本申请是申请日为2009年02月27日、发明名称为“用于生物医学应 用的梯度涂层”、申请号为200980115899.9的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物递送和身体治疗组合物，更特别地涉及具有身体治疗组 合物的外科植入物。
背景技术
通常，以生物材料为中心的感染是修正手术的普遍原因，特别是在全关 节置换中。归因于感染的修正手术是有风险性和侵入性的。通常，如果全关 节置换之后发生了感染，骨向内生长被细菌抑制，负有责任的植入物必须被 除去，并被由抗感染剂组成的临时植入物替换。在这时间期间，患者在医院 具有大量的停留或者以其它方式保持不动，原因是临时的抗感染植入物通常 是非承重的。在一些例子中，在感染停止以前，患者可能在床上或轮椅上被 限制几星期。当感染消退时，临时的抗感染植入物被除去，并将翻修植入物 插入它的位置中。该手术对于患者在时间和金钱方面都是昂贵的。与插入医 学装置有关的感染可以是破坏性的、痛苦的，并导致长期的失能。治疗感染 可能花费数万美元。而且，如果发生术后感染，手术医生面对更大的风险。
通常，采取某些预防措施以预防术后感染。例如，在手术前后向患者提 供抗生素以降低感染的风险。通常在手术开始的一小时内给予抗生素(通常 是在手术室一次性的)并保持短时间，接下来手术。短的手术时间和最小化 的手术室(OR)运输可以进一步降低手术期间感染的风险，如全关节置换 手术或髓内钉手术。通过提高手术室中的效率，外科医生可以通过限制解剖 暴露的时间而有效地降低感染的风险。限制手术室人员进出手术室的数量也 被认为是降低感染风险。其它的预防措施为严格遵守精密的灭菌工艺。然而， 尽管采取了上述预防措施，术后感染仍是真实的和严重的威胁。
通常有两种类型的术后感染。首先，早期感染发生在手术后的几星期内， 且有时可以用外科清洗和静脉抗生素治愈。必要的外科清洗的精确时期是可 争论的，但通常在约3到8周之间。然而，通常接受的是，在不用除去负有 责任的外科整形植入物的情况下，随着手术后过去的每一天，治愈感染变得 越来越难。第二，后期感染通常发生在手术之后的数月或甚至数年，且几乎 总是需要除去外科整形植入物。“抗生素间隔物(antibioticsspacer)”被放 置到间隙中，并向患者提供静脉内抗生素。在外科整形植入物被替换之前， 后期感染的患者可能需要经受至少六周的静脉内(IV)抗生素，可能更长。
在外科整形领域，现有技术已尝试用抗微生物产品涂覆植入物以预防感 染(参见，例如“AntibacterialNanosizedSilverSubstitutedHydroxyapatite: SynthesisandCharacterization,”Rameshbabu等人(2006)；“InVitro Anti-bacterialandBiologicalPropertiesofMagnetronCo-sputtered Silver-containingHydroxyapatiteCoating,”Chen等人(2006)；“Antibacterial EffectsofAg-HapThinFilmsonAluminaSubstrates,”Feng等人(1998))。
2004年4月13日授予加拿大阿尔伯达的Nucryst制药公司的美国专利 第6,719,987号讨论了提供有效的和持续的抗微生物效果的抗微生物涂层或 粉末。将‘987号专利通过引用全部并入本文。
2004年4月22日公布的美国公布专利申请第2004/0074568A1号讨论 了用于共价地结合介质模块如抗生素到医学植入物的锚型模块。将‘568公 布的公开内容通过引用全部并入本文。
2006年12月21日公布的美国公布专利申请2006/0286140A1讨论了其 表面结合治疗分子的医学植入物。将‘140公布的公开内容通过引用全部并 入本文。
体外细胞培养研究已经表明，低浓度的银可以降低感染风险。这样，随 着在许多细菌株中的多药物耐药性的发生，已经探索了用低浓度银的有力抗 菌特性的新的治疗方法学。例如，1992年9月29日授权的美国专利第 5,151,122号建议将铜、银或锌中任意一种添加到羟基磷灰石涂层以提供抗 菌有效性。类似地，1993年11月30授予的美国专利第5,266,534号建议向 HA涂层加入银和硅。1994年9月20授予的美国专利第5,348,577号进一步 建议加入银和锌以用于抗菌目的。1993年12月7授予的美国专利第 5,268,174号建议抗微生物羟基磷灰石粉末组合物具有锌，并进一步包括氟 化物，以用于其骨激发性质。美国专利第5,151,122号、第5,266,534号、第 5,348,577号，和第5,268,174号通过引用并入，如在本文全面地陈述。
本发明讨论目标在于改善现有技术中的至少一种问题的植入物。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供了一种溶胶-凝胶(sol-gel)方法，该方法 用于制备含有银的钙衍生物，优选结晶的(crystallized)、含银磷酸钙，该 方法包括步骤：(a)混合钙前体和银前体以获得均质的溶胶-凝胶溶液；(b) 陈化所述均质的溶胶-凝胶溶液；和(c)煅烧所述均质的溶胶-凝胶溶液。
在本发明的一个实施方式中，步骤(a)进一步包括混合至少一种磷前 体、氟前体、和/或碳酸盐前体以获得均质的溶胶-凝胶溶液。
在本发明的一个实施方式中，步骤(b)进一步包括在约室温或室温以 上陈化所述均质的溶胶-凝胶溶液。技术人员非常清楚陈化的足够时间，但 通常是若干(anumberof)天到几周，例如约8天。
在本发明的一个实施方式中，煅烧步骤(c)进一步包括在高于室温的 温度煅烧所述均质的溶胶-凝胶溶液。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种溶胶-凝胶方法，用于制备结 晶的含银的磷酸钙，该方法包括步骤：(a)混合钙前体、银前体、磷前体、 氟前体、和/或碳酸盐前体以获得均质的溶胶-凝胶溶液；(b)在室温将所述 均质的溶胶-凝胶溶液陈化约8天；和(c)在高于室温的温度煅烧所述均质 的溶胶-凝胶溶液。
在本发明的一个实施方式中，磷酸钙包括羟基磷灰石。在本发明的另一 个实施方式中，磷酸钙包括磷酸三钙。
在本发明的一个实施方式中，钙前体包括硝酸钙，银前体包括硝酸银， 磷前体包括磷酸二氢铵，氟前体包括氟化铵，和/或碳酸盐前体包括碳酸铵。
在本发明的另一个实施方式中，均质的溶胶-凝胶溶液含有的银前体浓 度为从约0.1重量％到约10重量％，从约0.1重量％到约7重量％，从约0.1 重量％到约5重量％，从约0.5重量％到约3重量％，或从约0.5重量％到约 2重量％。在本发明的又一个实施方式中，均质的溶胶-凝胶溶液包含氟前体 浓度为约0.001至0.1M，优选约0.01M。在本发明的一个其他实施方式中， 均质溶胶-凝胶溶液包含碳酸盐前体的浓度为约0.004至0.4M，优选约 0.042M。
在本发明的另一方面中，提供了用于将含银磷酸钙薄膜涂敷到医学植入 物的溶胶-凝胶薄膜方法，该方法包括步骤:(a)用均质的溶胶-凝胶溶液涂 覆植入物，所述均质的溶胶-凝胶溶液包含钙前体、银前体、磷前体、氟前 体、和/或碳酸盐前体的一种或多种，和(b)煅烧该薄膜。
在一个实施方式中，涂覆步骤包括浸渍步骤，并在煅烧该膜之前，将植 入物从溶液中撤回。
在这方面的实施方式中，植入物可以被浸渍任意的适量的时间，例如 30秒，以容许所述植入物上的合适涂层，植入物的撤回可以以这样的方式 进行：例如以大约30cm/min的控制速率垂直地从溶胶-凝胶溶液中撤回植入 物，实现均一的涂层，和/或可在升高的温度下进行煅烧薄膜。
在本发明的一个实施方式中，涂覆植入物的步骤包括浸渍植入物至少两 次以在植入物上形成至少两层溶胶-凝胶溶液，且其中煅烧薄膜的步骤包括 在(两)涂层间的空气中、在从约50℃到约1000℃、从约100℃到约400 ℃、从约150℃到约250℃、约210℃热处理约2分钟到1小时、约10分钟 到约30分钟、约15分钟。
在一些实施方式中，煅烧薄膜的步骤包括在空气中在大约400℃的温度 最后热处理大约30分钟。
在本发明的另一个实施方式中，含银磷酸钙薄膜涂层具有涂层中的银浓 度梯度，在外涂层表面的涂层具有较高的银浓度，在内表面的涂层具有较低 的银浓度，其中较高的银浓度是通过用具有较高银浓度的溶胶-凝胶溶液涂 覆植入物而实现，而较低的银浓度是通过在较低银浓度的溶胶-凝胶溶液中 涂覆植入物而实现。
在一些实施方式中，薄膜涂层的最外表面的银浓度为从约2重量％到约 10重量％，从约2重量％到约7重量％，从约2重量％到约5重量％，大概 约2重量％，而其中最内表面的银浓度为从约0.1重量％到小于约2重量％， 从约0.1重量％到约1重量％，大约0.4重量％。
在一些实施方式中，涂覆的步骤包括将植入物浸入到溶胶-凝胶溶液中 至少两次以获得两层具有单一均质银浓度的薄膜涂层，其中所述单一均质银 浓度可以是约0.4重量％或约2重量％。
在一些实施方式中，含银磷酸钙薄膜涂层的内表面处的降低的银离子释 放是通过首先使用溶胶-凝胶浸涂方法而实现，其中在外涂层的增加的银离 子释放是通过后续在室温下将植入物浸入氟化银或硝酸银(10-3-10-4M)中 一段时间，例如，约24小时而实现。
在一个具体实施方式中，银浓度特性具有至少两个不同的银浓度，各自 在不同的涂层深度。
在本发明的另一个方面中，提供用于制备止痛剂洗脱涂层的方法，该方 法包括：(a)在液体中溶解至少一种止痛剂以形成均质的溶液；(b)用该 均质的溶液对涂覆有含银磷酸钙的植入物进行涂覆以形成止痛的抗微生物 植入物；(c)例如，以约20-30cm/min的控制速率撤回止痛的抗微生物植 入物；和(d)在空气中干燥止痛的抗微生物植入物。
在本发明的一个实施方式中，均质的溶液包含聚合物，所述聚合物选自 聚乳酸(PLA)、(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)、聚羟基乙酸(PGA)、 聚己内酯(PCL)，及其等同物，和/或它们的组合。
在本发明另一个实施方式中，均质的溶液包括磷酸钙溶液，其中该溶液 包含以下的任意一种或多种：模拟体液(SBF)、改性的模拟体液、在室温能 够形成磷灰石涂层的磷酸钙溶液、和诸如硝酸银或氟化银的银盐。
在本发明的另一个实施方式中，在例如空气中干燥之前，将含银磷酸钙 涂覆的植入物浸渍到均质的溶液中约24-48小时。
在本发明的又一个实施方式中，止痛剂选自以下的一种或多种：局部止 痛剂(如布比卡因)、麻醉的或非麻醉的止痛剂：阿片类、吗啡、可待因、 氧可酮(复方羟可酮(Percodan))、左菲诺(levodromoran)、丙氧芬(Darvon)、 和喷他佐辛(Talwin)；或非麻醉的止痛剂，如乙酰水杨酸(阿司匹林)、 苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)，对乙酰氨基酚，和非 那西汀。
在本发明的另一实施方式中，止痛的抗微生物植入物具有在其涂层内的 止痛剂浓度的梯度分布，在外涂层表面的止痛剂浓度比在内表面的止痛剂浓 度高，在所述内表面中，止痛剂浓度是较低的。
在本发明的另一实施方式中，止痛的抗微生物植入物包括邻近外涂层表 面的麻醉的止痛剂和邻近内表面的非麻醉止痛剂。
在本发明另一实施方式中，止痛剂浓度特性具有至少两个不同的止痛剂 浓度，各自在不同的涂层深度。
还在本发明的另一个实施方式中，提供用于制备止痛剂洗脱涂层的方 法，该方法包括：(a)将至少一种止痛剂溶解在液体中以形成均质的溶液， 该均质的溶液进一步包含选自PLA、PLGA、PGA、PCL、及其等同物、和/ 或它们的组合的聚合物，并且该均质的溶液任选地进一步包含银盐(一种或 多种)，如硝酸银、氟化银、氯化银和/或它们的组合；(b)将含银磷酸钙 涂覆的植入物(任选不含止痛剂)浸渍到均质的溶液中以形成止痛的抗微生 物植入物；(c)例如，在约20-30cm/min的控制速度下撤回止痛的抗微生 物植入物；和(d)在例如空气中干燥止痛的抗微生物植入物。
还在本发明的另一个实施方式中，提供用于制备止痛剂洗脱涂层的方 法，该方法包括：(a)将至少一种止痛剂溶解于液体中以形成均质的溶液， 该均质的溶液进一步包括磷酸钙溶液，其中该溶液包含以下的任意一种或多 种：模拟体液(SBF)、改性的模拟体液、能够在室温形成磷灰石涂层的磷 酸钙溶液，和银盐如硝酸银、氟化银、氯化银和它们的组合；(b)将含银 磷酸钙涂覆的植入物(任选地不含止痛剂)浸入到该均质的溶液中以形成止 痛的抗微生物植入物；(c)例如，在约20-30cm/min的控制速度下撤回止 痛的抗微生物植入物；和(d)在例如空气中干燥止痛的抗微生物植入物。
本发明提供用于植入物的生物活性表面，该活性表面包括银取代的磷酸 钙(Ag-CaP)薄膜涂层，所述涂层实质地降低了，例如第一种情况(inafirst instance)，假体周围(periprosthetic)感染的风险，和/或能够实质地杜绝， 例如第二种情况，形成感染。
根据一些实施方式，除了生物活性表面中银的抗微生物效果之外， Ag-CaP涂层的控制溶解同时提供了骨激发(osteostimulation)表面用于加快 根据植入物设计(如向内生长结构)的骨向内生长和/或骨向上生长。因此， 本发明可通过降低感染的可能性以及促进骨整合而使患者受益。
