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1、10申请公布号CN104072470A43申请公布日20141001CN104072470A21申请号201410330932222申请日20140711C07D311/6620060171申请人山东众诚药业股份有限公司地址250101山东省济南市高新（历下）区舜华路2000号舜泰广场8号楼西902室72发明人沈乃涛李义李新山74专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人杨磊54发明名称6氟色满2甲酸的制备方法57摘要本发明公开了一种6氟色满2甲酸的制备方法。该方法以对氟苯酚和丁炔二酸二甲酯为起始原料，对氟苯酚和丁炔二酸二甲酯加成反应生成2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯，然后在碱性条件。
2、下水解，生成2对氟苯氧基丁烯二酸，将得到的2对氟苯氧基丁烯二酸溶于浓硫酸中进行环合，生成6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸，最后加压氢化催化还原得6氟色满2羧酸。本发明的方法操作简单，成本较低，产物收率高，各步反应安全环保，尤其适合于工业化生产。51INTCL权利要求书2页说明书6页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图2页10申请公布号CN104072470ACN104072470A1/2页21一种6氟色满2甲酸的制备方法，包括以下步骤1将对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯分别溶于甲醇溶剂中、有机碱催化下加成反应生成2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯的粗品，不经分离，。
3、再补加适量甲醇后直接加入碱水溶液水解，水解温度控制在2535，反应23小时，然后加入酸化试剂酸化，过滤、干燥得2对氟苯氧基丁烯二酸；所述对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯的摩尔比为1115；加成反应在室温下进行，反应4060MIN；2取步骤1制得的2对氟苯氧基丁烯二酸在浓硫酸中进行环化反应45小时，所得反应液加入冰水中萃灭，过滤，得6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸；回收过滤得到的硫酸滤液；3将步骤2制得的6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸与冰乙酸按56G100ML混合，加压氢化催化还原得6氟色满2羧酸；所述氢气压力为10MPA30MPA，催化剂为PD/C；催化剂用量为PD元素相比6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸。
4、的摩尔量为052。2如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步骤1中所用的有机碱为三乙胺；所述对氟苯酚、丁炔二酸二甲酯、三乙胺的摩尔比为20201。3如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步骤1中用于水解的碱为氢氧化钠；所述对氟苯酚、丁炔二酸二甲酯、氢氧化钠的摩尔比为114。4如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步骤1中所述酸化试剂为浓盐酸；碱与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为1115。5如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步骤1中所述酸化试剂可用步骤2中过滤回收得到的硫酸滤液。6如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步。
5、骤2中所述的反应物2对氟苯氧基丁烯二酸是经研磨的粉末状固体；所述环化反应温度控制在2530。7如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步骤2中所述反应物2对氟苯氧基丁烯二酸与浓硫酸的质量体积比为126，单位G/ML；优选14，单位G/ML。8如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步骤3中所用的PD/C催化剂为载PD5WT的湿PD/C或载PD10WT的PD/C催化剂；金属PD元素相比6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸的摩尔量优选085；所述湿PD/C的含水量为4055WT。9如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步骤3中还原时体系温度7080，氢气压力为。
