《拮抗剂G31P在制备预防顺铂所致急性肾功能衰竭药物中的应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《拮抗剂G31P在制备预防顺铂所致急性肾功能衰竭药物中的应用.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102716468 A (43)申请公布日 2012.10.10 CN 102716468 A *CN102716468A* (21)申请号 201210233622.X (22)申请日 2012.07.08 A61K 38/20(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (71)申请人 大连医科大学 地址 116044 辽宁省大连市旅顺口区旅顺南 路西段九号 (72)发明人 李墨林 李传刚 舒晓宏 李芳 李媛媛 (74)专利代理机构 大连非凡专利事务所 21220 代理人 闪红霞 (54) 发明名称 拮抗剂 G31P 在制备预防顺铂所致急性肾功 能衰。
2、竭药物中的应用 (57) 摘要 本发明公开一种拮抗剂 G31P 在制备预防顺 铂所致急性肾功能衰竭药物中的应用， 可减少 DDP的毒副作用， 降低DDP所致急性肾损伤的发生 率， 为此本发明可与 DDP 共同应用于肿瘤的化疗， 使 DDP 在现有用量的基础上进一步提高使用剂 量， 从而保证 DDP 化疗的治疗效果。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种拮抗剂 G31P 在制备预防顺铂所致急性肾功能衰竭药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 1027。
3、16468 A 2 1/3 页 3 拮抗剂 G31P 在制备预防顺铂所致急性肾功能衰竭药物中 的应用 技术领域 0001 本发明涉及拮抗剂 G31P 的新用途， 尤其是拮抗剂 G31P 在制备预防顺铂所致急性 肾功能衰竭药物中的应用。 背景技术 0002 顺铂 （cisplatin， DDP） 是目前临床治疗实体肿瘤最有效和最常用的化疗药物之 一， 属细胞周期非特异性化疗药物。药理学研究表明 ： DDP 化疗的疗效与其用药剂量成正 比， 但 DDP 治疗肿瘤的同时， 也会产生剂量依赖性毒副作用。由于肾脏是特别容易受到药 物损害的器官， 因此临床应用 DDP 出现肾毒性损伤的发生率为 28% 3。
4、6%， 其损害程度与 DDP 的剂量呈正相关， DDP 的肾毒性作用已经成为限制 DDP 疗效的主要原因。DDP 引起肾损 伤的部位主要发生在肾近曲小管、 特别是近曲小管上皮细胞， 使其出现缺血、 缺氧、 甚至坏 死， 导致其结构和功能的紊乱， 表现为肾小管上皮细胞的急性灶性坏死、 变性、 间质水肿、 肾 小管扩张等， 并出现肾小管重吸收功能与尿浓缩稀释能力降低、 尿钠排出增多、 对 ADH 反应 异常、 严重者可导致急性肾功能衰竭甚至死亡， 临床上通常以血肌酐、 尿素氮含量的变化作 为 DDP 肾毒性的检测指标。目前， DDP 所致肾毒性损伤的具体机制尚不清楚， 临床上， 临床 上多通过选择。
5、 DDP 的给药时间、 控制给药速度、 改变给药途径等方法以期降低 DDP 的肾毒 性， 并同时采用 （1） 大量水化利尿以增加尿量， 加快 DDP 的排泄， 降低 DDP 在肾小管的积聚， 从而减轻了肾毒性 ；（2） DDP 竞争性拮抗剂硫代硫酸钠的使用， 目的在于使用硫代硫酸钠以 抑制 DDP 的细胞毒性作用， 但同时也降低了 DDP 的治疗作用 ；（3） 应用谷胱甘肽、 维生素 A、 C、 E 等抗氧化剂或甲巯咪唑等自由基清除剂， 以期降低 DDP 的毒副作用， 但这些药物的应用 多是在水化和利尿的基础上进行， 有较严格的适应症， 并存在远期疗效差、 药品价格高等缺 点， 迄今为止， 尚。
6、未发现能有效防治 DDP 肾毒性损伤的方法。 0003 拮抗剂 G31P 是已申请美国专利且已公开 （专利公开号 US20120070405， 申请人 GORDON JOHN R） 的一种药物， 是应用基因工程的方法， 将趋化因子 IL8 分子中的几个氨基 酸突变后， 得到高亲和力、 无趋化活性的 IL8 衍生物， 命名为 CXCL8（3-73） -K11R/G31P， 简 称 G31P。进一步研究发现， G31P 可在体外阻断人、 豚鼠的中性粒细胞的趋化作用、 脱颗粒和 氧释放等功能， 并可以阻断所有人的与 CXCR1 和 CXCR2 结合的因子， 可有效拮抗人 CXCL1、 CXCL5 和。