本发明提供抗微生物的/抗菌的的薄膜涂层的组成和/或配方及其使用方 法。这种涂层的组成(即本体(bulk)材料)包括双相磷酸钙(如70％HA 和30％β-TCP)。银、氟化物、和/或碳酸盐可以进一步单独地或以任意组 合的形式并入到70％HA的结构中以形成银、氟化物、和/或碳酸盐取代的磷 灰石材料。可以理解的是，其他材料，如骨形态形成蛋白(BMP)、蛋白质、 生物活性物质、抗菌剂或止痛剂也可以有利地用在涂层中或邻近涂层，而没 有限制。
因此，可使用溶胶-凝胶方法制备抗微生物生物陶瓷。虽然优选使用浸 涂方法将薄膜涂层涂敷到植入物以使其深度渗透到多孔的向内生长结构中， 但是可以备选地利用后续(subsequent)工艺将薄膜涂层涂敷为一层或多层， 所述后续工艺包括，但不限于，电沉积、等离子喷涂、磁控溅射、溶胶-凝 胶、静电喷涂和其他仿生技术。
根据一些实施方式，本发明提供了将抗微生物的/抗菌的涂层涂敷到多 孔向内生长结构的方法。
根据一些实施方式，本发明提供了包含梯度的羟基磷灰石涂层，所述梯 度包括在距植入物-涂层界面的不同距离处的骨激发剂(bone-stimulating agent)的浓度变化。
根据一些实施方式，本发明提供了包含梯度的羟基磷灰石涂层，所述梯 度包括在距植入物-涂层界面的不同距离处的抗微生物剂/抗菌剂的浓度变 化。
根据一些实施方式，本发明提供了包含梯度的羟基磷灰石层，所述梯度 包括抗微生物剂/抗菌剂、骨激发剂、溶解控制成分、增加结合强度的成分 (element)、蛋白质、BMP、生物活性物质、或止痛剂的任意一种或多种的浓 度变化。
根据一些实施方式，本发明提供了用于植入物的抗微生物涂层，其包含 变化的组成的至少一种梯度(atleastonegradientofvaryingcomposition)。
这样，在本发明的一个实施方式中，提供用于涂敷到医学植入物的表面 或多个表面的功能性梯度的(functionallygraded)抗微生物涂层，其包括：
a.多于一个的涂层，该涂层包含骨传导材料或基本上由骨传导材料组 成；和
b.在所述多于一个的涂层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微 生物剂的浓度在至少两个涂层中是不同的。
任选地，骨传导材料是磷酸钙材料，如羟基磷灰石和/或β磷酸三钙。
在本发明其它实施方式的情况下，优选地，外涂层的层中的抗微生物剂 浓度高于内涂层的层中的抗微生物剂浓度。
任选地，内涂层的层不含有抗微生物剂。
在一个实施方式中，抗微生物剂是或包含银、铜、锌、或它们的任意组 合。如果存在银，则功能性梯度的涂层内最大银浓度为从约0.1重量％到约 10重量％，如从约0.5重量％到约3重量％的范围。
在一个实施方式中，抗微生物剂是或包含抗生素，其包括万古霉素、庆 大霉素、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷、大环内酯类、氯林肯霉素、四 环素类、氯霉素、大观霉素、多肽抗生素类、氟喹诺酮类，或它们的任意组 合。备选地，或另外，抗微生物剂是或包括抗真菌剂，其包括两性霉素B、 制霉菌素、脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶、或它们的任意组合。备选地，或 另外，抗微生物剂是或包括抗病毒剂，其包括阿昔洛韦、更昔洛韦、碘苷、 金刚烷胺、干扰素类、叠氮胸苷、或它们任意组合。
在本发明的一些实施方式中，除了抗微生物剂，骨传导剂涂层的层的至 少一层包含骨激发剂。这样的骨激发剂可以是碳酸盐、氟化物、硅、镁、锶、 钒、锂、生长因子(BMP，等)，仿生肽，或它们的任意组合。
如在其他实施方式中，骨激发剂的浓度在至少两个涂层的层中是不同 的。
在一些实施方式中，所述涂层进一步包括在至少一层中的止痛剂。止痛 剂可以是或包括局部止痛剂如布比卡因(如Marcain、Marcaine、Sensorcaine、 和Vivacaine)，麻醉止痛剂如阿片类、吗啡、可待因、氧可酮(Percodan(复 方羟可酮))、左菲诺(levodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和喷他佐辛(Talwin)； 和/或是或包含非麻醉止痛剂，如乙酰水杨酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮 (Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、对乙酰氨基酚、和非那西汀等， 或它们的任意组合。
如其他实施方式，止痛剂的浓度在至少两个涂层的层中可以是不同的。
任选地，在同时使用两种类型的止痛剂情况下，麻醉止痛剂在外表面而 非麻醉止痛剂在内表面。
在本发明的一个实施方式中，包含在层内的止痛剂进一步包含选自 PLA、PLGA、PGA、PCL、它们的等同物、和/或它们的组合的聚合物。
根据一些实施方式，提供了具有定制的生物活性表面的植入物。例如， 可以用梯度涂层覆盖植入物，所述梯度涂层适于对具有金属敏感性的患者提 供较少的金属离子释放。在另一个实施例中，根据患者的需要，梯度涂层可 以进一步被优化以便以恒定速率被迅速吸收或随着时间以不同速率吸收。
在一个实施方式中，提供包括至少一个表面的医学植入物，其中所述植 入物具有位于所述至少一个表面的至少一部分上的涂层，所述涂层包含生物 活性材料和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度随着距植入物-涂层界 面的距离而变化。
任选地，医学植入物具有涂层，所述涂层包括多个层，且其中抗微生物 剂的浓度在至少两个涂层的层中是不同的。
进一步地，在一些实施方式中，距离植入物表面更远处的抗微生物剂浓 度大于距离该表面更近处的抗微生物剂浓度。
在一个实施方式中，其中存在多层的涂层，邻近植入物的至少一个表面 的涂层的层中不含抗微生物剂。
任选地，抗微生物剂是或包含银、酮、锌，或它们的任意组合。
在一个实施方式中，涂层内的最大银浓度为从约0.1到约10重量百分 比，或从约0.5到约10重量百分比的范围。如本文所公开，术语“重量百 分比”(重量％)指涂层的重量％，或指涂层的层的百分比重量，而不是指 植入物加涂层的全部重量。
在其他的实施方式中，抗微生物剂是或包含选自万古霉素、庆大霉素、 青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷、大环内酯类、氯林肯霉素、四环素类、 氯霉素、大观霉素、多肽抗生素类、氟喹诺酮类，或它们的任意组合的抗生 素。
备选地，或以及，抗微生物剂是或包括抗真菌剂，其包括两性霉素B、 制霉菌素、脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶、或它们的任意组合。
备选地，或以及，抗微生物剂是或包括抗病毒剂，其包括阿昔洛韦、更 昔洛韦、碘苷、金刚烷胺、干扰素类、叠氮胸苷、或它们的任意组合。
在一些实施方式中，涂层中的生物活性材料是骨激发材料，如磷酸钙、 羟基磷灰石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、可吸收的聚 合物、生物玻璃、衍生的磷酸基(phosphate-based)化合物、正磷酸盐、磷 酸二氢钙、磷酸八钙、磷酸二钙水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜 磷钙石)、无水磷酸三钙、白磷钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷 酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、非化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍 生的磷灰石、磷酸氢钙、钙氢磷灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不 溶性陶瓷、磷酸盐、多磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、 膨润土、高岭土、和它们的组合。
任选地，骨激发材料包括钙、磷酸盐、碳酸盐、氟化物、硅、镁、锶、 钒、锂、生长因子(BMP等)、仿生肽、或它们的任意组合。
在本发明的实施方式中，骨激发材料的浓度随着距植入物-涂层界面的 距离而变化。
在本发明不同的实施方式中，骨激发材料可以是羟基磷灰石和/或β磷 酸三钙。
在本发明进一步的实施方式中，涂层可以进一步包含止痛剂。任选地， 止痛剂包括一种或多种局部止痛剂如布比卡因(如Marcain、Marcaine、 Sensorcaine、和Vivacaine)，麻醉止痛剂如阿片类、吗啡、可待因、氧可酮 (Percodan(复方羟可酮))、左菲诺(levodromoran)、丙氧芬(Darvon)、 和喷他佐辛(Talwin)；和/或一种或多种非麻醉止痛剂，如乙酰水杨酸(阿 司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、对乙酰氨 基酚、和非那西汀等，或它们的任意组合。
如在其他实施方式的情况下，止痛剂的浓度可随着距植入物-涂层界面 的距离而变化。
进一步，如果使用两种类型的止痛剂，那么麻醉止痛剂优选在涂层的外 表面，而非麻醉止痛剂在涂层的内表面。
相对于现有技术，本发明的生物活性植入物表面可以提供显著的优势。 首先，植入物表面可以一般地抑制广谱的细菌活性。第二，当感染发展时， 可使植入物表面适于基本上清除细菌的活性。第三，在一些实施方式中，植 入物表面可以进一步促进更快的骨向内生长和加速的骨整合。
生物活性植入物表面，在一些实施方式中，可以至少部分地保护由于剪 去(shearoff)而造成的植入物的部分暴露。这是相对于现有技术的显著的 改善，原因是以前在植入期间抗微生物剂/抗菌剂/感染降低剂的(多个)部 分可以被剪去，因此形成了未覆盖的区域，这可以导致植入物暴露于细菌攻 击。本发明目的在于通过并入可梯度HA涂层而解决这个问题，所述涂层在 邻近植入物-涂层界面具有改善的结合特性，本发明还产生改善的感染抗性， 在一些实施方式中，促进骨整合。
本发明还提供溶胶-凝胶浸涂方法。与诸如等离子喷涂、PVD和IBAD 等的大多数的视线(line-of-sight)方法相比，该溶胶-凝胶浸涂方法提供的 优势是成本效益。该溶胶-凝胶浸涂还优选用于向内生长结构，原因是它的 孔填充能力。
在本发明的一个实施方式中，提供一种医学植入物，其具有至少一个表 面和其上的涂层，其中所述涂层包括一层或多层且其中在每层界面的结合强 度随着距植入物-涂层界面的距离而降低。
在进一步的实施方式中，提供一种医学装置，其具有至少一个表面和至 少部分地覆盖所述至少一个表面的涂层，其中该涂层被配置成使得涂层内的 每一种药剂的洗脱速率是受控的。
还在本发明的进一步实施方式中，提供了降低外科手术后的感染风险或 预防外科手术后的感染的方法，所述方法包括在外科手术过程中使用本文公 开的医学植入物，从而在外科手术完成后，植入物被原位保留在手术的位置。
还公开了如本文所讨论的植入物在减少外科手术后的感染或预防外科 手术后的感染中的应用。
在本发明的一个实施方式中，该植入物是可以在牙科、牙科正畸 (orthodontic)、外科整形工作等和更大范围地用于如关节置换的期间使用 的植入物。
从下文所提供的详细描述，本发明应用的进一步领域将变得清楚。应当 理解的是，详细的描述和具体的实施例，虽然其显示本发明的具体实施方式， 但是其目的仅旨在说明，并不是旨在限制该发明的范围。
附图说明
并入说明书并构成说明书一部分的附图阐述了本发明的一些实施方式 并与书面的描述一起用于解释本发明的一些原则、特征和特性。在附图中：
图1是具有抗微生物性质的现有技术的传统植入物的示意图；
图2是具有改善的抗微生物和固定性质的植入物的示意图；
图3是本发明的植入物的另一个实施方式；
图4是本发明的植入物的又一个实施方式；
图5是随着时间的受控的离子和药剂释放的曲线图；
图6是显示随着时间的备选的离子和药剂释放速率的另一个曲线图；
图7是显示随这时间的备选的离子和药剂释放速率的又一个曲线图；
图8显示使用具有抗微生物性质的现有技术的传统植入物的缺点；
图9显示使用本发明植入物的一种可能的优势；
图10显示植入物的涂层中的结合强度梯度；
图11是具有至少一个不连续层的植入物的实施方式的示意图；
图12是图11的另一个示意视图，显示具有至少一个不连续层的实施方 式；
图13显示测定药剂抗微生物效果的方法；和
图14是利用至少一种止痛剂的本发明例举性实施方式的示意图。
图15是本发明的梯度涂层的进一步实施方式的示意图。
图16是含银改性的β-TCP和布比卡因的顶部PLGA涂层的低倍率放大 图。
图17是含银改性的β-TCP和布比卡因的顶部PLGA涂层的高倍率放大 图。
图18是本发明另一个实施方式的示意图。
图19是PLGA涂层上的PLGA小球的俯视图的低倍率放大图。
图20是PLGA涂层上的PLGA小球的俯视图的高倍率放大图。
图21是PLGA涂层的高倍率放大图。
图22(a)和(b)是第9天取出的植入物的电子扫描显微图：来自兔 子#1A的低银改性的磷酸钙涂层的植入物。
图23(a)和(b)是第9天取出的植入物的电子扫描显微图：来自兔 子#1A的非磷酸钙涂层的植入物。
图24(a)和(b)是第9天取出的植入物的电子扫描显微图：来自兔 子#1B的高银改性的磷酸钙涂层的植入物。
图25(a)和(b)是第9天取出的植入物的电子扫描显微图：来自兔 子#1B的非磷酸钙涂层的植入物。
图26是“低”S-CP的背散射电子扫描显微图，9天。(样品4A右)。 多孔涂层区域内的矿化组织(骨)(箭头)的小区域。虚线显示在位置钻 孔后的宿主骨的位置。