6、18MPA20MPA。10如权利要求1所述的6氟色满2甲酸的制备方法，其特征是，步骤如下1将对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯在室温下分别溶于甲醇中，然后再将两种溶液在另一反应瓶中混合均匀，将该反应瓶置于冰盐浴中，于1015低温下滴加催化量的三乙胺，滴加完毕后室温继续反应1小时，得2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯的甲醇溶液，向该溶液中补加甲醇后继续向反应液中加入氢氧化钠水溶液水解，滴加过程中温度控制在2535，权利要求书CN104072470A2/2页3滴加完毕后室温下继续反应3小时，然后减压浓缩回收甲醇，向剩下的浓缩液中补加适量的蒸馏水，用浓盐酸酸化，有淡黄色固体析出，酸化完毕后，过滤，滤饼干燥后得2对氟苯。
7、氧基丁烯二酸；2将制得的2对氟苯氧基丁烯二酸固体研磨成粉末状，然后加入到浓硫酸中,加入时保持反应体系温度在2530，加入完毕后，室温继续搅拌5小时，然后将反应液缓慢加入至冰水混合物中萃灭，萃灭的同时有大量的乳白色固体产生，萃灭完毕后，过滤固体，滤饼干燥，即得6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸；3将制得的6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸与冰乙酸混合，置于高压氢化釜中，加入一定量的载PD5的湿PD/C催化剂，充氮保护三次后，通入高压氢气，加压至20MPA，加热体系温度至7080，反应中观察反应釜内氢气压力变化，并及时补充氢气，当反应体系内氢气压力一小时内没有变化时，即为反应结束，泄压去掉氢气，过滤回收P。
8、D/C催化剂，滤液减压浓缩，回收冰乙酸，浓缩完毕后，剩下的浓缩液加入至石油醚中，白色固体析出，过滤，滤饼干燥，即得6氟色满2羧酸。权利要求书CN104072470A1/6页46氟色满2甲酸的制备方法技术领域0001本发明属于化学药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种药物中间体6氟色满2甲酸的制备方法。背景技术00026氟色满2羧酸式的色满结构单元，广泛存在于许多具有生物活性的分子结构中，例如，维生素E、许多拮抗受体的抗高血压药及抑制醛糖还原酶的治疗糖尿病并发症药物。该类衍生物具有治疗高血压、心绞痛和心力衰竭的作用，具有抗炎、抗菌和降血糖的活性。6氟色满2羧酸是合成具有色满结构单元药物的关键中间。
9、体之一，特别是在用于治疗心血管疾病药物方面有着十分重要的用途，具有较好的应用前景。00030004例如，奈必洛尔NEBIVOLOL是一种对高血压具有重要疗效的药物，奈必洛尔的合成工艺研究一直是比较热门的领域。在已经公开的各类合成工艺的专利、文献中，很多采用了式I化合物所示的关键中间体6氟色满2羧酸化合物进行合成。0005到目前为止，6氟色满2甲酸的化学合成方法主要有下面几种00061以对氟苯酚、乙酰氯为起始原料在有机溶剂中反应生成对乙酰氧基氟苯，然后在三氟乙酸或三氯化铝催化下发生FRIES重排，生成4氟2羟基苯乙酮，然后再与草酸二乙酯反应生成6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸，最后金属催化氢化还原。
10、得到最终化合物6氟色满2甲酸SHETHRAKESH，INANDATTANTISRINIVASARAOVEERAVENKINPWO2006025070,2006。00072以对氟苯酚为起始原料，首先跟硫酸二甲酯反应，生成对甲氧基氟苯，再在三氯化铝催化下与顺丁烯二酸酐反应生成34氟2羟基苯基3氧代2丁烯酸，得到的化合物进一步发生迈克尔加成，生成6氟4氧代苯并吡喃2甲酸，最后还原得到6氟色满2甲酸KURONOMANDBABAYPJP6092956,1994。00083以苯酚和顺丁烯二酸酐为原料，经过酯化反应生成34氟苯氧基3氧代2丁烯酸，然后经过酯化反应生成34氟苯氧基3氧代2丁烯酸酯，再在三氯化铝。
11、催化下经过FRIES重排，生成34氟2羟基苯基3氧代2丁烯酸，再经过迈克尔加成反应生成6氟4氧代苯并吡喃2甲酸，最后还原得到6氟色满2甲酸BAIYIHUIANDCHENXINZHIPCN2009100955628,2009。0009上面的几种合成方法都不同程度的存在一些缺陷，方法1中用到的反应试剂比较多，在重排反应过程中，如果用价格昂贵的三氟乙酸作为溶剂催化重排，则造成制备终产品的成本过高，如果用三氯化铝作为催化试剂催化重排时，则需要大量的三氯化铝，且不可说明书CN104072470A2/6页5回收重复利用，由于三氯化铝易潮解并产生大量热量和放出大量的的氯化氢气体，会使反应本身的危险系数增加，。
