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1、10申请公布号CN104072516A43申请公布日20141001CN104072516A21申请号201410284897522申请日20140618C07D501/04200601C07D501/3420060171申请人珠海保税区丽珠合成制药有限公司地址519020广东省珠海市香洲区湾仔珠海保税区内72发明人王建军张鹏贾晓伟李显焕明建李波肖鸿54发明名称一种合成头孢呋辛酸的方法57摘要本发明涉及一种合成头孢呋辛酸的制备方法，具体包括以下步骤A在015温度下，向乙酸乙酯、3去甲酰氨基头孢呋辛酸混合液中，滴加氯磺酸异氰酸酯；B控制温度在1525范围内，继续向反应液中加入活性炭，搅拌反应、过。
2、滤；C取滤液，降温，加入水后，继续加入碳酸氢钠，分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH，降温到010温度下，养晶，抽滤，水洗滤饼。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104072516ACN104072516A1/1页21一种合成头孢呋辛酸的制备方法，包括以下步骤A在015温度下，向乙酸乙酯、3去甲酰氨基头孢呋辛酸混合液中，滴加氯磺酸异氰酸酯；B控制温度在1525范围内，继续向反应液中加入活性炭，搅拌反应、过滤；C取滤液，降温，加入水后，继续加入碳酸氢钠，分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调。
3、节PH，降温到010温度下，养晶，抽滤，水洗滤饼。2一种合成头孢呋辛酸的制备方法，包括以下步骤A在510温度下，向乙酸乙酯、3去甲酰氨基头孢呋辛酸混合液中，滴加氯磺酸异氰酸酯；B控制温度在1520范围内，继续向反应液中加入活性炭，搅拌反应、过滤；C取滤液，降温，加入水后，继续加入碳酸氢钠，分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH，降温到05温度下，养晶，抽滤，水洗滤饼。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤A中，乙酸乙酯与3去甲酰氨基头孢呋辛酸的质量投料比为91。4根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤A中，乙酸乙酯与3去甲酰氨基头孢呋辛酸的质量投料比为7111。5根据权利。
4、要求2所述的制备方法，其特征在于步骤C中，调节PH为14。6根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤C中，调节PH为2。7根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤B中，搅拌时间为2535分钟。8根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤B中，搅拌时间为30分钟。权利要求书CN104072516A1/6页3一种合成头孢呋辛酸的方法技术领域0001本发明涉及药物制备领域，具体涉及头孢呋辛酸的制备方法。背景技术0002头孢呋辛酸CEFUROXIM，结构式1，6R，7R72呋喃基甲氧亚氨基乙酰氨基3氨基甲酰氧甲基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯2甲酸。0003结构式1头孢呋辛酸000400。
5、05头孢呋辛是由英国葛兰素公司研发的一个头孢类抗生素，属于二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用该药物。其对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，在临床应用中极少发生不良反应。0006目前多数厂家合成头孢呋辛酸的方法中基本都采用THF或者DMC作为溶剂，即利用3去甲酰氨基头孢呋辛酸DDC与CSI在多元或一元体系中，发生亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，再加入纯化水，水解生成头孢呋辛酸。例如0007中国专利CN102134252A采用了3去甲酰氨基头。
6、孢呋辛酸DDC定量加入到四氢呋喃溶剂中，降温至8030，滴加氯磺酸异氰酸酯进行亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，再加入纯化水水解制得头孢呋辛酸反应液，加入碳酸氢钠成盐后，用二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃三元复合萃取剂萃取除去有机相，水相加盐酸酸化，再加入三元复合萃取剂萃取出头孢呋辛酸。0008中国专利CN102093390A采用了3去甲酰氨基头孢呋辛酸DDC定量加入到四氢呋喃溶剂中，降温至200，滴加氯磺酸异氰酸酯进行亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，再加入纯化水水解制得头孢呋辛酸反应液，加入碳酸氢钠成盐后，用乙酸乙酯洗涤，保留水相，然后加入盐酸酸化，析晶得到头孢呋辛酸。0009中国专利CN。
7、101289456A则报道了在碳酸二甲酯这样的溶剂体系之中，利用3去甲酰氨基头孢呋辛酸DDC与氯磺酸异氰酸酯进行亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，加纯化水水解得到头孢呋辛酸，然后加入二氯甲烷，低温析晶得到头孢呋辛酸，所得收率较低仅为8823，且产品纯度低仅为9811。0010在药物原料合成领域中，由于药品的特殊性，对产物的纯度特别敏感。一方面，杂质影响药品的稳定性，可能引起药品变质；另一方面，杂质可能带来不可预料的不良反应，说明书CN104072516A2/6页4对病人的治疗影响极大。特别是直接输送进入人体血液的注射剂，极其微量的杂质都可能对人体造成极大的伤害。我国现行的规定中，只有纯度达到。
