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1、(10)申请公布号 CN 102716463 A (43)申请公布日 2012.10.10 CN 102716463 A *CN102716463A* (21)申请号 201210202149.9 (22)申请日 2012.06.19 A61K 38/06(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 31/688(2006.01) A61K 31/685(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (71)申请人 北京中海康医药科技发展有限公司 地址 100044 北京市海淀。
2、区西直门北大街 32 号院 2 号楼 6 层 603 (72)发明人 秦玉霞 王娟 黄海 (54) 发明名称 甘草酸有机盐磷脂配位体及其制剂 (57) 摘要 本发明涉及甘草酸有机盐磷脂配位体及其制 剂。通过将甘草酸制成有机盐后与磷脂结合， 得 到新的配位体， 所得配位体可以根据需要制成口 服或注射制剂。甘草酸有机盐的碱基部分为甘氨 酸、 蛋氨酸、 精氨酸、 半胱氨酸、 赖氨酸、 组氨酸、 谷 氨酸、 还原型谷胱甘肽、 腺苷蛋氨酸、 门冬氨酸鸟 氨酸或其混合物。磷脂为大豆磷脂、 蛋黄卵磷脂、 氢化大豆磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂或多烯磷脂酰胆 碱。 配位体中各组分协同作用， 可以更好的发挥疗 效并方便。
3、临床用药。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1 页 2 1. 一种甘草酸有机盐磷脂配位体， 包括甘草酸有机盐和磷脂， 其特征在于， 甘草酸有机 盐与磷脂的重量比为 1 0.5 10。 2. 根据权利要求 1 所述的甘草酸有机盐磷脂配位体， 其特征在于， 甘草酸有机盐与磷 脂的重量比为 1 1 5。 3.根据权利要求1或2所述的甘草酸有机盐磷脂配位体， 其特征在于， 甘草酸有机盐的 碱基部分为甘氨酸、 蛋氨酸、 精氨酸、 半胱氨酸、 赖氨酸、 组氨酸、 谷氨酸、 还原型。
4、谷胱甘肽、 腺苷蛋氨酸、 门冬氨酸鸟氨酸或其混合物。 4. 根据权利要求 3 所述的甘草酸有机盐磷脂配位体， 其特征在于， 甘草酸与碱基部分 的摩尔比 1 0.1 5。 5. 根据权利要求 1 或 2 所述的甘草酸有机盐磷脂配位体， 其特征在于， 磷脂为大豆磷 脂、 蛋黄卵磷脂、 氢化大豆磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂或多烯磷脂酰胆碱。 6. 根据权利要求 5 所述的甘草酸有机盐磷脂配位体， 其特征在于， 磷脂为大豆磷脂。 7. 根据权利要求 5 所述的甘草酸有机盐磷脂配位体， 其特征在于， 磷脂为多烯磷脂酰 胆碱。 8. 含有甘草酸有机盐磷脂配位体的口服或注射制剂。 9. 根据权利要求 8 所述的含。
5、有甘草酸有机盐磷脂配位体的口服制剂， 其特征在于， 口 服制剂为肠溶胶囊、 肠溶片、 分散片、 包肠溶衣的微丸或滴丸。 10. 根据权利要求 8 所述的含有甘草酸有机盐磷脂配位体的注射制剂， 其特征在于， 注 射制剂为注射液或冻干粉针。 权 利 要 求 书 CN 102716463 A 2 1/7 页 3 甘草酸有机盐磷脂配位体及其制剂 技术领域 0001 本发明涉及甘草酸有机盐磷脂配位体及其制剂。 背景技术 0002 甘草酸 (glyCyrrhizic acid， GA) 是甘草中最重要的有效成分之一， 具有抗炎、 抗 病毒和保肝解毒及增强免疫力等作用。 由于甘草酸有糖皮质激素样药理作用而无。
6、严重不良 反应， 临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、 支气管炎和艾滋病， 还具有抗癌防癌、 干扰素 诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。随着研究的深入， 甘草酸类的其他作用也正得到逐步开 发。 0003 抗病毒是甘草酸的主要药理作用之一。近年来， 有关甘草酸 ( 甘草甜素 (GL)、 甘 草酸苷 ) 对肝炎病毒、 艾滋病毒及其它病毒的作用研究和应用取得了较好的效果， 甘草酸 的多种制剂已正式在临床上用于治疗肝脏疾病， 如日本 Minophagen 药厂研制的 “甘思荣 片” (Glycyron) 和复方甘草甜素注射液 ( 商品名 ： 美能 )， 主要用于慢性肝病及湿疹、 皮炎、 荨麻疹等过敏性疾病的。