12、生成大量的酸性气体和含铝元素废渣，增加环保成本且易造成环境污染。方法2中用到了剧毒产品硫酸二甲酯，使得反应操作具有了较大的危险性，需要增大车间操作工人安全的防护力度。方法2和方法3同样用到了三氯化铝作为重排反应催化剂，同样会产生方法1的问题，增加了环保费用，易造成环境污染，而且方法3反应步骤过长，经过五步反应才合成了最终产品，增加了产品制备成本。发明内容0010为了克服现有技术所存在的缺陷和不足，本发明提供了一种简单、安全、有效、连续、低成本生产6氟色满2甲酸的方法。0011术语解释0012本发明步骤1所述室温具有本领域公认的含义，一般是指255。0013本发明所述浓硫酸指质量分数大于或等于9。
13、0的硫酸溶液。0014本发明所述浓盐酸具有本领域通用含义，是指质量分数大于或等于35的HCL溶液。0015本发明的技术方案如下0016一种6氟色满2甲酸的制备方法，包括以下步骤00171将对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯分别溶于甲醇溶剂中、有机碱催化下加成反应生成2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯的粗品，粗品不经提纯，再补加适量甲醇后直接加入碱水溶液水解，水解温度控制在2535，反应23小时，然后加入酸化试剂酸化，过滤、干燥得2对氟苯氧基丁烯二酸；0018所述对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯的摩尔比为1115；加成反应在室温下进行，反应4060MIN；00192取步骤1制得的2对氟苯氧基丁烯二酸在浓硫酸中进行环化反应。
14、45小时，所得反应液加入冰水中萃灭，过滤，得6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸。过滤所得硫酸滤液回收利用。00203将步骤2制得的6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸与冰乙酸按56G100ML混合，加压氢化催化还原得6氟色满2羧酸；所述氢气压力为10MPA30MPA，催化剂为PD/C；催化剂用量为PD元素相比6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸的摩尔量为052。0021本发明优选，步骤1中所述的对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯的摩尔比例控制在11。所述的对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯分别溶于甲醇溶剂中，甲醇溶剂的用量为溶解量即可。0022本发明优选，步骤1中所用的有机碱为三乙胺。所述对氟苯酚、丁炔二酸二甲酯、三乙胺的摩尔比。
15、例为20201。0023本发明优选，步骤1中向粗品中补加甲醇的量为对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯总摩尔数甲醇体积1400500，单位MOLML。0024本发明优选，步骤1中用于水解的碱为氢氧化钠，其中对氟苯酚、丁炔二酸二甲酯、氢氧化钠的摩尔比为114。所述氢氧化钠水溶液的浓度为34MOL/L。说明书CN104072470A3/6页60025本发明优选，步骤1中所述酸化试剂为浓盐酸；本发明优选，步骤1中碱与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为1115。0026本发明优选，步骤2中所用的反应物2对氟苯氧基丁烯二酸是经研磨的粉末状固体。若用未经研磨至粉末状的固体时，环化反应速率慢，且易造成反应不完全，整个反应的重复性。
16、、稳定性会降低很多。0027本发明优选，步骤2中所述环化反应温度控制在2530。温度过高导致有机化合物发生少量碳化反应，影响产物的收率及纯度。0028本发明优选，步骤2中所述的制备6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸过程中，所用的溶剂为浓硫酸，反应物2对氟苯氧基丁烯二酸与浓硫酸的质量体积比为126，单位G/ML,优选14，单位G/ML。0029本发明优选，步骤2所用浓硫酸为9598WT的硫酸。0030本发明优选，步骤2过滤所得硫酸滤液回收利用。可用作步骤1中的酸化试剂。0031本发明优选，步骤3中制备终产品6氟色满2羧酸过程中，所用的PD/C催化剂为载PD5WT的湿PD/C或载PD10WT的PD/C。
17、催化剂；金属PD元素相比6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸的摩尔量优选085。所述湿PD/C的含水量为4055WT。0032本发明优选，步骤3中还原时体系温度7080，氢气压力为18MPA20MPA，优选20MPA。0033本发明的方法反应路线如下00340035根据本发明，进一步优选的方案如下0036一种6氟色满2甲酸的制备方法，包括如下步骤00371将对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯在室温条件下分别溶于甲醇中，然后再将两种溶液在另一反应瓶中混合均匀，将该反应瓶置于冰盐浴中，于1015低温下滴加催化量的三乙胺，滴加完毕后室温继续反应1小时，得2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯的甲醇溶液，向该溶液中添加适量甲醇后。