图27是“高”S-CP的背散射电子扫描显微图，9天。(样品5B左)。 多孔涂层区域内的矿化组织(骨)(箭头)的小区域。虚线显示在位置钻 孔后的宿主骨的位置。
图28是“对照”(没有CP)的背散射电子扫描显微图，9天。(样品 5B右)。多孔涂层的区域内的矿化组织(骨)(箭头)的小区域。
图29是“低”S-CP的背散射电子扫描显微图，16天。(样品9C右)。 通过完全多孔涂层深度的广泛的骨向内生长。虚线显示初始的钻骨边缘。
图30是“高”S-CP的背散射电子扫描显微图16天。(样品8D右)。 通过完全多孔涂层深度的广泛的骨向内生长。虚线显示初始的钻骨边缘。
图31是“对照”的(没有CP)的背散射电子扫描显微图，16天。(样 品2C左)。通过完全多孔涂层深度的骨向内生长；难以确定初始的钻骨边 缘。
图32(a)和(b)显示了第9天的烧结多孔涂层Ti6Al4V“对照”植 入物-(a)和(b)样品5B右-蓝绿染色区是骨(旧的和新形成的)。由于 该部分的厚度，一些骨不显示染色效果并显示灰色。少量的纤维组织出现在 一些区域(箭头)中的界面附近。
图33(a)和(b)显示了第9天的烧结多孔涂层Ti6Al4V植入物，所 述植入物具有“低”S-CP上层-(a)样品8A左，(b)样品4A右-在(b) 中，通过切去顶端的骨小梁，由于钻孔(和可能的一些骨梢枯病)产生原始 骨损失的程度是明显的。
图34(a)和(b)显示了第9天烧结多孔涂层Ti6Al4V的植入物，所 述植入物具有“高”S-CP上层-(a)和(b)样品8B左-高倍和低倍放大图 像都显示了由于位置准备(钻孔)和可能的后续的骨梢枯((b)中的虚线) 原因的骨损失程度。然而，实现合适的压配合，允许在界面区域内的早期骨 形成，并进入多孔涂层中(箭头)。
图35(a)和(b)显示了第16天的烧结多孔涂层Ti6Al4V植入物“对 照”植入物-(a)和(b)样品2C左-广泛的新骨形成和向内生长遍及多孔 涂层(蓝-绿染色区域)。
图36(a)和(b)显示了第16天的烧结多孔涂层Ti6Al4V植入物，所 述植入物具有“低”S-CP上层-(a)和(b)样品9C右-广泛的新骨形成和 向内生长[(a)中看到样品包埋人工制品(气泡)]。
图37(a)和(b)显示了第16天的烧结多孔涂层Ti6Al4V植入物，所 述植入物具有“高”S-CP上层-(a)和(b)样品8D右-沿着植入物长度的 良好的骨向内生长。
图38显示了通过抗金黄色葡萄球菌的对数减少而测量的抗微生物活 性。
具体实施方式
以下所述实施方式的描述仅是例举性的性质，绝不是想要限制该发明、 其应用、或用途。
参考附图，图1表示了现有技术的涂层植入物(900)。羟基磷灰石涂 层(920)通常被涂敷到植入物基材(910)且以常规的方式烧结到那里。这 样一种涂层可以包括羟基磷灰石和用于抗微生作用的银添加剂的混合层 (912)。银添加剂不是均质地并入到HA晶格结晶结构中。
参考图2-4，提供了植入物(5)，其具有植入物基材(10)，该基材 (10)具有带有组成梯度的涂层(20)。该梯度通常由具有不同化学/材料 组成的至少两个部分构成。该梯度可以被配置以提高最接近植入物-涂层界 面的涂层的结合强度，或该梯度可以被配置成使得涂层(20)中的感染降低 剂(infection-reducingagent)在外表面(18)上比在内表面(12,14)上更普 遍(prevalent)。作为实例，涂层(20)可以是抗微生物的羟基磷灰石涂层。 植入物基材(10)可以由任意数目的生物相容性材料组成。作为实例，植入 物基材(10)可以选自本领域已知的生物相容性材料，如钴、铬、锆、钛、 不锈钢、陶瓷、PEEK、聚氨酯等。技术人员将认识到可以没有限制地使用 其他适合的基材材料。
涂层(20)包括具有第一组成的第一层(12)和具有第二组成的至少一 个其他的第二层(14)。在一些实施方式中，可以用与植入物基材(10)材 料更加相容的组合物(composition)形成第一层(12)以提高结合特性和在 压配合(pressfit)过程中对于剪去/分层的抗性。例如，第一层(12)可以 由基本纯的HA组成。备选地，在其他实施方式中，可以用具有比第二层(14) 更高含量的骨激发剂的组合物形成第一层(12)。这样的骨激发剂可以是， 但不限于，氟、钙、BMPs、蛋白质、骨缝隙填充剂、可吸收材料，和生物 活性物质的任意一种或多种。
在其他实施方式中，可以希望提供具有比第一层(12)更多感染降低剂 的组合物的第二层(14)，因为感染的最大风险通常发生在手术后的最初几 周内。这样做，在初始骨重建的过程中，涂层(20)提供了抗菌剂的战略“延 时释放”以提供最大的抗感染效果。这样的感染降低剂可以选自以下的一种 或多种：铜、锌、银、金、具有抗微生物效果的其他金属、或抗菌剂，如万 古霉素。应当理解也可以使用其他材料。
碳酸盐或其他溶解控制材料的加入可以以预定的量将其加入到每层，以 控制HA涂层(20)随时间的连续降解速率。例如，可能希望允许外层(14) 快速地吸收和劣化，因此，在外科手术后最关键几天期间，使邻近骨界面的 银离子突然(burst)释放以抵抗和抑制感染。内层(12)可以被提供以低碳 酸盐含量以实现银离子在体内更缓慢地、非突发性地释放，用于在早期术后 恢复之后的非关键期间内维持并预防感染的目的。而且，内层(12)可以被 提供以比外层(14)更多的用于促进骨生长的添加剂，因为外科手术后不久 骨的再形成可能会有一些延迟。
在一些实施方式中，涂层(20)还(both)提供了随着时间选择性控制 离子释放的方式以防止感染。涂层(20)还可以选择性地控制骨激发剂随着 时间的暴露和释放以提高生物固定和向内生长。进一步地，涂层(20)可以 提供抗微生物涂层的牺牲层以确保全部的植入物保持被涂覆，即使在植入期 间一些涂层剪去。因此，涂层(20)可以提供完全的骨向内生长/向上生长/ 生物固定的发生而没有感染的威胁。
现在再参考图3和4，提供了具有基材(10)的植入物(15)，所述基 材(10)提供有包括至少三层(12,14,16,18)的抗微生物涂层(20)。每层 (12,14,16,18)可以由不同的组合物组成，或利用交替的组合物形成这些层。 在一些实施方式中，每层(12,14,16,18)具有有效避免在外科植入期间或之 后形成的感染或其他致命细菌的抗微生物剂和/或抗菌剂的量。而且，每层 (12,14,16,18)可以提供有最佳含量水平的骨激发剂。
抗微生物涂层(20)的每层(12,14,16,18)可以被涂敷到植入基材(10) 的任何部分。基材(10)可以是核心材料，或基材(10)可以是结合到核心 材料的类似或不同的材料的单独向内生长结构。这样的向内生长结构可以 是，但不限于，多孔结构、烧结小球、非球状烧结颗粒，金属网状泡沫结构， 纤维金属网、多孔等离子喷涂等的任何一种或多种。
将层(12,14,16,18)涂敷到基材的方式可以变化。一些可接受的涂敷方 法的实例为热浸渍法、电沉积法、等离子喷涂法、磁控溅射法、溶胶-凝胶 法、静电喷涂法和低温溶液沉淀仿生技术。应当理解的是，涂敷方法可以在 本发明的梯度涂层的层之间变化。例如，溶胶-凝胶浸渍方法可以被用于涂 敷第一内层(12)，电沉积可以用于涂敷第二层(14)，等离子喷涂可以用 于涂敷到第三层(16)。还应当理解的是，任何数量的层(12,14,16,18)可 以被并入到涂层(20)中以便提供抗微生物剂和骨激发剂的最佳释放。
涂层(20)的浓度梯度可以通过如下实现：连续地向基材(10)涂敷不 同的溶液，以形成各层(12，14，16，18)，每层对应单一的溶液涂敷，层 (12,14,16,18)的至少两层具有不同浓度的任意一种或多种的骨激发剂、感染 降低剂、用于药剂控制释放的催化剂、或其他材料如蛋白质、BMP、生物活 性物质、抗生素、或止痛剂。例如，外层(18)中的银或锌的含量可以比内 层(12)中的银或锌的含量高，其中平均银或锌含量经过其间的中间层(14， 16)在浓度上逐渐变化。同样地，外层(18)中的蛋白质或碳酸盐含量可以 大于或小于内层(12)中的蛋白质或碳酸盐含量。另外，如果需要，氟化物 含量可以从外层(18)到内层(12)逐渐增加。
现在参考图5-7，感染降低离子随时间的预定释放速率可以被有利地控 制以避免所述离子对患者的过度暴露，同时还提供针对感染的最大保护。可 以使用简单的试验优化这种预定释放速率，以提供预防感染的最大效果，而 不损害向内生长和长期离子释放。当相对于即刻术后期的感染的风险被降低 时，骨诱导剂的预定释放速率可以进一步被设计成在手术之后逐渐上升几 天。
回到图5，可以看到抗微生物剂(22)的初始离子释放速率大于提供足 够的抗感染特性所需的最小初始离子释放速率(32)。例如，数字标示符(22) 可以表示HA涂层(20)的外层(18)的银离子释放速率，数字标示符(32) 可以表示有效地杀菌、降低感染、和/或预防未来感染所需的最小初始银离 子释放速率。抗微生物剂(22)的初始离子释放速率可以是所显示的高度， 从而提供“突然释放”以在手术期间或术后即刻杀死任何存在的细菌。然后， 抗微生物剂(22)的初始离子释放速率可以随着时间降低到较低的、更安全 的离子释放速率(24)用于保持感染预防并且预防新的细菌形成。优选的是， 至少术后一段时间，涂层(20)的最低的离子释放速率(24)保持大于或等于 维持降低的感染风险所需的最小离子释放速率(32，34)。该最小离子释放 速率(32,34)可以通过寻找特定手术期间患者处于暴露风险中的菌群的最 大的最低限度抑制浓度(MIC)值进行测定。本文中通常将MIC定义为在 过夜培养之后将要抑制特定微生物可见生长的抗微生物剂的最低浓度。出现 在本发明的梯度涂层(20,80,120,2000)的一个或多个层(12,14,16,18)中的 抗微生物剂的浓度优选大于对于其细菌对应体(cournterpart)的最大MIC。 还优选的是，释放速率(22,24)保持低于人类毒性水平(54)以确保患者 不过度暴露于重金属离子或其他抗菌剂。在世界不同地理位置进行的手术具 有不同的术后导致感染的菌群，因此，梯度涂层(20)内的抗微生物剂的种 类和水平可以相应地变化。
应当理解的是，所有的释放速率通常是通过改变HA涂层(20)中的浓 度梯度而被控制的。缩短离子释放期可以通过：(1)使用碳酸盐或其他溶 解催化剂加速HA的降解；(2)降低涂层(20)中的层(12,14,16,18)的 厚度；(3)降低涂层(20)内的层(12,14,16,18)的数目；和/或(4)以初 始突然释放(22)后不久药剂释放减少(diminish)的方式来增加层之间的 药剂浓度的变化。
除了抗微生物剂外，还可以提供骨促进剂，如氟化物和钙。参考数字(42) 表示促进骨整合的骨激发剂的初始释放速率。根据个体患者的需要，这种初 始释放速率(42)可以高或低。图5所描述的实施方式中，骨激发剂的释放 速率从初始速率(42)升高到保持速率(44)，在该点保持平稳以便以恒定 的水平促进骨整合。
图6和图7显示了最优选涂层添加剂随时间的备选释放速率。图6显示 了一个实施方式，其中，骨促进剂以高速率(42)初始释放，其增加到更高 速率(46)，然后降低并保持平稳在保持速率(44)。图7显示了另一个实 施方式，其中骨促进剂(42,44)的释放速率总是大于抗微生物剂(22,24) 的释放速率。例如，梯度涂层(20)的外层(18)可以在初始时提供的氟化 物骨激发剂(42)的突然释放速率大于银离子抗微生物剂(22)的初始释放 速率。如以上所提到的，优选抗感染剂(22,24)的最低释放速率保持大于 或等于最小释放速率(32,34)以有效地降低感染的风险。可以理解的是， 除了骨促进剂、抗微生物剂和/或抗菌剂以外的物质可出现在HA涂层(20) 的层(12,14,16,18)的任意一层中。因此可以预期，可以利用另外的可控释 放速率(没有显示)。
参看图8，当植入到骨结构(如植入到准备好的骨管中的股骨柄(stem)) 中时，如图1所示的现有技术涂层可能对于植入物基材的剪去是脆弱的，原 因是银添加剂可以减少层(912)的结合强度。骨(950)被准备以形成骨表 面(952)以适于与植入物(900)抓配合(scratchfit)。通常，对于无接合 剂固定，骨表面(952)的尺寸是为了提供与植入物(100)的干涉压配合(press fit)以提供最初的稳定。植入物(900)通常由核心基材(960)和单组合物 涂层(962)组成，如带有银添加剂的羟基磷灰石涂层。当植入物(900)被 插入到骨(950)中时，植入物的涂层(962)易于受到剪切的影响。剪切是 不利的，因为如果将涂层(962)上的任何材料(966)从核心基材(960) 除去，它可使核心基材(960)的一部分(964)暴露，并且更易于受到感染。 而且，剩下没有涂层(962)的核心基材(960)的任意部分(964)可能显 现出减少的骨向内生长，原因是部分(964)中羟基磷灰石的缺失。
回到图9，与使用传统涂层的现有技术植入物相比，具有梯度涂层(80) 的涂层植入物(100)显示具有改善的抗微生物和骨整合特性。图9中所示 的梯度涂层(80)被涂敷到植入物(100)的植入物基材(82)上，并包含 通常由不同组合物形成的至少两层(84,88)。在一些实施方式中，外层(88) 与至少一个内层(84)相比具有更高的金属含量。在其他实施方式中，然而， 所述至少一个内层(84)可以显现等于或大于外层(88)的金属的量。金属 可以选自银、锌、铜、或其他已知的具有抗微生物作用的金属的一种或多种。 而且，可以使用抗生素，如万古霉素和/或青霉素。
