技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物艾普拉唑钠组合物颗粒剂。
背景技术
艾普拉唑，又名IY-81149，是由韩国一洋制药公司研制的一种不可逆型的新型质子泵抑制剂，其抑制幽门螺杆菌(HP)作用比奥美拉唑强，有效剂量仅为奥美拉唑的1/4，不易产生抗药性，且毒副作用不明显；艾普拉唑与原有同类产品相比，已在不同程度上克服了原有同类产品在引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹等方面的缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效，且起效更快，抑酸效果更好，t1/2更长，能持续抑酸及控制夜间酸分泌；其代谢对CYP2C19的依赖性小，受酶基因多态性影响小。半衰期长，全天维持较高的抑酸水平，胃pH>4的时间明显延长，有效减少夜间酸突破的现象；疗效不受肝细胞内细胞色素同工酶CYP2C19代谢多态性影响的药物，个体差异小；其是治疗包括胃、十二指肠溃疡，反流性食管炎和Zollinger-Ellisonsyndrome综合症在内的与胃酸分泌相关疾病治疗的强效药。
艾普拉唑是丽珠集团2007年全球首家上市的新型强效质子泵抑制肠溶片，适用于十二指肠溃疡和反流性食管炎。其抑酸活性是奥美拉唑的4倍以上，奥美拉唑肠溶制剂的日服量为40mg，艾普拉唑则只需5-10mg；半衰期长，体内作用时间长，不经过CYP2C19代谢，也很少通过CYP3A4酶代谢，对不同基因型患者无个体差异；不良反应更少。为适应消化道出血的患者，发挥艾普拉唑抑酸作用强的特点，使胃内pH迅速达到6以上，止血因子快速起效。
艾普拉唑呈弱碱性，在光、热、水、氧、酸性条件下稳定性很差，现有的解决艾普拉唑稳定性问题的途径主要包括改变剂型或改变药物的晶型。
中国专利CN102038648B公开了一种治疗消化性溃疡的注射剂以及制备方法，所选的活性成分为艾普拉唑钠。该制剂由艾普拉唑钠、赋形剂、抗氧剂和／或金属离子螯合剂组成，其中上述各组分质量分数比为艾普拉唑1份，赋形剂1-30，抗氧剂0-10份和／或金属离子螯合剂0-0.3份。有效改善了艾普拉唑钠酸性条件下稳定性差的问题。但是，该发明专利处方中加入硫代硫酸钠，增加了药物对血管刺激性的风险。同时根据实际生产可知，在保证药物疗效、复溶性以及产品外观的基础上，辅料的种类与用量越少越好，不但有利于降低相应的毒副作用，增加药物的安全性，还可以节约生产成本。
专利CN101687848B公开了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶剂中溶解度最低，但热动力学最稳定的一种晶型；其它四种晶型是由晶型A通过不同的方法衍生而得。晶型F与晶型A相比，更易溶于水性溶剂，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用来制备长效药物成分。其中描述了晶型A的制备方法：3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg，15.0份)装入烧瓶中，调节温度至5℃(2-8℃)，加入艾普拉唑(0.400kg)，搅拌1小时，滤去滤液，滤饼用3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(2×0.400kg，2×1.00份)漂洗。滤饼装入烧瓶，加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)并在20-25℃下减压浓缩，直到没有馏出物。再向烧瓶中加入0.5％NH4OH/EtOH(1.00kg，2.50份)，以及二氯甲烷(2.40kg，6.00份)。得到的溶液在20-25℃下减压浓缩至ca.1.2L(3.00量)。再加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，调节至5℃(2-8℃)，搅拌45分钟。滤去滤液后用0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，EtOH(0.200kg，0.500份)和MTBE(2×0.200kg，2×0.500份)漂洗。滤饼干燥2小时，再在最高温度为53℃条件下真空干燥92小时，即得外消旋艾普拉唑晶型A。
专利CN103172618A公开了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制备方法：将艾普拉唑溶解在卤代烷烃和无水甲醇的混合溶剂中，再将上述溶剂缓慢加入乙醚溶剂中，搅拌直至析出晶体，晶体析出温度为25℃，其中所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，卤代烷烃和乙醚的体积比为1:25～10，卤代烷烃和无水甲醇的体积比为1:1。