18、继续向反应液中加入氢氧化钠水溶液水解，滴加过程中温度控制在2535，滴加完毕后在室温下继续反应3小时，然后减压浓缩回收甲醇，向剩下的浓缩液中补加适量的蒸馏水，用浓盐酸酸化，有淡黄色固体析出，酸化完毕后，过滤，滤饼干燥后得2对氟苯氧基丁烯二酸。00382将2对氟苯氧基丁烯二酸固体研磨成粉末状，然后加入到浓硫酸中,加入时保持反应体系温度在2530，加入完毕后，室温继续搅拌5小时，然后将反应液缓慢加入至冰水混合物中萃灭，萃灭的同时有大量的乳白色固体产生，萃灭完毕后，过滤固体，滤饼干燥后既得6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸。00393将6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸与冰乙酸混合，置于高压氢化釜中，加入一。
19、定量的载PD5的湿PD/C催化剂，充氮保护三次后，通入高压氢气，加压至20MPA，加热体系温度至7080，反应中观察反应釜内氢气压力变化，并及时补充氢气，当反应说明书CN104072470A4/6页7体系内氢气压力一小时内没有变化时，即为反应结束，泄压去掉氢气，过滤回收PD/C催化剂，滤液减压浓缩，回收冰乙酸，浓缩完毕后，剩下的浓缩液加入至石油醚中，白色固体析出，过滤，滤饼干燥后得终产品6氟色满2羧酸。0040上述的方法中，步骤1制备2对氟苯氧基丁烯二酸时，反应中间所合成的2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯没有进行分离，直接向得到的2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯的反应液中补加适量甲醇，然后再滴加氢氧化钠的。
20、水溶液水解合成2对氟苯氧基丁烯二酸，这样可以很大程度上减少车间操作的工作量，在保证所合成2对氟苯氧基丁烯二酸的纯度在985以上的前提下，很大程度提高了产品的收率，能够把收率从65提高到85。同时简化了生产操作和降低了生产成本。0041本发明优选，步骤1所用酸化试剂为浓盐酸，氢氧化钠与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为112，同时考虑到环保及降低生产成本的要求，用步骤2中反应萃灭后得到的硫酸滤液替代相同氢离子摩尔量的盐酸进行酸化反应，取得了同样的效果，得到的产品纯度、收率与用盐酸酸化时没有区别。0042本发明所述浓盐酸具有本领域通用含义，优选浓度为市售质量分数37的盐酸。本发明所述浓硫酸优选浓度为市售质量。
21、分数98的硫酸。0043本发明中，步骤2萃灭所用的试剂为冰水混合物，萃灭时，冰水混合物的用量可以适当增加，以保证萃灭时保持低温，萃灭时为保证生产安全，应将反应液缓慢倒入搅拌的冰水混合物中0044本发明中，整个工艺生产过程中所用到的有机溶剂均可以简单回收并重复利用，并不会对最终产品的纯度及收率产生任何影响。0045本发明的有益效果00461、反应步骤短、反应条件温和、收率高、纯化等后处理简单；00472、各步反应安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生；00483、各步反应条件温和，无高温、低温、以及严格的忌水忌氧反应；00494、所用原料廉价易得，均可从。
22、市场上直接买到，价格低廉。附图说明0050图1为实施例1中所合成的6氟色满2羧酸的HPLC谱图。0051图2为实施例1中所合成的6氟色满2羧酸的1HMR谱图。具体实施方式0052以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。0053实施例中所用对氟苯酚购自上虞市解氏化学工业有限公司，淡黄色固体，纯度为995。所用丁炔二酸二甲酯购自上海瑞一医药科技有限公司，无色液体，纯度为987。所用PD/C催化剂为湿钯碳，碳中载PD5，含水量为50。0054实施例中所用浓盐酸为市售质量分数37的盐酸，所用浓硫酸为市售质量分数98的硫酸。所用氢氧化钠水溶液浓度4MOL/L4N。0055实施例16氟色满2甲。
23、酸的制备方法，步骤如下说明书CN104072470A5/6页8005612对氟苯氧基丁烯二酸的合成0057将对氟苯酚448G04MOL加入到四口瓶中，加入25ML甲醇，搅拌溶解。称量丁炔二酸二甲酯568G04MOL溶于15ML甲醇中，滴加至上述对氟苯酚的甲醇溶液中，充分搅拌，无明显升温现象，溶液呈现淡黄色。称量20G002MOL三乙胺，缓慢滴加至上述反应体系中，有大量热量产生，滴加三乙胺时维持反应体系的温度低于35，溶液逐渐变为褐色。三乙胺滴加完毕后，维持反应体系在2535之间反应1小时，随着反应的进行，反应体系内逐渐有大量固体产生，反应时间结束后，向反应体系内加入360ML甲醇，406ML氢。