至少一个内层(84)可以不含金属或可以包含与外层(88)不同的金属。 例如，所述至少一个内层(84)可以包含低浓度的锌，而外层(88)可以包 含更低、相等、或更高浓度的另外一种金属，如银。备选地，外层(88)可 以包含第一锌和银浓度，而至少一个内层(84)可以显现第二银和/或铜浓 度。不同的梯度涂层(80)构造是可能的，并且本领域技术人员能够容易地 修改梯度涂层(20,80)的每个层(12,14,16,18,84,88)的添加剂和组合物以 在个体基础上满足患者的需要。还应当理解的是，至少一个内层(84)可以 包括任意数量的层，每个层可以有相似的或不同的组合物和/或添加剂。
至少一个内层(84)和/或外层(88)可以进一步包含至少一种骨激发 剂，如氟化物或钙。在至少一个内层(84)中的骨激发剂的浓度可以高于、 等于或少于外层(88)的骨激发剂浓度。然而，优选的是，至少一个内层(84) 具有比外层(88)更高的骨激发剂浓度。
可以有利地将外层(88)用作保护层以使在植入之后至少一个或多个内 部感染降低层(84)保持与植入物基材(82)结合。例如，涂层植入物(100) 可以被压配合到骨(50)的准备的骨表面(52)中以提供最初的稳定。压配 合通常通过挤压(impact)植入物(100)以与准备的骨表面(52)形成干 涉配合(interferencefit)来实现。经常，因为准备的骨表面(52)的尺寸如 此接近植入物，或稍微小于植入物，有可能至少一些涂层材料(87)可以从 外层(88)剪去或移去，因此形成非常薄的外层缺陷区(83)或没有外层(88)。 本发明的一个独特方面是，因为将涂层形成为梯度涂层(80)，至少一个外 层缺陷区(83)仍然得到下面的具有抗感染性质和/或更高结合强度特性的 至少一个内层(84)的保护。任何被移去的材料(87)可以作为“屏障”以 阻止细菌进入骨-植入物界面(52)和/或促进局部固定。
本发明另一个独特方面是内层(84)可以用组合物进行配制，所述组合 物具有改进的与植入物基材(82)结合的特性。使用最外层(88)作为“第 一防护”保护性抗微生物层，和至少一个内层(84)作为后备的抗微生物层， 以在植入过程中留出一些用于剪切的边沿，同时还保持植入物基材(82)百 分之百的覆盖，并具有需要杀死细菌和防止细菌形成的抗微生物特性。在这 方面中，梯度涂层(80)可以包括结合强度梯度，以便涂层组合物从最外表 面(88)到植入物基材(82)在结合强度上逐渐增加，其中，最大结合强度 优选在涂层-基材界面(117，图10)上实现。这种结合强度梯度可以通过将 基材添加到与植入物基材(110)的材料最相容的至少一个内层(84)上而 实现。可以独立于本文所讨论的抗微生物剂、骨激发剂和/或溶解催化剂而 控制这种基材的添加。备选地，与植入物具有良好结合特性的已知材料如纯 的HA可以用于最临近植入物基材(110)的层(112)中。
图10描述了结合强度梯度的四个可能的实施例。如所示，梯度涂层 (20,80,120)的平均结合强度通常可以随着涂层深度而增加。这使一些外部 涂层剪切发生而不暴露植入物基材(110)。例如，梯度涂层(120)的靠近外 表面(115)的涂层组合物的结合强度可以小于在基材或向内生长结构(110) 的植入物-涂层界面(117)处的强度。换句话说，与层(116)和(118)相 比，层(112)和层(114)可以包含与基材(110)的材料具有更高结合特 性的组合物，以便使在植入物-涂层界面(117)的结合最优化。如以上所详 细论述，与层(116，118)相比，可以将内层(112,114)配置成具有更高 浓度的骨激发剂，以改善与植入物基材或向内生长结构(110)的骨整合。 外层(116,118)可以提供有更高浓度的产生离子的抗微生物剂，如银、锌、 或铜基的元素。
现参考图11和12，多层梯度抗微生物涂层(2000)内的任何层 (1002,1004,1006,1008)可以包括不连续的层部分(1007)。例如，涂层(2000) 的外层(1008)可以包括从层部分(1007)形成的不连续“斑点”涂层。这 些层部分(1007)可以战略性地放在涂层(2000)内，以便每个层部分(1007) 的抑制区(1003)重叠(1005)。这样做，涂层(2000)中使用的抗微生物 剂和/或抗菌剂的量可以降低，因此使患者的暴露最小化，同时还保持足够 的针对感染的保护。提供的层部分(1007)可以进一步用于增加涂层(2000) 的表面纹理/粗糙度。
合成
抗微生物生物陶瓷梯度涂层可以采用溶胶-凝胶方法制备。已制备了至 少三种银浓度并评价用途，以便测定用于任意一层(12,14,16,18)的最小优 选的银含量。以Ag/Ca比例为基础计算每种的银浓度，所述比例可以是0.1、 0.01或0.001。选择其他的银含量以覆盖宽范围的银浓度从而测定涂层中的 最小银含量，所述最小银含量具有足够的抗菌效果而不至于高到抑制或杀死 组织细胞，如成骨细胞。已经基于体内和体外结果测定了银浓度的最佳范围。 为测试给定银浓度的抗微生物效果，相等重量(0.05g)的五种粉末，在抗 金黄色葡萄球菌的最小细菌浓度(MBC)测试中测定具有不同银浓度的每种 粉末。结果显示含银的所有粉末在杀死和预防细菌上具有至少某种程度上活 性。相等银浓度的粉末获得了类似MBC。
参考表1，样品2和4的银浓度比样品1和3的高大约20倍。这导致 样品2和4的MBC比样品1和3的MBC的高大约4倍。在所有的情况下， 具有大于或等于约0.1％银浓度的粉末视为有能力杀死105cfu/ml的金黄色葡 萄球菌。
表1
样品 粉末的量 银浓度 MBC(μg/ml) 1 0.05g 0.1％Ag 6250 2 0.05g 2.2％Ag 1563 3 0.05g <0.1％Ag 6250 4 0.05g 1.9％Ag 1563 5 0.05g 0％Ag(HA单独) N/A
图13说明了用于测试样品粉末的方法。将细菌添加到每排的每个孔中。 将样品的降低两倍的稀释物悬浮在肉汤中。将托盘培养过夜。将来自每个孔 的样品放置在琼脂板上。将样品再次培养过夜。测量每个样品的MBC。
优选地，将Ca/P的比例保持在1.6以制备70％的HA和30％的β-TCP 双相磷酸钙(BCP)。可以理解的是，然而，这个比例可以变化以获得不同 的双相的HA/β-TCP组合物。在最初的骨愈合过程中，β-TCP通常是需要 的，因为它提供了促进骨向内生长的钙离子。
除了银之外，也可以将氟化物并入到HA组合物中以形成氟化物/氟， 已知其很好地促进矿化和加快骨整合。可以将氟化物单独地引入到涂层中以 便涂层具有仅氟化物的浓度梯度，或可以将氟化物和本文所公开的其他元素 和药剂一起引入到涂层中。适合的氟化物浓度可以在F-/PO43-的比例为0.2 的基础上计算。而且，可以将碳酸盐官能团添加到HA结构，碳酸盐官能团 优选被设计为以最佳释放Ag、Ca、和F离子这样一种方式战略性地破坏或 降解HA结构。在这方面中，碳酸盐官能团通常作为用于在体内控制Ag、 Ca、和F离子的释放速率的机制。碳酸盐含量可以在CO32-/PO43-的比例为1 的基础上计算；然而，该含量可以变化。
在一个具体实施方式中，涉及合成抗微生物薄膜涂层的方法步骤通常包 括首先将硝酸钙和硝酸银溶解到去离子蒸馏水中以形成第一溶液(DDH2O)。 接下来，将磷酸二氢铵溶解到第一溶液中(DDH2O)以形成第二溶液。然后 将适当量的氟化铵和碳酸铵随后溶解到另一个磷酸二氢铵溶液以形成第三 溶液。使用浓缩的氢氧化铵以提高第二和第三溶液的pH值水平到约11。在 剧烈搅拌下，将第二硝酸钙基的溶液缓慢添加到第三磷酸二氢铵基的溶液。 将溶胶-凝胶溶液搅拌24小时，然后容许其在室温陈化2天。然后，可以将 该陈化溶液通过薄膜浸涂涂敷到植入物上，或准备在抗微生物粉末中使用。
浸涂
优选地，将使用抗微生物涂层的植入物浸入溶胶-凝胶溶液中，然后以 受控的速率垂直地逐步撤回。在一个实施方式中，撤回速率为约30cm/min； 然而，应当注意的是，该速率可以被升高或降低以提供所希望的厚度。除了 调整撤回速率之外，还可以通过改变溶胶-凝胶溶液的总粘度来控制涂层的 厚度。尽管可能需要任意数量的浸渍，已显示总共3-4次浸渍即可产生约 1-2μm的优选涂层厚度。
热处理
使用真空炉、进气马弗炉(in-airmufflefurnace)、或本领域已知的任意其 他相当的用于烧结的装置，可以将薄膜涂层烧结到植入物。优选地，将约 400℃-800℃的温度保持约10-30分钟，尽管根据涂层的组合物和其厚度可能 需要其他的温度和时间。烧结之后，将炉冷却到室温。可以通过改变烧结温 度控制影响再吸收速率的涂层的结晶度和/或组成。例如，较低的烧结温度 通常形成更可降解的涂层，且只有在约750℃以上的温度，双相磷酸钙才能 形成。
有许多不同的可实施本发明的实施方式。
在一个实施方式中，提供了通过抗微生物生物陶瓷粉末的方法将抗菌薄 膜涂层涂敷到植入物。为了生产这种抗微生物生物陶瓷粉末，在约90℃将 陈化的溶胶-凝胶溶液干燥约48小时，然后在约400-800℃之间烧结约1-2 小时。然后，将烧结之后所得物质磨成粉末、筛分并按尺寸分类，以用于不 同的应用。在一些例子中，较粗的粉末可以用于制备致密块状抗菌生物陶瓷 或多孔支架。在其他例子中，较细的粉末可以有利地用作用于等离子喷涂 HA涂层的进料粉末。抗微生物生物陶瓷粉末可以有许多有价值的用途，并 可以形成多种形式。
在另一个实施方式中，提供了用于医学植入物的涂层，其被配置成降低 感染和提高生物固定，抗微生物涂层包括梯度。这样的梯度可以包括，例如， 根据涂层深度，组成的改变或至少一种物质含量的变化。在一个具体例子中， 通过在涂层外面部分具有较高浓度银添加剂，抗微生物涂层可以在骨-涂层 界面处的提供抗微生物剂的初始突然释放。
在另一个例子中，抗微生物涂层可以提供随时间的氟化物预定受控释 放，以便最佳地促进骨向内生长和生物固定。
还在另一个例子中，抗微生物涂层可以提供持续的预防水平的离子释 放，所述水平大于或等于具有有效抗菌效果所需的最小水平。
还在另一个实施方式中，提供了用于植入物的涂层，其具有疼痛减轻剂 或止痛剂的浓度梯度。该梯度可以被配置为初始突然释放疼痛减轻剂或止痛 剂，接下来缓慢释放疼痛减轻剂或止痛剂，尽管实际的释放速率可以变化以 满足个体患者或患者人群亚群的需要。涂层内的这样的疼痛减轻成分梯度可 以单独出现或与本文所讨论的其他梯度、成分或药剂组合出现。疼痛减轻剂 或止痛剂可以是任意的本领域已知的，如阿片类和/或非甾体抗炎药物 (NTHES)。
本发明实施方式的下列列表被认为公开本发明的各种特征，这些特征被 认为是针对所讨论的具体实施方式是特定的，或这些特征可与其他实施方式 中所列的各种其他特征组合。这样，仅因为是在一个具体实施方式下讨论的 特征，而没有必要将该特征的应用限制到该实施方式。
实施方式1
在本发明的一个实施方式中，提供了抗微生物的涂层，所述涂层具有磷 酸钙和在该涂层中的至少一种金属如银、锌、铜的含量的梯度分布。所述至 少一种金属的含量可以在涂层的外表面中高而在内表面中低。这种金属梯度 -CaP涂层可以通过将植入物按顺序浸入到不同的溶胶-凝胶溶液中而实现， 每种溶液具有不同梯度的金属浓度。金属梯度磷酸钙涂层可以包括单相磷酸 钙，如HA，和/或还可以包括多个磷酸钙相，如双相磷酸钙。使用溶胶-凝 胶方法的优势在于，涂层可以被涂敷到多孔向内生长结构，而不会留下任何 未涂覆的部分。虽然至少一种溶胶-凝胶方法是优选的，但是可以使用本领 域已知的其它主要的和其次的方法。
实施方式2
在本发明的另一种实施方式中，将金属基材，如银、锌、铜等和磷酸钙， 如HA、TCP、Ag-CaP等组合以形成包含多层的复合抗微生物涂层。通过使 用等离子喷涂法可以将复合涂层涂敷到植入物，尽管也可以使用本文所讨论 的其它方法。金属基材可以是粉末的形式，其可以和磷酸钙粉末一起混合， 并同时被共喷涂到植入物表面上。备选地，可以将金属基材和磷酸钙粉末单 独地、逐层地涂敷到植入物表面。可以预先确定涂敷每层的顺序，以对于个 体患者的需要提供最好的解决方案。等离子喷涂的涂层中的梯度可以通过将 金属基材粉末和磷酸钙粉末以不同的比例进料到料斗中以获得最终涂层中 的梯度金属含量而完成。备选地，植入物可经过多次单独的等离子喷涂方法， 每次方法使用预混金属和磷酸钙粉末的不同组合物。
实施方式3
还在本发明另一个实施方式中，提供了抗微生物磷酸钙涂层，该涂层具 有至少一种金属，如铜、银、锌等。抗微生物涂层进一步包括梯度降解特性。 换句话说，涂层的外层可以比涂层的内层具有更快的溶解速率。使用这样的 溶解速率特性迫使涂层的外部部分溶解更快，因此形成了抗微生物剂的突然 释放。为了实现梯度降解特性，外层可以使用更易降解的磷酸钙，而内表面 层可以使用更稳定的磷酸钙。因为多相(或层)的磷酸钙可以用在涂层中， 所以所用的一些磷酸钙在其组合物中可以有或没有金属。同样，涂层的层中 所用一些磷酸钙可以有或没有骨诱导成分。然而，优选至少一个磷酸钙相具 有金属如银，以提供抗感染所必要的抗菌功能。更优选在涂层的层的至少一 层内包括至少一种骨激发剂以促进生物固定。虽然优选涂层的外部部分快速 再吸收，但是涂层可选择地被配置成初始再吸收慢然后快。这可以通过向内 层提供比外层更多的碳酸盐来实现。
实施方式4