专利CN104370886A公开了艾普拉唑晶型M，其中描述了M晶型的制备方法：1)将1-2g艾普拉唑溶于5-20mL氯仿中；2)将上述溶液在30℃以下减压蒸干，蒸干后加入5-40mL乙酸乙酯，溶解，搅拌，析晶至少20分钟；3)将晶体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，20-35℃干燥，得到艾普拉唑M晶型。
但是上述晶型仍存在药效较低、稳定性较差等的问题，本发明人从艾普拉唑钠固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种艾普拉唑钠化合物晶体，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体明显提高了其稳定性，杂质含量明显降低，制成的颗粒剂的药效及生物利用度大大提高。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗胃溃疡的药物艾普拉唑钠组合物颗粒剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗胃溃疡的药物艾普拉唑钠组合物颗粒剂，所述的组合物由艾普拉唑钠、甘露醇、乳糖、磷酸氢二钾、羧甲淀粉钠、无水乙醇、滑石粉制成；所述的艾普拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，以重量份计，所述的组合物由1重量份的艾普拉唑钠、43-47重量份的甘露醇、8-12重量份的乳糖、2-3重量份的磷酸氢二钾、7-9重量份的羧甲淀粉钠、8-10重量份的无水乙醇、0.4-0.6重量份的滑石粉制成。
优选地，以重量份计，所述的组合物由1重量份的艾普拉唑钠、45重量份的甘露醇、10重量份的乳糖、2.5重量份的磷酸氢二钾、8重量份的羧甲淀粉钠、9重量份的无水乙醇、0.5重量份的滑石粉制成。
优选地，所述组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
1）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；
2）预混粉碎：将处方量的艾普拉唑钠和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；
3）混合制粒：将预混粉碎后的原辅料和处方量的甘露醇、羧甲淀粉钠、磷酸氢二钾加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；
5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；
6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
所述组合物中的艾普拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）取艾普拉唑钠原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为艾普拉唑钠的质量的5倍；
（2）搅拌至全部溶解，调节pH至6-9；
（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；
（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加5℃的二氯甲烷，搅拌转速控制在35rmp，二氯甲烷的体积用量为去离子水的体积的3倍；
（5）滴加完后放压，以10℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置2h，过滤，洗涤，减压干燥，即得艾普拉唑钠晶体。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，通过选择溶剂，控制溶剂的体积、温度、搅拌及加入速度等，得到一种新的艾普拉唑钠晶型化合物。该艾普拉唑钠晶体化合物明显提高了其稳定性，杂质含量明显降低，制成的颗粒剂药效及生物利用度也大大提高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的艾普拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：艾普拉唑钠晶体的制备
（1）取艾普拉唑钠原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为艾普拉唑钠的质量的5倍；
（2）搅拌至全部溶解，调节pH至6-9；
（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；
（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加5℃的二氯甲烷，搅拌转速控制在35rmp，二氯甲烷的体积用量为去离子水的体积的3倍；
（5）滴加完后放压，以10℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置2h，过滤，洗涤，减压干燥，即得艾普拉唑钠晶体。
制备得到的艾普拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：艾普拉唑钠颗粒剂的制备
