31日起灌胃给予相应受试物（按小鼠体重每KG给予生药量低剂量2G，高剂量6G，并将称取的落地生根药材生药量按照上述制备方法制成落地生根提取物及其制剂），每日1次，连续30日；第59日给药45MIN后，按1MG/KG腹腔注射氢溴酸东莨菪碱SH生理盐水溶液，15MIN后进行避暗箱记忆获取训练；第60日给药后1H进行避暗箱记忆测试。结果如表1所示。0034表1落地生根提取物对D半乳糖合并氢溴酸东莨菪碱所致老化记忆障碍模型小鼠被动回避的影响（避暗箱法）（）说明书CN104107209A4/7页6与模型对照组比较P。
17、005，P001结果显示，D半乳糖DG及氢溴酸东莨菪碱SH联合给予小鼠，可导致其获得性被动回避行为弱化，其回避潜伏期及错误次数均明显增加（P001）。给予落地生根提取物连续30日，可不同程度改善模型动物记忆能力，表现为延长回避潜伏期，减少错误次数。在同等剂量下，乙醇提取物大剂量作用尤为明显，回避潜伏期及错误次数与模型对照组相比均显著改善（P001）。00352、落地生根提取物对D半乳糖合并氢溴酸东莨菪碱所致老化模型小鼠主动回避的影响（穿梭箱法）实验对象取1822G、雄性昆明种小鼠200只，进行第一轮穿梭箱条件刺激非条件刺激记忆获取训练，连续3日；第四日进行测试，选择主动回避反应（ACTIVEA。
18、VOIDANCERESPONSE，AAR）率大于80的SPF级昆明种小鼠110只进行试验。合格动物按体重随机分成9组，空白及模型对照组每组20只，阳性对照组10只，其余6组（给药剂量为按照小鼠重量给予落地生根生药量），分别为落地生根甲醇提取物组（6G/KG），落地生根甲醇提取物组（2G/KG）、落地生根乙醇提取物组（6G/KG）、落地生根乙醇提取物组（2G/KG）、落地生根石油醚提取物组（6G/KG）、落地生根石油醚提取物组（2G/KG）。0036实验试剂除空白对照组外，其余各组均按50MG/KG皮下注射D半乳糖DG生理盐水溶液，每日1次，连续60日；第31日起灌胃给予相应受试物（按每KG小鼠。
19、体重给予相当于含落地生根生药量低剂量2G、高剂量6G的提取物及其制剂），每日1次，连续30日；第5658日进行第二轮穿梭箱条件刺激非条件刺激记忆获取训练，连续3日；第59日给说明书CN104107209A5/7页7药45MIN后，按1MG/KG腹腔注射氢溴酸东莨菪碱SH生理盐水溶液，15MIN后进行避暗箱记忆测试，记录20次穿梭内主动回避次数；第60日给药后1H重复上述测试。结果如表2所示。0037表2落地生根提取物对D半乳糖合并氢溴酸东莨菪碱所致老化记忆障碍模型小鼠主动回避的影响（穿梭箱法）（）与模型对照组比较P005，P001结果显示，D半乳糖DG及氢溴酸东莨菪碱SH联合给予小鼠，可导致其。
20、对条件刺激引起的主动回避行为弱化，其AAR明显减少（P001）。给予落地生根甲醇提取物、落地生根乙醇提取物、落地生根石油醚提取物连续30日，可不同程度改善模型动物记忆能力，表现为AAR次数明显增多，第二轮训练后24H及48H均显示相同趋势。在同等剂量下，各提取物作用相似，给予的生药量大剂量与模型对照组相比均有极显著差异（P001），落地生根乙醇提取物小剂量也显示显著性差异（P005）。0038上述两种针对学习记忆等认知障碍的试验结果显示，本发明落地生根、落地生根提取物及其制剂对实验性衰老动物的记忆、学习等认知障碍有明显改善作用，表明本发明药物制剂对轻度认知障碍及痴呆症，特别是对于痴呆症中的阿尔。
21、兹海默病有显著的预防和治疗作用。0039本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果本发明提供一种落地生根提取物及包含落地生根提取物的药物制剂，经药效学实验证说明书CN104107209A6/7页8明，落地生根、落地生根提取物及包含落地生根提取物的药物制剂均具有治疗老年痴呆症的作用，尤其是对于阿尔茨海默病，同时对治疗轻度认知障碍有良好的药效作用。具体实施方式0040下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。0041实施例1一种落地生根乙醇提取物，可通过下述方法制备1）取落地生根植物根、茎、叶任一部位鲜品1KG，加入重量比4倍量的95乙醇浸泡12天后，粉碎，再用95乙。
22、醇提取浸渍3天，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩液冷冻干燥即得落地生根乙醇提取物。00422）取落地生根全株植物鲜品1KG，粉碎，加入重量比5倍量95乙醇回流提取2次，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩液冷冻干燥即得落地生根乙醇提取物。00433）取落地生根全株植物鲜品1KG，冷冻干燥后粉碎，加入重量比6倍量95乙醇回流提取4次，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩液冷冻干燥即得落地生根乙醇提取物。0044上述制备方法中，所述干燥方式为冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥、微波干燥中任意一种。干燥的方式包括但不限于减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、微波干燥。0045一种包含落地生根提取物的药物制剂，所述落地生根提取物。