7、治疗。但是， 由于甘草酸在人体内被葡萄糖甘酸酶水解后形成两个 非对映异构体 18 体和 18 体甘草次酸。- 甘草酸在化学结构上与肾上腺皮质激素相 似， 对肝的类固醇激素代谢 (5- 还原酶 ) 具有强亲和力， 抑制可的松和醛固酮在体内 的灭活， 减缓类固醇的代谢速度 . 发挥固醇样作用， 因此大量长期使用甘草酸苷可能出现 电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状， 解决此不良反应的方法之一就是将甘草酸制成复 方制剂。 目前已有大量研究表明， 甘氨酸、 盐酸半胱氨酸的添加可以抑制或减轻假性醛固酮 症状。 国内产品主要有复方甘草酸单铵、 甘草酸二铵胶囊和注射液制剂， 商品名分别为强力 宁和甘利欣。 甘。
8、草酸口服制剂的疗效明显不如注射液， 副作用也大， 主要原因在于甘草酸或 其盐属于高极性、 亲水性大分子物质， 在胃肠道内吸收较差。 0004 磷脂， 是含有磷脂根的类脂化合物， 是生命基础物质。 而细胞膜就由40左右蛋白 质和 50左右的脂质 ( 磷脂为主 ) 构成。它是由卵磷脂， 肌醇磷脂， 脑磷脂等组成。这些磷 脂分别对人体的各部位和各器官起着相应的功能。人体所有细胞中都含有磷脂， 它是维持 生命活动的基础物质。磷脂对活化细胞， 维持新陈代谢， 基础代谢及荷尔蒙的均衡分泌， 增 强人体的免疫力和再生力， 都能发挥重大的作用。人体肝脏含磷 5， 如含量下降则磷脂载 脂体缺乏， 脂肪则易囤积于。
9、肝脏形成脂肪肝， 进而可能形成肝硬化、 甚至肝癌。磷脂即有亲 水性又有亲油性， 良好的乳化特性可使脂肪乳化， 因此对防治脂肪肝功效显著。 0005 磷脂类药物多烯磷脂酰胆碱的注射液 ( 商品名易善复， Essentiale) 适用于各种 类型肝病如肝炎、 慢性肝炎、 肝坏死、 肝硬化、 肝昏迷(包括前驱肝昏迷)、 脂肪肝(也见于糖 尿病人 )、 胆汁阻塞、 中毒、 预防胆结石复发等。临床实践中， 经常将甘草酸制剂与其他肝病 治疗药物联合用药以达到更好的治疗效果， 减少副作用。 如， 复方甘草酸苷注射液联合多烯 磷脂酰胆碱注射液治疗酒精性肝炎、 甘草酸二铵联合谷胱甘肽治疗酒精性肝硬化等， 均取 。
10、得了显著疗效， 并且不良反应少。 但是用药过程中通常需要将不同药物分别静脉滴注， 操作 较繁琐， 患者依从性差。 说 明 书 CN 102716463 A 3 2/7 页 4 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种甘草酸有机盐磷脂配位体。 0007 本发明的另一目的在于提供一种甘草酸有机盐磷脂配位体的制剂， 通过将甘草酸 制成有机盐后与磷脂结合， 得到新的配位体， 所得配位体可以根据需要制成口服或注射制 剂。配位体中各组分协同作用， 可以更好的发挥疗效并方便临床用药。 0008 本发明所述甘草酸有机盐与磷脂的重量比为 1 0.5 10， 优选 1 1 5。 0009 本发明所述的甘草酸有。
11、机盐的碱基部分为甘氨酸、 蛋氨酸、 精氨酸、 半胱氨酸、 赖 氨酸、 组氨酸、 谷氨酸、 还原型谷胱甘肽、 腺苷蛋氨酸、 门冬氨酸鸟氨酸或其混合物， 通过将 甘草酸与碱基部分制成有机盐可以增加甘草酸的溶解性， 减少副作用并增加生物利用度。 0010 本发明所述甘草酸有机盐， 甘草酸与碱基部分的摩尔比为 1 0.1 5。 0011 本发明所述磷脂为大豆磷脂、 蛋黄卵磷脂、 氢化大豆磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 多烯 磷脂酰胆碱等， 优选大豆磷脂或多烯磷脂酰胆碱。 0012 含有甘草酸有机盐磷脂配位体的口服或注射制剂， 口服制剂为肠溶胶囊、 肠溶片、 分散片、 包肠溶衣的微丸或滴丸等， 注射制剂为注射。
12、液、 冻干粉针等。 0013 本发明所述复方制剂具有以下优点 ： (1) 所选甘草酸有机盐可以减少甘草酸无机 盐制剂存在的过敏反应及假性醛固酮症等不良反应 ； (2) 所选碱基部分本身具有保肝及能 量供给作用， 如还原性谷胱甘肽片剂或注射剂可以用于包括病毒性、 药物毒性、 酒精毒性及 其它化学物质毒性引起的肝脏损害， 与甘草酸成盐后， 既可以抑制或减轻甘草酸无机盐具 有的低血钾症、 钠及液体潴留等副作用， 还可以发挥协同作用， 提高生物利用度 ； (3) 磷脂 在发挥其保肝作用的同时又可发挥其乳化作用及表面活性剂的作用， 同时增加制剂的靶向 性 ； (4) 可以方便的制成各种剂型供临床选择， 。