还在本发明的另一个实施方式中，提供具有被吸收金属或金属离子的外 表面的涂层植入物。外层表面被配置成植入之后立即在骨-植入物界面提高 金属离子的释放以防止感染并杀死任何停留的细菌。植入物上的富含金属离 子的外涂层是通过首先将植入物浸入到磷酸钙中以形成一层或多层而形成 得。一层或多层可以包括或不包括如上文所讨论的金属，如银、锌、或铜， 且还可以包括或不包括骨激发剂或溶解催化剂。然后将涂层植入物最终浸入 到金属可溶性溶液，如硝酸盐或氟化银中，以使金属离子吸收到涂层植入物 的外表面，并提高涂层植入物的外表面的金属浓度。在一个具体实施方式中， 可以有利地使用银可溶性溶液以形成在涂层外表面具有提高的银离子浓度 的外表面层。备选地，可以将不溶性金属溶液用于向涂层提供金属外表面。 在这个后来的例子中，磷酸钙涂层植入物首先被浸入到不溶性金属溶液中。 一旦不溶性金属溶液吸收到涂层植入物的外表面上，然后从不溶性金属溶液 中移除植入物，并曝光。曝光将吸收在外表面的金属离子还原成金属。
实施方式5
还在另一个实施方式中，本发明的多层梯度抗微生物涂层可以包括一个 或多个不连续的层部分。例如，多层梯度抗微生物涂层的外层可以包括从层 部分形成的不连续的“斑点(speckled)”涂层。这些层部分可以战略性地 被放置在多层梯度抗微生物涂层内以便每个层部分的抑制区域重叠。这样 做，多层梯度抗微生物涂层中使用的抗微生物剂和/或抗菌剂的量可以降低， 因此使患者的暴露最小化，同时还保持针对感染的充分保护。提供的层部分 可以进一步用于提高多层梯度抗微生物涂层的表面纹理/粗糙度。
实施方式6
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有梯度止痛剂浓度的涂层。该 涂层优选包括磷酸钙(CaP)；然而，可以同样地使用本领域已知的其它基 础涂层材料。优选地，涂层外表面中的止痛剂浓度比涂层内表面中的止痛剂 浓度高，以便:(1)外科手术后立即向患者提供最大量的缓解；和然后(2) 保持较低的、安全剂量以提供长期缓解。
可以使用多种涂覆技术形成这样的止痛剂梯度CaP涂层。然而，对于多 孔表面的植入物，非视线(non-line-of-sight)涂覆方法是优选的。这种非视 线涂覆方法的例子包括，但不限于溶胶-凝胶浸涂法、电沉积法、电泳法、 仿生方法、和/或它们的组合。例如，通过首先将纯的薄膜磷酸钙层涂敷到 植入物表面以形成涂层的植入物，可以形成梯度止痛剂浓度。使用溶胶-凝 胶浸涂法，然后通过在升高的温度下烧结硬化，可以涂敷该层，在涂层/植 入物界面处获得足够的结合强度。然后可以将涂层的植入物浸入到第一溶液 中，所述第一溶液含有磷酸钙和第一浓度的至少一种止痛剂。
第一溶液可以是模拟体液(SBF)溶液，改性的SBF溶液，或能够将磷 灰石涂层形成到植入物表面上的任意溶液。为了加快第一溶液的涂层沉积过 程，升高的温度是优选的(如，烧结)；然而，重要的是，升高的温度不应 太高以致使至少一种止痛剂变性。如果需要，可以重复这种方法用于另外的 具有其他浓度的至少一种止痛剂的第二、第三、和第四溶液，以形成具有至 少一种止痛剂的梯度浓度的涂层，该梯度在垂直植入物表面的方向上延伸。 可以理解的是，其他添加剂可以出现在涂层内，该添加剂是以均一浓度或梯 度浓度的形式遍及所述涂层深度。添加剂可以包括抗微生物剂、骨促进剂、 抗生素、甾体、抗感染剂、抗痉挛剂、生物活性物质(如，BMP，二膦酸盐)、 止血剂、或本文所讨论的任意的其他药剂。
本文所描述的止痛剂在性质上可以是局部止痛剂、麻醉的或非麻醉的止 痛剂。局部止痛剂的例子是局部止痛剂类是布比卡因(如Marcain、Marcaine、 Sensorcaine、和Vivacaine)。可以有利地使用的麻醉止痛剂的一些例子为阿 片类、吗啡、可待因、氧可酮(复方羟可酮(Percodan))、左菲诺(levodromoran)、 丙氧芬(Darvon)、氢可酮(纬柯丁(Vicodin))和喷他佐辛(Talwin)，和/ 或它们的组合。可以有利地使用的非麻醉止痛剂的一些例子为乙酰水杨酸 (阿司匹林)、布洛芬、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、 对乙酰氨基酚、和非那西汀，或它们的组合。止痛剂可以是局部的并可以包 括含布洛芬或双氯芬酸(diclofenac)的凝胶、辣椒素、利多卡因、抗炎剂和甾 体，而没有限制。
将理解的是，其他止痛剂可以有利地单独使用或组合使用，只要避免组 合的不利反应。适宜的止痛剂的例子可以包括但不限于，天然阿片生物碱类， 如吗啡、阿片、氢吗啡酮、尼可吗啡、氧可酮、二氢可待因、海洛因、阿片 全碱、吗啡组合、二氢可待因组合、不包括精神抑制剂的可待因组合、和可 待因与精神抑制剂的组合；苯基哌啶衍生物包括凯托米酮、陪替丁、芬太尼、 陪替丁、不包括精神抑制剂的组合、陪替丁、和与精神抑制剂的组合；二苯 基丙胺衍生物如右旋吗酰胺、哌腈米特、右旋丙氧芬、苯腈米特、不包括精 神抑制剂的美沙酮组合，不包括精神抑制剂的右旋丙氧芬组合；右旋丙氧芬 与精神抑制剂的组合；苯并吗吩酚衍生物如喷他佐辛和非那佐辛和它们的组 合，东罂粟碱衍生物如丁丙诺啡；吗啡烷衍生物如布托啡诺、纳布啡；阿片 类与抗痉挛剂组合，如吗啡和抗痉挛剂、凯托米酮与抗痉挛剂、陪替丁和抗 痉挛剂、氢吗啡酮和抗痉挛剂，和它们的组合；其他的阿片类如替利定、曲 马多、地佐辛、曲马多组合、和它们的组合；其他的止痛剂和退热剂包括水 杨酸和衍生物如乙酰水杨酸、阿洛泼林、水杨酸胆碱、水杨酸钠、水杨酰胺、 双水杨酯、乙柳酰胺、水杨酸吗啉、地匹乙酯、贝诺酯、二氟苯水杨酸、水 杨酸钾、醋柳愈酯(guacetisal)、乙酰水杨酸钙尿素(carbasalatecalcium)、水 杨酸咪唑、和它们的组合；吡唑啉酮如非那宗、安乃近、氨基比林、异丙安 替比林、烟胺比林、和它们的组合；酰替苯胺如对乙酰氨基酚、非那西汀、 布西丁、丙帕他莫和它们的组合；其他的止痛剂和退烧剂如利马唑 (rimazolium)、格拉非宁、夫洛非宁、氯苄吡醇、奈福泮、齐考诺肽；和皮 质类固醇衍生物如氟美烯酮和它们的组合。
任意一种或多种的上述提到的止痛剂能被用于梯度涂层中。止痛剂的浓 度可以在垂直植入物表面沿伸的方向上变化。如果要一起使用麻醉止痛剂和 非麻醉止痛剂，优选麻醉止痛剂被用于外涂层部分，非麻醉止痛剂被用于内 涂层部分。虽然非麻醉止痛剂通常被认为对缓解由于炎症(如关节炎)引起 的骨骼疼痛是有效的，它们的止痛性质并不像例如吗啡和合成阿片类的那些 麻醉止痛剂一样强。因为在全关节置换或有关植入装置的其他外科手术之 后，患者经历的疼痛正是最严重的，可以在涂层的外表面提供较强的止痛剂 诸如吗啡，从涂层的外表面到靠近涂层/植入物界面，较强止痛剂的浓度优 选是降低的。这样做，患者可以不太易于成瘾，且有必要“断掉”术后所需 要的而在长期恢复期是不必要的高初始剂量。
随着愈合过程继续，患者经受的疼痛变得不太严重和/或明显。因此， 梯度涂层可以在梯度涂层的内部部分采用较弱的止痛剂。可以以梯度形式提 供这些较弱的止痛剂-通常从涂层的外部部分到涂层/植入物界面的浓度增 加。
主要在梯度涂层的外部部分提供麻醉止痛剂的另一个原因是因为麻醉 药物可以预防血小板凝聚，其可以抑制或延迟正常的骨愈合过程和骨整合。 因为内涂层部分更接近于植入物表面和/或向内生长结构，因此旨在向这些 涂层部分提供非麻醉止痛剂或非常低剂量的麻醉止痛剂以避免干扰血小板 凝聚。
止痛剂的梯度之间可能有一些重叠。在为个体患者或人群亚群设计的预 定疼痛控制计划中，该梯度可以交错并可以变化剂量以提供平稳的、可控的 过渡。例如，可以包括预定的疼痛控制计划作为植入物说明书的一部分。
如果将麻醉的和非麻醉的止痛剂一起用于涂层中，则植入物可以首先用 纯磷酸钙(CaP)以上述所讨论的方式涂覆以获得良好的植入物结合强度、 粘合性、和向内生长特性。然后将涂层的植入物浸入到含有磷酸钙、第一浓 度的非麻醉止痛剂和第一浓度的麻醉止痛剂的第一溶液中。所述第一溶液可 以以本文所讨论的任意方式涂敷。然后将两次涂层的植入物浸入到含有磷酸 钙、第二浓度的非麻醉止痛剂和第二浓度的麻醉止痛剂的第二溶液中。
如以上所述，优选麻醉止痛剂的第二浓度高于麻醉止痛剂的第一浓度。 相反地，优选非麻醉止痛剂的第二浓度低于非麻醉止痛剂的第一浓度。该方 法可以重复地进行以产生涂层内越来越精细的梯度。
可以理解的是，其他添加剂可以出现在涂层内，添加剂为均一浓度或梯 度浓度的形式贯穿涂层的深度。添加剂可以包括抗微生物剂、骨激发剂、抗 生素、甾体、抗炎剂、抗痉挛剂、生物活性物质(如BMO、双磷酸盐)、 止血剂或本文所讨论的任意其他药剂。
实施方式7
在本发明的另一个实施方式中，使用前述技术中的任意一种，通过首先 用磷酸钙涂覆植入物或向内生长结构而提供梯度涂层。如本文以前所述的， 纯的薄膜磷酸钙层优选在涂层/植入物界面以改善梯度涂层的结合强度。然 后将一次涂层的植入物浸入到第一生物可降解聚合物溶解中，所述溶液含有 第一浓度的至少一种止痛剂。
通过首先将至少一种生物可降解和/或生物相容性聚合物如PCL、 PLGA、PLLA、PGA等或它们的组合溶解到溶剂中而制备聚合物溶液，然 后添加预先测定量的至少一种止痛剂。将植入物浸入到第一可生物降解聚合 物溶液中之后，允许在空气中干透。为了促进和推进第一生物可降解聚合物 溶液的溶剂蒸发，可以有利地采用室温的真空处理。涂层内的聚合物作为所 形成的涂层中的至少一种止痛剂的载体。如果需要，可以连续地提供另外的 第二、第三、第四等聚合物溶液，每种聚合物溶液具有不同浓度的至少一种 止痛剂并形成梯度涂层内的另一层。可以理解的是，在不背离本发明范围的 情况下，多种止痛剂和除了聚合物之外的合适载体可以存在于每种溶液内。
1996年10月22日授予的美国专利第5,567,431号公开了在无定形聚乳 酸基质中均质分布的抗生素，‘431专利的公开内容以引用方式全部并入本 文。
如以上所述，多种添加剂也可以存在于涂层内，并且以贯穿涂层深度的 均一浓度或梯度浓度的形式提供所述添加剂。添加剂可以包括抗微生物剂、 骨激发剂、抗生素、甾体、抗炎剂、抗痉挛剂、生物活性物质(如BMP、 二磷酸盐)、止血剂、或本文所讨论的任意其他药剂。
实施方式8
还在另外一个实施方式中，提供用于植入物的涂层，所述涂层具有邻近 植入物表面的第一层。第一层包括具有第一低浓度的抗微生物剂的薄膜磷酸 钙(CaP)。虽然第一层还可以含有另外的添加剂，如止痛剂、生物活性物 质、或骨激发剂，但是优选仅少量的抗微生物剂存在，以提供与没有烧结的 植入物的基材材料的最佳的粘合和结合强度。然后将第二层提供在第一层上 面，第二层优选包括仿生磷酸钙、浓度轻微高于第一层的第二浓度的抗微生 物剂，生物活性物质(如BMP)和用于缓解长期疼痛和/或减少感染的非麻 醉剂。最后，在第二层上提供第三外层，第三外层包括仿生磷酸钙，比第一 层和第二层(用于抗术后即时感染)甚至更高浓度的抗微生物剂，与第二层 类似或比第二层更低浓度的生物活性物质(如BMP)，和麻醉剂(如阿片 类)用于即时、高效地缓解疼痛。
实施方式9
回到图14，还提供本发明的另外一个实施方式。数字标示符(1010) 表示由基材材料形成的植入物或向内生长结构，如钛、钛合金、钴-铬、锆、 不锈钢、或本领域已知的任意其他生物相容的金属。将梯度涂层(1020)涂 敷到植入物(1010)，梯度涂层(1020)具有纯羟基磷灰石的第一薄膜内层 (1012)。因为该层(1012)通常不含添加剂，所述添加剂可以相对于植入 物材料(1010)降低结合强度特性，它可以被认作为梯度涂层(1020)的“底 漆(primer)”。通过常规的陶瓷焙烧技术，可以将第一层(1012)烧结到 植入物(1010)。还提供第二层(1014)，该层优选含有实质浓度的骨激发 剂，如氟化物、非麻醉止痛剂，如阿司匹林，和低剂量的生物活性物质(如 BMP或二磷酸盐)。第二层可以被焙烧到或不焙烧到第一层，但优选不焙 烧以便保持添加剂的原始性质。
可以进一步提供第三层(1016)，第三层(1016)具有例如中等浓度的 抗微生物剂，如银、锌、或铜，与第二层(1014)相比较低剂量的非麻醉止 痛剂，和与第二层(1014)相比较高浓度的骨激发剂，以及低剂量的麻醉止 痛剂。类似第二层(1014)，可以通过不同于陶瓷焙烧的方法涂敷第三层 (1016)。第四层(1018)可以是例如聚合物基载体涂层，并且可以包含比 第三层(1016)更高水平的抗微生物剂，比第三层(1016)更高剂量或浓度的麻 醉止痛剂，和比第二层(1014)和第三层(1016)两者都更低剂量的骨激发 剂。
功能性梯度抗微生物涂层
实施方式10
根据本发明的第10个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能 性梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含 多个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的 层的至少两层中是不同的。
实施方式11
根据本发明第11个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，并且其中在所述多个涂层的层的外层具有的所述 抗微生物剂浓度高于所述多个涂层的层的内层的抗微生物剂浓度。
实施方式12
根据本发明的第12实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和排布于所述多个涂层的层的外层内的抗微生物剂，其中所述所 述多个涂层的层的内层不含有抗微生物剂。
实施方式13
根据本发明第13个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，且其中抗微生物剂可以选自银、铜、锌、锰、金、 铁、镍、钴、镉、铂的任意一种，和其组合。
实施方式14
根据本发明第14个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，其中抗微生物剂可以选自银、铜、锌、锰、金、铁、 镍、钴、镉、铂、和其组合，并且其中功能性梯度涂层内的最大银离子浓度 通常在约0.1重量％到约10重量％之间，并且更优选在约0.5重量％到约3 重量％之间。