24、氧化钠水溶液4N，保持温度为2535之间，继续反应3小时，反应时间结束后，减压蒸馏移除甲醇，向剩余的浓缩液中加入406ML蒸馏水，搅拌均匀，然后向该溶液中滴加1635ML浓盐酸相对于氢氧化钠的摩尔比为12EQ酸化，边滴加边有大量的淡黄色固体产生，酸化完毕后，反应体系继续室温搅拌2小时,然后过滤，滤饼干燥后得774G淡黄色2对氟苯氧基丁烯二酸固体，收率为857，纯度为991005826氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸的制备0059将1728ML浓硫酸置于四口瓶中，冰水浴下搅拌05小时，称量432G019MOL粉末状2对氟苯氧基丁烯二酸，分批逐步加入至浓硫酸中，同时剧烈搅拌，保持反应体系温度不变，发现。
25、有气泡产生，有热量放出，固体加入完毕后，移除冰水浴，室温下2530搅拌反应5小时,反应时间结束后，反应液变澄清，将反应液倾倒于1200ML冰水浴中萃灭，过滤固体，滤饼干燥后得392G乳白色6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸固体，收率为982，纯度为998。006036氟色满2羧酸的制备0061将30G0144MOL6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸，5G湿钯碳5PD负载于碳，含水量为50，500ML冰乙酸，置于与高压氢化釜中，密封充氮保护三次，氢气置换氮气后，加压氢气至20MPA，加热反应釜至7080，当釜内氢气压力下降时，及时补加氢气至20MPA，当釜内压力半小时内不发生变化，始终保持20MPA时，。
26、即视作反应结束，高压釜内排除氢气后，反应液过滤回收PD/C，滤液减压浓缩回收冰乙酸，剩余浓缩液趁热倒入30ML石油醚中，变成结晶状白色固体，过滤固体，干燥得25G白色6氟色满2羧酸固体，收率为884，纯度为998。0062合成产物分析数据1HNMR220M1H,235M1H,280M2H,475D1H,675D1H,682686M2H0063实施例2对比例0064将反应过程中合成的2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯进行分离，具体过程如下006512对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯的合成0066将对氟苯酚448G04MOL加入到四口瓶中，加入25ML甲醇，搅拌溶解。称量丁炔二酸二甲酯568G04MOL溶于15M。
27、L甲醇中，滴加至上述对氟苯酚的甲醇溶液中，充分搅拌，无明显升温现象，溶液呈现淡黄色。称量20G002MOL三乙胺，缓慢滴加至上述反应体系中，有大量热量产生，滴加三乙胺时维持反应体系的温度低于35，溶液逐渐变为褐色。三乙胺滴加完毕后，维持反应体系在2535之间反应1小时，随着反应的进行，反应体系内逐渐有大量固体产生，反应时间结束后，将反应瓶置于冰盐浴中冷却搅拌2HRS,然后过滤，滤饼用少量的冷甲醇进行淋洗，干燥，得到592G白色2对氟苯氧基丁烯二酸二说明书CN104072470A6/6页9甲酯结晶固体，收率为583，纯度为991。滤液进行浓缩，最终得到41G褐色油状物。006722对氟苯氧基丁烯。
28、二酸的合成0068将592G0233MOL2对氟苯氧基丁烯二酸二甲酯置于四口瓶中，加入236ML甲醇，将该溶液的反应瓶置于冰水浴中冷却搅拌30MIN,然后加入236ML氢氧化钠水溶液4N，保持温度为2535之间，继续反应3小时，反应时间结束后，减压蒸馏移除甲醇，向剩余的浓缩液中加入236ML蒸馏水，搅拌均匀，然后向该溶液中滴加947ML浓盐酸酸化，边滴加边有大量的淡黄色固体产生，酸化完毕后，反应体系继续室温搅拌2小时,然后过滤，滤饼干燥后得495G淡黄色2对氟苯氧基丁烯二酸固体，收率为939，纯度为9980069实施例2步骤1中得到的41G褐色油状物重复上面的水解步骤，最终得到15G淡黄色2对。
29、氟苯氧基丁烯二酸固体，纯度为968。0070合并实施例2步骤2中得到的两批2对氟苯氧基丁烯二酸，总共得到2对氟苯氧基丁烯二酸645G，相对于对氟苯酚和丁炔二酸二甲酯的摩尔收率为713，远低于实例1步骤1中所得2对氟苯氧基丁烯二酸857的收率。0071实施例30072如实施例1所述，所不同的是步骤1中将酸化用的浓盐酸用上一批次制备6氟4氧代4H1苯并吡喃2甲酸时得到的硫酸滤液碱与硫酸溶液中氢元素的摩尔比为1115替代进行酸化反应，如实施例1步骤2中所述萃灭反应后过滤得到的硫酸水溶液，同样得到了很好的效果，2对氟苯氧基丁烯二酸固体，收率为851，纯度为987。0073尽管通过对本发明实施方案以及非限定性实施例的讨论描述了本发明，但是根据本发明和权利要求书，本领域技术人员可想到其他的实施方案和变通方案，它们也包含在本发明的预期范围内，所以本发明的范围应该只能由权利要求来解释和定义。说明书CN104072470A1/2页10图1说明书附图CN104072470A102/2页11图2说明书附图CN104072470A11。