13、用药方便。 具体实施方式 0014 下列实施例旨在进一步举例描述本发明， 而不是对本发明的限制。 0015 实施例 1 0016 称取 87g 甘草酸和 13g 半胱氨酸分别溶于 70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌下将半 胱氨酸溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥得 甘草酸半胱氨酸盐， 过 60 目筛备用。将 100g 大豆磷脂加至 1000ml 乙醇中， 加热至 35， 搅 拌使其溶解后， 加入制得的甘草酸半胱氨酸盐， 搅拌使溶液澄清， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉碎， 过 60 目筛， 即得。 0017 实施例 2 0018 称取 85g 甘草酸。
14、和 15g 蛋氨酸分别溶于 70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌下将蛋氨 酸溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥得甘草 酸蛋氨酸盐， 过 60 目筛备用。将 100g 蛋黄卵磷脂加至 800ml 氯仿中， 加热至 50， 搅拌使 其溶解后， 加入制得的甘草酸蛋氨酸盐， 搅拌 使溶液澄清， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉碎， 过 60 目筛， 即得。 0019 实施例 3 0020 称取41g甘草酸和9g精氨酸分别溶于70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌下将精氨酸 说 明 书 CN 102716463 A 4 3/7 页 5 溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温。
15、水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥得甘草酸 精氨酸盐， 过 60 目筛备用。将 200g 多烯磷脂酰胆碱加至 800ml 四氢呋喃中， 加热至 60， 搅拌使其溶解后， 加入制得的甘草酸精氨酸盐， 搅拌使溶液澄清， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉碎， 过 60 目筛， 即得。 0021 实施例 4 0022 称取42g甘草酸和8g组氨酸分别溶于70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌下将组氨酸 溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥得甘草酸 组氨酸盐， 过 60 目筛备用。将 400g 氢化大豆磷脂加至 500ml 丙酮中， 加热至 50， 搅拌使。
16、 其溶解后， 加入制得的甘草酸组氨酸盐， 搅拌使溶液澄清， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉碎， 过 60 目筛， 即得。 0023 实施例 5 0024 称取 36g 甘草酸和 14g 还原型谷胱甘肽分别溶于 70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌 下将还原谷胱甘肽溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去 溶剂， 干燥得甘草酸还原谷胱甘肽盐， 过 60 目筛备用。将 250g 大豆磷脂加至 1000ml 乙醇 中， 加热至 60， 搅拌使其溶解后， 加入制得的甘草酸还原谷胱甘肽盐， 搅拌使溶液澄清， 减 压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉碎， 过 60 目筛， 即得。 0025。
17、 实施例 6 0026 称取 36g 甘草酸和 14g 还原型谷胱甘肽分别溶于 70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌 下将还原谷胱甘肽溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去 溶剂， 干燥得甘草酸还原谷胱甘肽盐， 过 60 目筛备用。将 200g 多烯磷脂酰胆碱加至 500ml 乙酸乙酯中， 加热至 60搅拌使其溶解后， 加入制得的甘草酸还原谷胱甘肽盐， 搅拌使溶液 澄清， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉碎， 过 60 目筛， 即得。 0027 实施例 7 0028 称取 36g 甘草酸和 10g 精氨酸、 13g 还原型谷胱甘肽分别溶于 70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌。