处方：以重量份计如表1
表1艾普拉唑钠组合物处方
制备方法：
1）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；
2）预混粉碎：将处方量的艾普拉唑钠和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；
3）混合制粒：将预混粉碎后的原辅料和处方量的甘露醇、羧甲淀粉钠、磷酸氢二钾加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；
5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；
6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
实施例3：艾普拉唑钠颗粒剂的制备
处方：以重量份计如表2
表2艾普拉唑钠组合物处方
制备方法：
1）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；
2）预混粉碎：将处方量的艾普拉唑钠和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；
3）混合制粒：将预混粉碎后的原辅料和处方量的甘露醇、羧甲淀粉钠、磷酸氢二钾加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；
5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；
6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
实施例4：艾普拉唑钠颗粒剂的制备
处方：以重量份计如表3
表3艾普拉唑钠组合物处方
制备方法：
1）称量：根据工艺处方量称量各原辅料；
2）预混粉碎：将处方量的艾普拉唑钠和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；
3）混合制粒：将预混粉碎后的原辅料和处方量的甘露醇、羧甲淀粉钠、磷酸氢二钾加入到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；
5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；
6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
对比例1：艾普拉唑晶型A的制备(参照专利WO2011071314A2)
10g艾普拉唑钠溶于200mL无水乙醇中，用含乙酸10％的乙醇溶液中和，常温搅拌2h，过滤，用40mL50％的乙醇洗涤滤饼，40℃干燥12h，得类白色固体8.5g，收率85％。
对比例2：艾普拉唑晶型B的制备(参照专利WO2011071314A2)
10g艾普拉唑溶于50mL的甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，缓慢滴加250mL乙醚，常温搅拌45min，过滤，滤饼用乙醚洗涤，30℃烘12h，的类白色固体8.5g，收率85％。
对比例3：艾普拉唑晶型E的制备(参考专利US20110082174)
将10g艾普拉唑晶形A溶于700mL甲醇滴加一滴三乙胺的溶液中。固体用超声处理溶解。滤膜过滤至玻璃瓶中，小瓶用开有5个小孔的铝箔覆口然后在室温下蒸发。6天后得到暗绿色固体，得艾普拉唑晶型E。
对比例4：艾普拉唑晶型F的制备(参考专利US20110082174)
取艾普拉唑晶形A10g溶于200mL二氯甲烷中，滴加一滴三乙胺。溶液用0.2用滤膜过滤后室温下蒸发。约1天后得到轻微的有色固体，为艾普拉唑晶型F。
对比例5：艾普拉唑晶型I的制备
取艾普拉唑晶形A10g溶于200mL甲醇中，滴加一滴三乙胺，滤膜过滤后冷冻。约2天后真空过滤收集白色固体，该固体为甲醇溶剂化物。将白色固体放入玻璃瓶中，开口在真空下置于室温，约1天后得到白色固体为晶形I。
对比例6：艾普拉唑晶型X的制备(参考专利CN103172618A)
在25℃下，于250m1的单口瓶中加入l0g艾普拉唑，依次加入100m1二氯甲烷、100m1无水甲醇，搅拌溶液至艾普拉唑完全溶解，再将溶液转移至恒压漏斗中。将上述艾普拉唑混合溶液缓慢滴加到250m1乙醚中，滴加过程中控制反应体系温度在25士2℃的范围内，滴加时间控制在25-30min之间。滴加完毕后，保持温度25℃搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，用150mL醚洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，得到类白色粉末，为艾普拉唑晶型X，产率为84％。
对比例7：艾普拉唑晶型M的制备(参考专利CN104370886A)
1)将1g艾普拉唑溶于20mL氯仿中，避光快速溶解；
2)将上述溶液在30℃以下减压蒸干，蒸干后加入20mL乙酸乙酯，避光快速溶解，溶解后避光搅拌析晶1h；