7、 CXCL8 这些炎症介质在炎症中的作用， 在中性粒细胞相关的感染治疗上有明显的 疗效， 随后亦发现其可用于前列腺癌、 肝癌、 黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗。 但是， 目前并没有 关于拮抗剂 G31P 在制备预防顺铂所致急性肾功能衰竭药物中应用的相关报道。 发明内容 0004 本发明是发现拮抗剂 G31P 有预防顺铂所致急性肾功能衰竭的功能， 从而发明拮 抗剂 G31P 在制备预防顺铂所致急性肾功能衰竭药物中应用。 0005 本发明的技术解决方案是 ： 一种拮抗剂 G31P 在制备预防顺铂所致急性肾功能衰 说 明 书 CN 102716468 A 3 2/3 页 4 竭药物中的应用。 0006 本。
8、发明可减少DDP的毒副作用， 降低DDP所致急性肾损伤的发生率， 为此本发明可 与DDP共同应用于肿瘤的化疗， 使DDP在现有用量的基础上进一步提高使用剂量， 从而保证 DDP 化疗的治疗效果。 具体实施方式 0007 实施例 1 ： 1实验材料与方法 取健康C57BL/6小鼠， 雌雄不限， 体重为1926g， 由大连医科大学动物实验中心提供。 经适应性喂养后， 依体重随机分为 3 组 ： 生理盐水对照组 （对照组） 、 顺铂用药组 （DDP 用药 组） 和顺铂 +G31P 干预组 （G31P 用药组） ， 每日给药一次， 连用三天 ； 等量生理盐水对照。 0008 具体给药方法如下 ： DD。
9、P 用药组 ： 顺铂溶液 0.1ml/10g 小鼠体重单次腹腔内注射， 顺铂溶液浓度为 1.5mg/ ml ； 顺铂用药前 0.5h， 生理盐水 0.1ml/10g 小鼠体重皮下注射 ； G31P 用药组 ： 顺铂溶液 0.1ml/10g 小鼠体重单次腹腔内注射， 顺铂溶液浓度为 1.5mg/ ml ； 顺铂用药前 0.5h， G31P 0.1ml/10g 小鼠体重皮下注射， G31P 浓度为 0.05mg/ml ； 对照组 ： 生理盐水 0.1ml/10g 小鼠体重单次腹腔内注射， 生理盐水腹腔内注射前 0.5h ， 生理盐水 0.1ml/10g 小鼠体重皮下注射。 0009 检测 ： （1。
10、） 分别取对照组、 DDP 用药组和 G31P 用药组小鼠各 10 只， 观察各组小鼠用药后的变 化， 记录用药后第 3、 7 天小鼠死亡的数量。 0010 （2） 于 DDP 用药后 6、 24、 48、 72h 分别取 DDP 用药组、 G31P 用药组及对照组小鼠各 10 只， 乙醚麻醉后内眦静脉取血， 收集血清， 检测血尿素氮和肌酐含量。 0011 2结果 （1） 用药后各组小鼠外观状态及死亡数量 组别状态死亡数量 （只） 对照组精神状态好， 毛色光亮， 进食活动好， 体重增加无 DDP用药组 精神萎靡、 懒动、 进食饮水减少、 体重下降5（3 天） 、 10（7 天） G31用药组 。
11、精神状态可， 进食活动较正常小鼠有所减少， 体重下降无 （2） 用药后各组小鼠血尿素氮和肌肝含量的变化 说 明 书 CN 102716468 A 4 3/3 页 5 重复实验， 得到类似的研究结果。 0012 实施例 2 ： 1. 实验材料与方法 取健康昆明种小鼠， 雌雄不限， 由大连医科大学动物实验中心提供。经适应性喂养后， 经适应性喂养后， 依体重随机分为 3 组 ： 生理盐水对照组 （对照组） 、 顺铂用药组 （DDP 用药 组） 和顺铂 +G31P 干预组 （G31P 用药组） ， 每日给药一次， 连用三天 ； 等量生理盐水对照。 0013 具体给药方法如下 ： DDP 用药组 ： 顺。
12、铂溶液 0.1ml/10g 小鼠体重单次腹腔内注射， 顺铂溶液浓度为 1.2mg/ ml ； 顺铂用药前 0.5h， 生理盐水 0.1ml/10g 小鼠体重皮下注射 ； G31P 用药组 ： 顺铂溶液 0.1ml/10g 小鼠体重单次腹腔内注射， 顺铂溶液浓度为 1.2mg/ ml ； 顺铂用药前 0.5h， G31P 0.1ml/10g 小鼠体重皮下注射， G31P 浓度为 0.05mg/ml ； 对照组 ： 生理盐水 0.1ml/10g 小鼠体重单次腹腔内注射， 生理盐水腹腔内注射前 0.5h ， 生理盐水 0.1ml/10g 小鼠体重皮下注射。 0014 检测 ： （1） 分别取对照组、。
13、 DDP 用药组和 G31P 用药组小鼠各 10 只， 观察各组小鼠用药后的变 化， 记录用药后第 3、 7 天小鼠死亡的数量。 0015 （2） 于 DDP 用药后 6、 24、 48、 72h 分别取 DDP 用药组、 G31P 用药组及对照组小鼠各 10 只， 乙醚麻醉后内眦静脉取血， 收集血清， 检测血尿素氮和肌酐含量。 0016 2结果 ： （1） 用药后各组小鼠外观状态及死亡数量 组别状态死亡数量 （只） 对照组精神状态好， 毛色光亮， 进食活动好， 体重增加无 DDP用药组 精神萎靡、 懒动、 进食饮水减少、 体重下降6（3 天） 、 10（7 天） G31用药组 精神状态可， 进食活动较正常小鼠有所减少， 体重下降无 （2） 用药后各组小鼠血尿素氮和肌肝含量的变化 结果表明 ： 拮抗剂 G31P 有预防顺铂所致急性肾功能衰竭的功能， 拮抗剂 G31P 可在制备预防顺铂 所致急性肾功能衰竭药物中应用。 说 明 书 CN 102716468 A 5 。