18、下将精氨酸、 还原型谷胱甘肽溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥得甘草酸甘氨酸还原谷胱甘肽盐， 过 60 目筛备用。将 200g 多烯磷脂酰胆碱加至 500ml 乙酸乙酯中， 加热至 60， 搅拌使其溶解后， 加入制得的甘草酸 还原谷胱甘肽盐， 搅拌使溶液澄清， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉碎， 过 60 目筛， 即得。 0029 实施例 8 0030 称取 36g 甘草酸和 16g 甘氨酸分别溶于 70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌下将还原 谷胱甘肽溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥 得甘草酸还原谷胱。
19、甘肽盐， 过 60 目筛备用。将 200g 多烯磷脂酰胆碱加至 500ml 乙酸乙酯 中， 加热至 60， 搅拌使其溶解后， 加入制得的 甘草酸还原谷胱甘肽盐， 搅拌使溶液澄清， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉碎， 过 60 目筛， 即得。 0031 实施例 9 0032 称取 42g 甘草酸和 24g 半胱氨酸分别溶于 70乙醇水溶液中， 在磁力搅拌下将组 氨酸溶液缓慢滴入甘草酸溶液中， 60恒温水浴反应 3 小时， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥得甘 草酸组氨酸盐， 过 60 目筛备用。将 400g 氢化大豆磷脂加至 500ml 丙酮中， 加热至 50， 搅 拌使其溶解后， 加入制得的甘草酸组氨。
20、酸盐， 搅拌使溶液澄清， 减压蒸馏除去溶剂， 干燥， 粉 说 明 书 CN 102716463 A 5 4/7 页 6 碎， 过 60 目筛， 即得 0033 实施例 10 0034 甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体的肠溶片 0035 0036 取过 60 目筛的甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体 100g( 由实施例 1 制得 )， 加入淀粉 150g 混匀， 用淀粉浆搅拌使成软材， 用 14 目尼龙筛制粒， 80-90通风干燥， 干粒加入硬脂 酸镁和 5g 淀粉， 整粒， 混匀， 压片， 包肠溶衣， 铝塑压膜， 包装。 0037 实施例 11 0038 甘草酸精氨酸盐磷脂配位体注射液 0039 0040。
21、 取过 60 目筛的甘草酸精氨酸磷脂配位体 10g( 由实施例 3 制得 ) 及氯化钠 8.5g， 加至 800ml 注射用水中， 搅拌使溶解。加入针用活性炭， 搅拌均匀， 加热至 80-90， 保温 20-30 分钟。脱碳， 用氢氧化钠调节 pH 至 6.0-8.0 之间， 调整体积至 1000ml， 经 0.22m 微 孔滤膜过滤至澄明， 10ml 每支灌装， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0041 实施例 12 0042 甘草酸还原型谷胱甘肽盐磷脂配位体冻干粉针 0043 0044 取过60目筛的甘草酸还原型谷胱甘肽盐磷脂配位体10g(由实施例6制得)， 加注 射用水搅拌溶解。
22、， 加蔗糖 20g 搅拌溶解， 加入针用活性炭， 搅拌均匀， 加热至 80-90， 保温 20-30 分钟。脱碳， 用氢氧化钠调节 pH 至 6.0-8.0 之间， 调整体积至 200ml， 经 0.22m 微 孔滤膜过滤至澄明， 灌装至西林瓶中， 每瓶 2ml， 塞孔， 冷冻干燥， 即得。 0045 实施例 13 0046 甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体脂质体冻干粉针 0047 说 明 书 CN 102716463 A 6 5/7 页 7 0048 将甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体 ( 由实施例 1 制得 )、 胆固醇、 三辛酸甘油酯用 200ml 无水乙醇溶解， 均匀混合， 然后在 40下干燥， 。