8、990以上的药品原料，才是合格的。努力提高原料纯度，将杂质的量降低到最低，是本领域技术人员坚持不懈的奋斗目标。0011由于大规模生产的要求，合成工艺中对试剂的使用，特别是溶剂或萃取溶剂等的使用量非常大。而不同的溶剂中，毒性大小不一。在实验室研究摸索研究的阶段中，合成的量小，使用试剂的量也小，对人体造成的影响不明显。但在大规模的生产中，溶剂或萃取溶剂等的使用量非常大，且技术工人必须长期接触试剂，此时，试剂的毒性大小对人体造成的损害差别则是巨大的。努力降低每一个工艺的毒性，使工艺路线无害、绿色，也是本领域技术人员的共同奋斗目标。0012再者，在大规模生产中，为了降低成本和保护环境，对反应液的回收步。
9、骤也极为重要。反应液或萃取溶剂的成分越简单，则后续的分离、回收步骤越简单，成本也越低，越有利于生产。0013然而，如上所述的专利工艺所报道的合成路线中，要么使用了毒害性较大的反应溶剂，对人体健康危害严重，例如四氢呋喃；要么使用三元混合体系，例如四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯等，造成后期处理成本高昂，从而增加了生产头孢呋辛酸的成本。0014为此急待我们研究开发对环境或人较友好的反应体系和简单的生产工艺来合成头孢呋辛酸。发明内容0015针对以上工艺缺点，我们提出了一种新型的、工艺简单化的、低成本合成头孢呋辛酸的方法，在合成头孢呋辛酸的过程中，我们采用了乙酸乙酯EA代替THF、DMC，使用这样的反应体。
10、系来进行反应，并且不使用大量萃取剂，同样得到了高收率和高质量的头孢呋辛酸。0016具体方案路线如下00170018备注四氢呋喃THF，乙酸乙酯EA，碳酸二甲酯DMC，3去甲酰氨基头孢呋辛酸DDC，氯磺酸异氰酸酯CSI，头孢呋辛酸CXM。0019更具体地，本发明的合成工艺为在T1温度下，向乙酸乙酯、3去甲酰氨基头孢呋辛酸混合液中，滴加氯磺酸异氰酸酯。在T2温度下，加活性炭，搅拌反应、过滤。滤液降温，滴加纯化水，接着滴加NAHCO3溶液。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH，降温到T3温度下，养晶。抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，真空干燥，得白色固体产物。0020优选地，上述合成工艺中，T1。
11、温度为015；更进一步，T1为510时，反应效果最佳。说明书CN104072516A3/6页50021优选地，上述合成工艺中，T2温度为1520时，反应效果最佳。0022优选地，上述合成工艺中，T3温度为010；更进一步，T3为05时，反应效果最佳。0023优选地，上述合成工艺中，调节PH为14；更进一步，PH为2时，反应效果最佳。0024优选地，上述合成工艺中，反应搅拌时间为2535分钟；更进一步，搅拌时间为30分钟时，反应效果最佳。0025优选地，上述合成工艺中，乙酸乙酯与DDC的质量投料比为7111；更进一步，其投料比为91时，反应效果最佳。0026本发明的生产工艺，具有以下突出优点00。
12、271、采用乙酸乙酯作为反应溶媒合成头孢呋辛酸，绿色环保。乙酸乙酯与四氢呋喃等试剂相比，毒性更小，价格更低，且溶剂回收成本较低；与碳酸二甲酯等试剂相比，获得的头孢呋辛酸纯度更高，收率较高。00282、不使用萃取剂，大大提高了收率，缩短了操作工期，免去了后续回收萃取剂的复杂步骤。00293、反应条件温和，无需大幅度降温至0以下，大大降低生产成本。00304、反应所需时间短，有利于生产。00315、反应产物纯度高，色泽合格，经高效液相色谱检测，反应产物纯度在990以上；反应收率高，在90以上，有利于生产。具体实施例0032实施例10033于1000ML三口瓶中依次加入乙酸乙酯500ML、DDC50。
13、G，11782MMOL，后控温T1510，10MIN滴完15MLCSI。控温T21520，加活性炭25G，搅拌反应30MIN后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，30MIN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH值，降温到T305养晶1H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得反应产物如表一所示0034表一、不同PH值对反应产物的影响00350036结论由表一可以有出当PH值在14时，反应产物纯度在990以上，摩尔收率说明书CN104072516A4/6页6在86以上，反应效果佳，。
14、为最佳选择；当PH值10时，反应产物纯度低，产品不合格；而PH值4时，则反应收率低下。0037实施例20038于1000ML三口瓶中依次加入乙酸乙酯500ML、DDC50G，11782MMOL，后控温T105，10MIN滴完15MLCSI。控温T21520，加活性炭25G，搅拌反应30MIN后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，30MIN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH20，降温到T305养晶1H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得白色固体产物508G，水分018，HP。
15、LC纯度9925，摩尔收率9130。0039实施例30040于1000ML三口瓶中依次加入乙酸乙酯500ML、DDC50G，11782MMOL，后控温T11015，10MIN滴完15MLCSI。控温T21520，加活性炭25G，搅拌反应30MIN后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，30MIN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH20，降温到T305养晶1H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得白色固体产物495G，水分016，HPLC纯度9900，摩尔收率8896。0041实。