实施方式15
根据本发明第15个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，且其中抗微生物剂为抗生素，如万古霉素、庆大霉 素、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯林肯霉素、四环 素、氯霉素、大观霉素、多肽抗生素类、氟喹诺酮类和其组合。
实施方式16
根据本发明第16个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，且其中抗微生物剂为抗真菌剂如两性霉素B、制霉 菌素、脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶和其组合。
实施方式17
根据本发明第17个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，且其中抗微生物剂为抗病毒剂如阿昔洛韦、更昔洛 韦、碘苷、金刚烷胺、干扰素类、叠氮胸苷和其组合。
实施方式18
根据本发明第18个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，其中所述多个涂层的层中的至少一层含有骨激发 剂，其中所述骨激发剂可以选自钙、磷酸盐、碳酸盐、氟化物、硅、镁、锶、 钒、锂、生长因子(BMP等)，仿生肽、羟基磷灰石、β磷酸三钙、羟基 磷灰石和β磷酸三钙的混合物的任一种、和其组合，并且其中所述骨激发剂 的浓度在所述多个涂层的层的至少两层中是不同的。
实施方式19
根据本发明第19个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，其中所述多个涂层的层中的至少一层含有止痛剂， 如局部止痛剂，如布比卡因(如Marcain、Marcaine、Sensorcaine、和 Vivacaine)、麻醉的、阿片、吗啡、可待因、氧可酮(复方羟可酮)、左菲 诺(levodromoran)、丙氧芬(Darvon)、喷他佐辛(Talwin)，非麻醉剂， 乙酰水杨酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolidine)、吲哚美辛(Indocin)、 对乙酰氨基酚、非那西汀，和它们的组合。
实施方式20
根据本发明第20个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，其中所述多个涂层的层的至少一层含有止痛剂，并 且其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两层中是不同的。
实施方式21
根据本发明第21个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，并且其中所述多个涂层的层的外层含有麻醉止痛 剂，且所述多个涂层的层的内层含有非麻醉止痛剂。
实施方式22
根据本发明第22个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，并且其中所述抗微生物剂包括银种类的，包括但不 限于：银盐，硝酸银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silver trifoliate)、氟化银、氧化银、氢氧化银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶 银、银与除磺胺嘧啶之外的其他稳定配体的混合物，和其组合。
实施方式23
根据本发明第23个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 层骨传导材料和排布在所述多层的至少一层内的抗微生物剂，其中所述抗微 生物剂的浓度在所述多层的至少两层中是不同的，且其中骨传导材料可以选 自磷酸钙、羟基磷灰石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、 可吸收的聚合物、生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、 磷酸八钙、磷酸二钙水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、 无水磷酸三钙、白磷钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷 灰石、氯磷灰石、非化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、 磷酸氢钙、钙氢磷灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷 酸盐、多磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭 土、和它们的组合。
实施方式24
根据本发明第24个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中在所述多层的外层中的抗微 生物剂的浓度高于所述多层的内层中的抗微生物剂的浓度。
实施方式25
根据本发明第25个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的外层中的抗微生物剂的，其中骨传导材料可以选自磷酸钙、 羟基磷灰石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、可吸收的聚 合物、生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、 磷酸二钙水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三 钙、白磷钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷 灰石、非化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、 钙氢磷灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷 酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们 的组合；且其中所述多层的内层不含抗微生物剂。
实施方式26
根据本发明第26个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多层的至少两层中是不同的，其中骨传导材料可以选自磷酸钙、羟基磷灰 石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、可吸收的聚合物、生 物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、磷酸二钙 水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三钙、白磷 钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、非 化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、钙氢磷 灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷酸盐、 碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们的组合； 其中所述多层的外层中的抗微生物剂的浓度高于所述多层的内层中的抗微 生物剂的浓度，且其中抗微生物剂优选选自银、铜、锌、锰、金、铁、镍、 钴、镉、铂、和其组合。
实施方式27
根据本发明第27个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多层的至少两层中是不同的，其中骨传导材料可以选自磷酸钙、羟基磷灰 石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、可吸收的聚合物、生 物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、磷酸二钙 水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三钙、白磷 钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、非 化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、钙氢磷 灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷酸盐、 碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们的组合； 其中所述多个涂层的层的外层中的抗微生物剂的浓度高于所述多层的内层 中的抗微生物剂的浓度，且其中抗微生物剂可以选自银、铜、锌、锰、金、 铁、镍、钴、镉、铂、和其组合，且其中功能性梯度涂层中的最大银浓度在 约0.1重量百分比到约10重量百分比之间变化，并且更优选在约0.5重量百 分比到约3重量百分比之间变化。
实施方式28
根据本发明第28个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多层的至少两层中是不同的，且其中抗微生物剂为抗生素，如万古霉素、 庆大霉素、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯林肯霉素、 四环素类、氯霉素、大观霉素、多肽抗生素类、氟喹诺酮类和其组合。
实施方式29
根据本发明第29个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多层的至少两层中是不同的，且其中抗微生物剂为抗真菌剂，其选自两性 霉素B、制霉菌素、脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶和其组合。
实施方式30
根据本发明第30个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多层的至少两层中是不同的，且其中抗微生物剂为抗病毒剂如阿昔洛韦、 更昔洛韦、碘苷、金刚烷胺、干扰素类、叠氮胸苷和其组合。
实施方式31
根据本发明第31个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多层的至少两层中是不同的，且所述多层的至少一层中包含骨激发剂如碳 酸盐、氟化物、硅、镁、锶、钒、锂、生长因子(如BMP)、仿生肽、和 它们的组合。
实施方式32
根据本发明第32个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料，排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，和排布在所述多层的至少一层中 的骨激发剂；其中所述抗微生物剂的浓度在所述多层的至少两层中是不同 的，并且其中所述骨激发剂的浓度在所述多层的至少两层中是不同的。
实施方式33
根据本发明第33个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多个涂层的层的至少两层中是不同的，其中所述多层的至少一层中含有止 痛剂，如麻醉剂，阿片、吗啡、可待因、氧可酮(复方羟可酮)、左菲诺 (levodromoran)、丙氧芬(Darvon)、喷他佐辛(Talwin)，非麻醉剂， 乙酰水杨酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolidine)、吲哚美辛(Indocin)、 对乙酰氨基酚、非那西汀等，和它们的组合。
实施方式34
根据本发明第34个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多个涂层的层的至少两层中是不同的，其中所述多层的至少一层含有止痛 剂，且所述止痛剂的浓度在所述多层的至少两层中是不同的。
实施方式35
根据本发明第35个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多个涂层的层的至少两层中是不同的，其中所述多层的外层含有麻醉止痛 剂，且多层的内层含有非麻醉止痛剂。
实施方式36
根据本发明第36个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂的浓度在所 述多个涂层的层的至少两层中是不同的，并且其中所述抗微生物剂包括银种 类，其包括但不限于银盐，硝酸银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶 酸银(silvertrifoliate)、氟化银、氧化银、氢氧化银、其他银-“含氧”种 类、磺胺嘧啶银、银与其他稳定配体的混合物，和其组合。
功能性梯度骨激发涂层
实施方式37