23、除去乙醇， 获得含有甘草酸半胱氨酸 盐磷脂配位体的脂膜 ； 0049 将上述的脂膜加入 200ml 麦芽糖水溶液中水化， 高压均质， 压力为 600bar， 匀化 8 次， 获得甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体脂质体溶液 ； 0050 将甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体脂质体溶液冷冻干燥， 获得甘草酸半胱氨酸盐磷 脂配位体脂质体粉针剂。 0051 实施例 14 0052 大鼠口服甘草酸二铵， 甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体的生物 利用度研究 0053 1. 材料和方法 ： 0054 药物 ： 复方甘草酸苷注射液 ( 美能， 日本米诺发源制药株式会社 )、 甘草酸半胱氨 酸盐和甘草酸半胱氨酸盐。
24、磷脂配位体 ( 按实施例 1 方法制得 )。 0055 配制方法 ： 三种物质用 0.9氯化钠溶液制成每 ml 含甘草酸 22mg 的溶液。 0056 动物 ： SD 清洁级大鼠， 雄性大鼠 180g5g， 每组 6 只， 试验前动物禁食 12h， 试验期 间所有动物均自由饮水。 0057 实验步骤 ： 0058 1) 药品与试剂 ： 内标吲哚美辛 (sigma 产品 )， 乙酸为分析纯， 无水甲醇、 乙腈为色 谱纯。 0059 2) 方法 ： 取 大鼠 24 只， 随机分为 3 组， 每组 6 只。第一组大鼠口服稀释 过的复方甘草酸苷注射液， 给药量 1.5ml/100g， 第二组大鼠口服甘。
25、草酸半胱氨酸盐， 给药 量 1.5ml/100g， 第三组口服甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体， 给药量 1.5ml/100g。给药后 10min、 30min、 1h、 1.5h、 2h、 3h、 4h、 6h、 8h、 10h、 24h尾静脉采血， 分离血浆， -20储存， 待测。 0060 3) 样 品 处 理 ： 血 浆 样 品 100l， 精 密 加 入 300l 无 水 甲 醇， 涡 旋 均 匀， 20000g5min离心， 精密移取上清液300l， 50水浴中氮气吹干， 残渣用50l内标甲醇 液 ( 含吲哚美辛 20mg/L) 溶解， 进样 20l 作 HPLC 分析。 0061 4)。
26、 测定方法 ： 高效液相色谱法测定。 0062 色谱仪 ： 岛津 LC-9A 液相色谱仪 ； 0063 色谱柱 ： ODS， 4.6150mm， 5m ； 0064 流动相 ： 甲醇水乙酸 76 20 4 ； 0065 流速 ： 1.0ml/min ； 0066 检测波长 ： 245nm。 0067 复方甘草酸苷注射液、 甘草酸半胱氨酸盐和内标的保留时间分别为 2.9min、 说 明 书 CN 102716463 A 7 6/7 页 8 3.5min 和 4.0min， 血浆中的内源性物质不干扰测定。 0068 5) 标准曲线制备 0069 取大鼠空白血浆100l， 分别加入甘草酸半胱氨酸盐标。
27、准品(自制， 按实施例1方 法， 含量99.25)溶液使其浓度分别为0.375、 1.875、 3.75、 5.625、 7.5mg/L， 按 “样品处理” 项下操作， 以甘草酸半胱氨酸盐与内标峰面积之比为应变量 (Y)， 甘草酸半胱氨酸盐浓度为 变量 (X)， 作线性回归， 回归 0070 方程为 ： 0071 Y 0.0432X-0.0153(r 0.9997) 0072 本法测定的线性范围为 0.375 7.5mg/L。 0073 2. 实验结果 0074 三组大鼠分别口服复方甘草酸苷注射液、 甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐 磷脂配位体后， 平均血药浓度见表 1。主要药物动力学参数计。
28、算结果见表 2。 0075 表 1 大鼠口服复方甘草酸苷注射液、 甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐磷脂 配位体的平均血药浓度 (n 6， mg/L) 0076 时间 (h) 复方甘草酸苷注射液 甘草酸半胱氨酸盐 甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体 0.167 1.8450.263 3.4210.405 12.5661.824 0.5 3.3190.420 5.2550.434 15.7251.898 1 5.3450.445 6.5850.332 15.6991.898 1.5 6.7260.313 7.8980.418 15.4881.692 2 7.8620.406 8.7360.445 14.。