16、施例40042于1000ML三口瓶中依次加入乙酸乙酯500ML、DDC50G，11782MMOL，后控温T1510，10MIN滴完15MLCSI。控温T2，加活性炭25G，搅拌反应30MIN后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，30MIN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH20，降温到T305养晶1H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得反应产物如表二所示0043表二、不同T2值对反应产物的影响00440045结论由表二可看出，当反应温度T2在1520时，反应产物纯度高、产率。
17、高，为最佳选择；当T2温度低于15或高于20时，反应产物纯度将低于900，产物不合格。0046实施例50047于1000ML三口瓶中依次加入乙酸乙酯500ML、DDC50G，11782MMOL，后控温T1510，10MIN滴完15MLCSI。控温T21520，加活性炭25G，搅拌反应30MIN后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，30MIN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH20，降温到T3养晶1H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得反应产物如表三所示说明书CN104072。
18、516A5/6页70048表三、不同T3值对反应产物的影响00490050结论由表三可看出，当反应温度T3在010时，反应产物纯度高、产率高，为最佳选择；当T3温度高于10时，反应摩尔收率偏低，不利于生产。0051实施例60052于1000ML三口瓶中依次加入乙酸乙酯500ML、DDC50G，11782MMOL，后控温T1510，10MIN滴完15MLCSI。控温T21520，加活性炭25G，搅拌反应后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，30MIN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH20，降温到T305。
19、养晶1H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得反应产物如表四所示0053表四、不同搅拌反应时间对反应产物的影响00540055结论由表四可看出，当搅拌反应时间大于35MIN或小于20MIN时，产物的纯度均在90以下，得不到合格的产物。0056实施例70057于1000ML三口瓶中依次加入一定重量比的乙酸乙酯和DDC似DDC50G11782MMOL计，后控温T1510，10MIN滴完15MLCSI。控温T21520，加活性炭25G，搅拌反应30MIN后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，30M。
20、IN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH20，降温到T305养晶1H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得反应产物如表五所示0058表五、不同乙酸乙酯和DDC的重量比对反应产物的影响0059说明书CN104072516A6/6页8组分乙酸乙酯DDC产物性状产物水分产物HPLC纯度产物重量摩尔收率0060重量比应大于901541白色固体018802246G82672631白色固体0168312457G8214371白色固体018848946G826749L白色固体015992051G91665111白色固体0158510509G91486121白色固体。
21、0158432435G78180061结论由表五可看出，乙酸乙酯与DDC的使用量会对反应造成影响。当乙酸乙酯与DDC的重量比为7111乙酸乙酯密度按0902G/ML计算时，反应产物纯度高、摩尔收率高，反应效果佳；当其比例值不在该范围内时，产物纯度与摩尔收率均下降，产物不合格。0062实施例80063于1000ML三口瓶中依次加入乙酸乙酯500ML、DDC50G，11782MMOL，后控温T1510，10MIN滴完15MLCSI。控温T21520，加活性炭25G，搅拌反应30MIN后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，3。
22、0MIN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH20，降温到T3510养晶1H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得白色固体产物50G，水分014，HPLC纯度9928，摩尔收率8986。0064实施例90065于1000ML三口瓶中依次加入乙酸乙酯500M1、DDC50G，11782MMOL，后控温T1510，10MIN滴完15MLCSI。控温T21520，加活性炭25G，搅拌反应30MIN后过滤。滤液降温至5左右，然后5MIN滴加70ML纯化水，接着滴加NAHCO3溶液53GNAHCO3284ML水，30MIN滴完。分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30HCL，调节PH20，降温到T305养晶2H。抽滤，滤饼用水洗两次，每次50ML，抽干，于50真空干燥3H，得白色固体产物51G，水分014，HPLC纯度9918，摩尔收率9166。说明书CN104072516A。