根据本发明第37个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，并且其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的。
实施方式38
根据本发明第38个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，并且其中所述多个涂层的层的外层的骨激发剂的浓 度高于所述多个涂层的层的内层的骨激发剂的浓度。
实施方式39
根据本发明第39个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和排布在所述多个涂层的层的外层中的骨激发剂，其中所述多个 涂层的层的内层中不含骨激发剂。
实施方式40
根据本发明第40个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层中的 至少两层中是不同的，并且其中骨激发剂可以选自碳酸盐、氟化物、硅、镁、 锶、钒、锂、生长因子(如BMP)、仿生肽、生物活性物质和它们的组合。
实施方式41
根据本发明第41个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层中的 至少两层中是不同的，其中骨激发剂可以选自碳酸盐、氟化物、硅、镁、锶、 钒、锂、生长因子(如BMP)、仿生肽、生物活性物质和它们的组合；其 中功能性梯度涂层进一步包括抗微生物剂如银、铜、锌、锰、金、铁、镍、 钴、镉、和铂、及其组合；并且，其中功能性梯度涂层中抗微生物剂的最大 浓度通常在约0.1重量百分比到约10重量百分比之间，更优选在约0.5重量 百分比到约3重量百分比之间。
实施方式42
根据本发明第42个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层的至 少两层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗生素如万古霉 素、庆大霉素、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯林肯 霉素、四环素类、氯霉素、大观霉素、多肽抗生素类、氟喹诺酮类和其组合。
实施方式43
根据本发明第43个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层 的至少两层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗真菌剂如两 性霉素B、制霉菌素、脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶和其组合。
实施方式44
根据本发明第44个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层的至 少两层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗病毒剂如阿昔洛 韦、更昔洛韦、碘苷、金刚烷胺、干扰素类、叠氮胸苷和其组合。
实施方式45
根据本发明第45个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层中的 至少两层中是不同的，其中功能性梯度涂层进一步包括抗微生物剂如银、铜、 锌、锰、金、铁、镍、钴、镉、和铂、或其组合；并且，其中所述抗微生物 剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两层中是不同的。
实施方式46
根据本发明第46个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层的至 少两层中是不同的，并且其中所述多个涂层的层的至少一层含有止痛剂，所 述止痛剂可以是局部止痛剂，如布比卡因(如Marcain、Marcaine、Sensorcaine、 和Vivacaine)；麻醉剂，如阿片、吗啡、可待因、氧可酮(复方羟可酮)、 左菲诺(levodromoran)、丙氧芬(Darvon)、喷他佐辛(Talwin)；非麻 醉剂，如乙酰水杨酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolidine)、吲哚美辛 (Indocin)、对乙酰氨基酚、非那西汀，和它们的组合。
实施方式47
根据本发明第47个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层的至 少两层中是不同的，其中所述多个涂层的层的至少一层含有止痛剂，其中所 述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两层中是不同的。
实施方式48
根据本发明第48个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层的至 少两层中是不同的；并且，其中所述多个涂层的层的外层含有麻醉止痛剂， 且所述多个涂层的层的内层含有非麻醉止痛剂。
实施方式49
根据本发明第49个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层的至 少两层中是不同的；并且，其中所述功能性梯度涂层进一步包括银种类，其 包括但不限于银盐，硝酸银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silver trifoliate)、氟化银、氧化银、氢氧化银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶 银、银与除磺胺嘧啶之外的其他稳定配体的混合物，和其组合。
实施方式50
根据本发明第50个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和排 布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述多 个涂层的层的至少两层中是不同的，并且其中骨传导材料可以任选地选自下 列的任意一种或多种：磷酸钙、羟基磷灰石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β 磷酸三钙的混合物、可吸收的聚合物、生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正 磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、磷酸二钙水合物(透钙磷石)、无水磷酸二 钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三钙、白磷钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、 无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、非化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、 生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、钙氢磷灰石(calciumhydrogenphosphate)、 水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸 石、膨润土、高岭土、和它们的组合。
实施方式51
根据本发明第51个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述多层的外层中的骨激发 剂的浓度高于所述多个涂层的层的内层中的骨激发剂的浓度。
实施方式52
根据本发明第52个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的外层中的骨激发剂，其中骨传导材料可以选自：磷酸钙、 羟基磷灰石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、可吸收的聚 合物、生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、 磷酸二钙水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三 钙、白磷钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷 灰石、非化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、 钙氢磷灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷 酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们 的组合，并且，其中所述多层的内层不含骨激发剂。
实施方式53
根据本发明第53个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的的至少两层中是不同的，其中骨传导材料可以选自：磷酸钙、羟基磷 灰石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、可吸收的聚合物、 生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、磷酸二 钙水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三钙、白 磷钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、 非化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、钙氢 磷灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷酸盐、 碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们的组合； 其中功能性梯度涂层进一步包含一定浓度的抗微生物剂，如银盐，硝酸银、 高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silvertrifoliate)、氟化银、氧 化银、氢氧化银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶银、银和其他稳定配体 的混合物、银、铜、锌、锰、金、铁、镍、钴、镉、铂、和其组合；并且， 其中所述多层的外层中的所述抗微生物剂的浓度高于所述多层的内层中的 抗微生物剂的浓度。
实施方式54
根据本发明第54个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的，其中骨传导材料可以选自：磷酸钙、羟基磷灰 石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、可吸收的聚合物、生 物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、磷酸二钙 水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三钙、白磷 钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、非 化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、钙氢磷 灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷酸盐、 碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们的组合； 其中所述多层的外层中的骨激发剂的浓度高于所述多层的内层中的骨激发 剂的浓度，其中功能性梯度涂层进一步包含抗微生物剂，如银盐，硝酸银、 高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silvertrifoliate)、氟化银、氧 化银、氢氧化银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶银、银与其他稳定配体 的混合物，银、铜、锌、锰、金、铁、镍、钴、镉、铂、和其组合；且其中 功能性梯度涂层的所述多层的任一层中的抗微生物剂的最大浓度通常在约 0.1重量百分比到约10重量百分比之间，更优选在约0.5重量百分比到约3 重量百分比之间。
实施方式55
根据本发明第55个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗生素如 万古霉素、庆大霉素、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、 氯林肯霉素、四环素类、氯霉素、大观霉素、多肽抗生素类、氟喹诺酮类和 其组合。
实施方式56