29、6251.468 3 7.2520.342 8.1580.405 12.6561.156 4 5.9360.276 7.1520.332 11.6561.056 6 4.1520.196 5.9420.266 9.7890.855 8 2.8460.115 3.7660.192 7.0160.523 10 2.0410.105 2.9980.116 5.2050.321 24 0.1860.026 0.3120.028 0.9250.041 0077 0078 表 2 大鼠口服复方甘草酸苷注射液、 甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐磷脂 配位体后的药物动力学参数 (n 6， 0079 参数 复。
30、方甘草酸苷注射液 甘草酸半胱氨酸盐 甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体 Cmax(mg/L) 7.9040.397 9.2150.414 16.6351.786 Tmax(h) 1.6550.065 1.6750.064 0.9691.7691 K21 0.5340.054 0.5300.052 0.5190.023 K10 0.1870.007 0.1900.006 0.2110.003 K12 0.0340.023 0.0400.025 0.0610.009 T1/2(Ka) 0.5150.022 0.4020.023 0.2520.025 T1/2() 1.0320.347 1.1250.335。
31、 1.3580.065 T1/2() 4.0870.139 4.0820.092 4.0680.069 AUC0-T(mg/Lh) 63.3073.269 77.3254.396 98.37510.305 0080 三者 AUC0-T和 Cmax 分别经双单侧 t 检验 ( 甘草酸二铵组与甘草酸半胱氨酸盐组 比较、 甘草酸半胱氨酸盐组与甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体组比较 ) 显示有极显著性差异 ( 两组均为 P 0.001)。 说 明 书 CN 102716463 A 8 7/7 页 9 0081 研究表明， 甘草酸半胱氨酸盐大鼠口服的生物利用度优于复方甘草酸苷注射液， 甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位。
32、体大鼠口服生物利用度明显优于甘草酸半胱氨酸盐。 0082 实施例 15 药物对肝性脑病大鼠肝功能和血氨的影响试验 0083 实验动物 ： 雄性 Winstar 大鼠， 体重 250 300g。 0084 肝性脑病大鼠造模方法 ： 采用250mg/kg剂量的硫代乙酰胺(TAA)隔日进行腹腔注 射， 连续注射两次的方法造模。 0085 分组 ： 随机分为如下 6 组， 每组 10 只。 0086 空白组 ： 健康大鼠， 给予注射用水。 0087 模型组 ： 给予注射用水。 0088 实验组 1 ： 复方甘草酸苷注射液 ( 美能， 日本米诺发源制药株式会社 )。 0089 实验组 2 ： 多烯磷脂酰。
33、胆碱注射液 ( 易善复， Aventis Pharma S.A.)。 0090 实验组 3 ： 甘草酸精氨酸盐磷脂配位体注射液 ( 实施例 9 制得 )。 0091 实验组 4 ： 甘草酸还原型谷胱甘肽盐磷脂配位体冻干粉针 ( 实施例 10 制得 )。 0092 实验组 1、 3、 4 给药剂量 ： 以甘草酸计， 200mg/kg。 0093 实验组 2 给药剂量 ： 以多烯磷脂酰胆碱计， 200mg/kg。 0094 给药方式 ： 静脉注射， 每日一次， 连续 4 天。 0095 采用血生化方法检测大鼠肝功能 (ALT、 AST)、 血氨 (BA) 水平。 0096 结果表明， 空白组 ALT， AST 和 BA 分别与模型组相比具有极显著差异， 实验组 1 4 的 AST 分别与模型组相比， 均有显著差异， 实验组 1、 2 的 BA 水平与模型组相比有显著差 异， 实验组 3、 4 的 BA 水平与模型组相比均有极显著差异。 0097 表 3 肝性脑病大鼠肝功能 (ALT、 AST)、 血氨 (BA) 测定结果 (n 10) 0098 0099 与模型组比较 *P 0.05，*P 0.01 。 说 明 书 CN 102716463 A 9 。