3)将晶体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗三次，28℃干燥。得到类白色结晶性粉末0.789g，产率78.9％。
实验例1：
本实验例是本发明产品的稳定性试验
以下通过对比实验来说明本发明与现有技术中的艾普拉唑晶型的稳定性差异。
1、高温影响因素实验
分别取对比例1-7(艾普拉唑晶型A,B,E,F,I.X,M)及本发明实施例1的艾普拉唑钠晶型在温度60℃，相对湿度75％的条件下放置10天，分别在第0,5,10天取样观察其外观、色泽并测定杂质含量，结果详见表4。
表4高温影响因素实验结果
结果表明，由表4可见，艾普拉唑A,B,E,F,I,X,M晶型在高温条件下的放置10天后，从性状、外观上看艾普拉唑A,B,E,F,I颜色变深，艾普拉唑X和M基本没变化，本发明艾普拉唑钠晶型与其他艾普拉唑晶型相比，在高温条件下放置10天后其杂质的含量明显低于其他艾普拉唑晶型，稳定性更好。
2、高湿影响因素实验
分别取1g对比例1-7(艾普拉唑晶型A,B,E,F,I,X,M)及实施例1的艾普拉唑钠晶型，在含饱和硝酸钾溶液的干燥器中(25℃，相对湿度92.5％)放置10天，分别在第0,5,10天取样，观察其外观、色泽并测定杂质含量，结果详见表5。
表5高湿影响因素实验结果
结果表明，由表5可见，艾普拉唑A,B,E,F,I,X,M晶型在高湿条件下的放置10天后，从性状、外观上看艾普拉唑A,B,E,F,I颜色变深，艾普拉唑X和M基本没变化，本发明艾普拉唑钠晶型与其他艾普拉唑晶型相比，在高湿条件下放置10天后其杂质的含量明显低于其他艾普拉唑晶型，稳定性更好。
3、强光影响因素实验
分别取1g对比例1-7艾普拉唑晶型A,B,E,F,I,X,M)及实施例1艾普拉唑钠晶型，在照度为(4500士500)lx的日光灯的光照箱内放置10天，分别第0,5,10天取样，观察其外观、色泽并测定杂质含量，结果详见表6。
表6强光影响因素实验结果
结果表明，由表6可见，艾普拉唑A,B,E,F,I,X,M晶型在强光条件下的放置10天后，从性状、外观上看艾普拉唑A,B,E,F,I颜色变深，艾普拉唑X和M基本没变化，本发明艾普拉唑钠晶型与其他艾普拉唑晶型相比，在强光条件下放置10天后其杂质的含量明显低于其他艾普拉唑晶型，稳定性更好。
实验例2:艾普拉唑晶型药效学实验
对阿司匹林所致的小鼠胃溃疡的药效学实验
取雌雄各半小鼠90只，体重18-22g，随机分为9组，组别分为：组1：空白组；组2：艾普拉唑晶型A3mg/kg剂量组；组3：艾普拉唑晶型B3mg/kg剂量组；组4：艾普拉唑晶型E3mg/kg剂量组；组5：艾普拉唑晶型F3mg/kg剂量组；组6：艾普拉唑晶型I3mg/kg剂量组；组7：艾普拉唑晶型X3mg/kg剂量组，组8：艾普拉唑晶型M3mg/kg剂量组，组9：本发明艾普拉唑钠晶型3mg/kg剂量组，小鼠禁食不禁水24h后，组2-6分别按0.2ml/10g体重灌胃相应的药物，组1空白组按0.2ml/10g的体重灌胃蒸馏水。小鼠给药30min后各组均灌胃阿司匹林150mg/kg，4h后处死小鼠，打开小鼠腹腔，结扎贲门和幽门并经胃壁向胃腔内注入1％的甲醛液2ml，将胃取出浸入1％甲醛液中，30min后沿胃大弯剖开，解剖显微镜下观察胃部溃疡的发生情况，计算溃疡面积和溃疡抑制率。具体结果如表7所示：
溃疡抑制率计算方式：
表7艾普拉唑晶型对小鼠阿司匹林所致的胃溃疡的影响
结果表明：由表7可见，组9即本发明艾普拉唑钠晶型3mg/kg剂量组的溃疡平均面积为0.50mm2，溃疡抑制率为91.01％，与其他艾普拉唑晶型相比，本发明艾普拉唑钠晶型的溃疡面积减少明显，溃疡抑制率明显升高。
实验例3：生物利用度试验
本实验例通过药代动力学研究考察了艾普拉唑钠化合物的生物利用度。
试验药物：将市售艾普拉唑钠、本发明艾普拉唑钠化合物分别制成颗粒剂。
试验动物：Beagle犬。
给药剂量和方式：给药剂量分别为10mg，动物禁食后早晨口服给药，每次清洗一周后交叉给药。
样品采集：分别于动物给药前和给药后不同时间(0.5、0.75、1、1.33、1.67、2、2.5、3、4、6、8、12h)由犬前肢取血，每次取血约2ml，加入预先用肝素抗凝的离心管内，血样采集后立刻放到内置有冰袋的保温泡沫盒内静置20分钟，3000rpm低温离心10分钟后分离血浆，-40℃保存，待检。
样品预处理：血浆样品室温下解冻，取0.2ml的血浆加入到1.5ml离心管中，再加入100μL50mM甲酸铵溶液，50mL280ng/ml的奥美拉唑内标液，涡旋混合30s，再加入0.6ml的叔丁基甲基醚，涡旋震荡2分钟，离心(13,000转/分)10min后，取上清液30℃水浴加热N2挥干，残渣用200μl流动相溶解，取10μl进行LC/MS/MS分析，记录色谱图。
表8市售艾普拉唑口服药代动力学实验数据
表9本发明艾普拉唑钠化合物口服药代动力学实验数据
药代动力学结果见表8和表9。由表8和表9可见，本发明艾普拉唑钠化合物的血药浓度显著高于市售艾普拉唑的血药浓度，表明本发明艾普拉唑钠结晶型化合物使得有效成分在体内的生物利用度得到显著提高。