23、单独使用，加入药学上可接受的辅料制成。其中制剂的类型可为适用任何途径给药的药物制剂，可通过药剂学中已知的任何方法，使落地生根提取物作为活性成分与载体或辅料制备成药物制剂，如体内给药制剂片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、微球、滴丸、控释制剂、缓释制剂或注射剂等。0046一种包含落地生根乙醇提取物的药物制剂片剂的制备取300G落地生根乙醇提取物，加入适宜辅料，100G微晶纤维素，575G乳糖，20G交联羧甲基纤维素钠等，压片制成片剂。0047实施例2一种落地生根甲醇提取物通过下述方法获得，取落地生根植物根、茎、叶任一部位鲜品1KG，粉碎，加入甲醇回流提取2次，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩液冷冻干燥即得。
24、落地生根甲醇提取物。0048上述制备方法中，所述干燥方式为冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥、微波干燥中任意一种。干燥的方式包括但不限于减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、微波干燥。0049一种包含落地生根提取物的药物制剂，所述落地生根提取物单独使用，加入药学上可接受的辅料制成。其中制剂的类型可为适用任何途径给药的药物制剂，可通过药剂学中已知的任何方法，使落地生根提取物作为活性成分与载体或辅料制备成药物制剂，如体内给药制剂片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、微球、滴丸、控释制剂、缓释制剂或注射剂等。0050一种包含落地生根甲醇提取物的药物制剂胶囊剂制备取落地生根甲醇提取物300G，加入辅料，乳糖10G、可压性淀粉。
25、20G、羧甲基淀粉5G、微晶纤维素60G制成胶囊剂。0051实施例3一种落地生根石油醚提取物通过下述方法获得1）按照实施例1制备落地生根乙醇提取物的方法获得落地生根乙醇提取物浓缩溶液，用石油醚萃取，回收石油醚，干燥即得。说明书CN104107209A7/7页900522）按照实施例2制备落地生根甲醇提取物的方法获得落地生根甲醇提取物干燥样品，加420倍水混悬，用石油醚萃取，回收石油醚后，干燥即得。00533）按照实施例1制备落地生根乙醇提取物的方法获得落地生根乙醇提取物干燥样品，用石油醚回流提取，回收石油醚，干燥即得。0054上述制备方法中，所述干燥方式为冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥、微波干燥。
26、中任意一种。干燥的方式包括但不限于减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、微波干燥。0055一种包含落地生根提取物的药物制剂，所述落地生根提取物单独使用，加入药学上可接受的辅料制成。其中制剂的类型可为适用任何途径给药的药物制剂，可通过药剂学中已知的任何方法，使落地生根提取物作为活性成分与载体或辅料制备成药物制剂，如体内给药制剂片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、微球、滴丸、控释制剂、缓释制剂或注射剂等。0056一种包含落地生根石油醚提取物的药物制剂颗粒剂的制备取落地生根石油醚提取物300G，加入适宜辅料，淀粉10G、羟甲基纤维素12G、羟丙基甲基纤维素15G、羟丙基纤维素20G制成颗粒剂。0057实施例4一种落。
27、地生根乙酸乙酯提取物通过下述方法制得1）取按照实施例1制备方法制得的落地生根乙醇提取物浓缩溶液，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，干燥即得。00582）取按照实施例2制备方法制得的落地生根甲醇提物干燥样品，加420倍水混悬，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，干燥即得。00593）取按照实施例1制备方法制得的落地生根乙醇提取物干燥样品，用乙酸乙酯回流提取，回收乙酸乙酯，干燥即得。0060上述制备方法中，所述干燥方式为冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥、微波干燥中任意一种。干燥的方式包括但不限于减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、微波干燥。0061一种包含落地生根提取物的药物制剂，所述落地生根。
28、提取物单独使用，加入药学上可接受的辅料制成。其中制剂的类型可为适用任何途径给药的药物制剂，可通过药剂学中已知的任何方法，使落地生根提取物作为活性成分与载体或辅料制备成药物制剂。如体内给药制剂片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、微球、滴丸、控释制剂、缓释制剂或注射剂等。0062一种包含落地生根乙酸乙酯提取物的药物制剂颗粒剂的制备取落地生根甲醇提取物300G，加入适宜辅料，乳糖50G、淀粉10G、甲基纤维素14G、羟甲基纤维素12G、羟丙基甲基纤维素15G、羟丙基纤维素20G、聚乙烯吡咯烷酮20G、微粉硅胶10G制成颗粒剂。0063实施例5采用本发明的落地生根、落地生根提取物及其制剂在作为治疗老年痴呆症及轻度认知障碍药物时，给药方案如下口服制剂如胶囊剂、颗粒剂、片剂等；用法每日口服3次，每次分别口服2粒、1袋、2片，每次相当于落地生根生药量412G。0064以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围。说明书CN104107209A。