根据本发明第56个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗真菌剂 如两性霉素B、制霉菌素、脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶和其组合。
实施方式57
根据本发明第57个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多个涂层的层的至少两层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括 抗病毒剂如阿昔洛韦、更昔洛韦、碘苷、金刚烷胺、干扰素类、叠氮胸苷和 其组合。
实施方式58
根据本发明第58个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的；并且，其中骨激发剂可以选自碳酸盐、氟化物、 硅、镁、锶、钒、锂、生长因子(如BMP)、仿生肽、生物活性物质和它 们的组合。
实施方式59
根据本发明第59个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的，其中所述多层的至少一层含有抗微生物剂，且 其中所述抗微生物剂的浓度对于所述多层的至少两层是不同的。
实施方式60
根据本发明第60个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的；并且，其中所述多层的至少一层含有止痛剂， 所述止痛剂可以选自局部止痛剂，如布比卡因(如Marcain、Marcaine、 Sensorcaine、和Vivacaine)；麻醉止痛剂，阿片类、吗啡、可待因、氧可酮 (复方羟可酮)、左菲诺(levodromoran)、丙氧芬(Darvon)、喷他佐辛 (Talwin)，非麻醉止痛剂，乙酰水杨酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮 (Butazolidine)、吲哚美辛(Indocin)、对乙酰氨基酚、非那西汀等，和 它们的组合。
实施方式61
根据本发明第61个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的；其中所述多层的至少一层含有止痛剂；并且， 其中所述止痛剂的浓度在所述多层的至少两层中是不同的。
实施方式62
根据本发明第62个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的；且其中所述多层的外层含有麻醉止痛剂，且多 层的内层含有非麻醉止痛剂。
实施方式63
根据本发明第63个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层的骨传导材料和 排布在所述多层的至少一层中的骨激发剂，其中所述骨激发剂的浓度在所述 多层的至少两层中是不同的；并且，其中所述功能性梯度涂层进一步包含银 种类，其包括但不限于银盐，硝酸银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三 叶酸银(silvertrifoliate)、氟化银、氧化银、氢氧化银、其他银-“含氧” 种类、磺胺嘧啶银、银与其他稳定配体的混合物，和其组合。
功能性梯度止痛剂涂层
实施方式64
根据本发明第64个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，并且其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至 少两层中是不同的。
实施方式65
根据本发明第65个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，并且其中所述多个涂层的层的外层的止痛剂浓度高于 所述多个涂层的层的内层的止痛剂的浓度。
实施方式66
根据本发明第66个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和分布在所述多个涂层的层的外层内的止痛剂，其中所述多个涂 层的层的内层不含止痛剂。
实施方式67
根据本发明第67个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的，且其中所述止痛剂可以选自局部止痛剂，如布比卡因(如 Marcain、Marcaine、Sensorcaine、和Vivacaine)，麻醉止痛剂，如阿片、 吗啡、可待因、氧可酮(复方羟可酮)、左菲诺(levodromoran)、丙氧芬 (Darvon)、喷他佐辛(Talwin)；非麻醉止痛剂，乙酰水杨酸(阿司匹林)、 苯基丁氮酮(Butazolidine)、吲哚美辛(Indocin)、对乙酰氨基酚、非那 西汀等，和它们的组合。
实施方式68
根据本发明第68个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的，其中所述止痛剂可以选自麻醉止痛剂，如阿片、吗啡、可待 因、氧可酮(复方羟可酮)、左菲诺(levodromoran)、丙氧芬(Darvon)、 喷他佐辛(Talwin)；非麻醉止痛剂，乙酰水杨酸(阿司匹林)、苯基丁氮 酮(Butazolidine)、吲哚美辛(Indocin)、对乙酰氨基酚、非那西汀等， 和它们的组合；其中所述功能性梯度涂层进一步包括抗微生物剂如银、铜、 锌、锰、金、铁、镍、钴、镉、和铂，及其组合；且其中功能性梯度涂层中 抗微生物剂的最大浓度通常在约0.1重量百分比到约10重量百分比之间， 更优选在约0.5重量百分比到约3重量百分比之间。
实施方式69
根据本发明第69个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗生素如万古霉素、庆 大霉素、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯林肯霉素、 四环素类、氯霉素、大观霉素、多肽抗生素类、氟喹诺酮类和其组合。
实施方式70
根据本发明第70个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的，并且其中所述功能性梯度涂层进一步包括抗真菌剂如两性霉 素B、制霉菌素、脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶和其组合。
实施方式71
根据本发明第71个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗病毒剂如阿昔洛韦、 更昔洛韦、碘苷、金刚烷胺、干扰素类、叠氮胸苷和其组合。
实施方式72
根据本发明第72个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的，其中功能性梯度涂层进一步包括抗微生物剂，如银盐，硝酸 银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silvertrifoliate)、氟化银、 氧化银、氢氧化银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶银、银与除磺胺嘧啶 之外的其他稳定配体的混合物、及其组合，银、铜、锌、锰、金、铁、镍、 钴、镉、和铂、及其组合；并且，其中所述抗微生物剂的浓度在所述多个涂 层的层的至少两层中是不同的。
实施方式73
根据本发明第73个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的，并且其中所述多个涂层的层的至少一层中含有骨激发剂，所 述骨激发剂选自碳酸盐、氟化物、硅、镁、锶、钒、锂、生长因子(如BMP)、 仿生肽、生物活性物质和它们的组合。
实施方式74
根据本发明第74个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的，其中所述多个涂层的层的至少一层中包括骨激发剂，并且所 述骨激发剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两层中是不同的。
实施方式75
根据本发明第75个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的；且其中所述多个涂层的层的外层包含的骨激发剂浓度高于所 述多层的内层的止痛剂浓度。
实施方式76
根据本发明第76个实施方式，提供了具有在其上面排布的包含功能性 梯度涂层的一个或多个表面的医学植入物，其中所述功能性梯度涂层包含多 个涂层的层和止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多个涂层的层的至少两 层中是不同的；并且，其中所述功能性梯度涂层进一步包含银种类，其包括 但不限于：银盐，硝酸银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silver trifoliate)、氟化银、氧化银、氢氧化银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶 银、银与除磺胺嘧啶之外的其他稳定配体的混合物，和其组合。
实施方式77
根据本发明第77个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的，并且其中骨传导材料可以任选地选自下列的一种或多 种：磷酸钙、羟基磷灰石、β磷酸三钙、羟基磷灰石和β磷酸三钙的混合物、 可吸收的聚合物、生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、 磷酸八钙、磷酸二钙水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、 无水磷酸三钙、白磷钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷 灰石、氯磷灰石、非化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、 磷酸氢钙、钙氢磷灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷 酸盐、多磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭 土、和它们的组合。
实施方式78
根据本发明第78个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述多层的外层中的止痛剂浓度 高于所述多个涂层的层的内层中的止痛剂的浓度。
实施方式79
根据本发明第79个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的外层中的止痛剂，其中所述骨传导材料可以选自：磷酸钙、 羟基磷灰石、β-磷酸三钙、羟基磷灰石和β-磷酸三钙的混合物、可吸收聚 合物、生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、 磷酸二钙水合物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三 钙、白磷钙石(whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷 灰石、非化学计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、 钙氢磷灰石(calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷 酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们 的组合，且其中所述多层的内层不含止痛剂。
实施方式80
根据本发明第80个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的，其中所述骨传导材料可以选自：磷酸钙、羟基磷灰石、 β-磷酸三钙、羟基磷灰石和β-磷酸三钙的混合物、可吸收聚合物、生物玻 璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、磷酸二钙水合 物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三钙、白磷钙石 (whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、非化学 计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、钙氢磷灰石 (calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷酸盐、碳酸 盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们的组合；其 中功能性梯度涂层进一步包含一定浓度的抗微生物剂，如银盐，硝酸银、高 氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silvertrifoliate)、氟化银、氧化 银、氢氧化银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶银、银与其他稳定配体的 混合物，和其组合；并且，其中所述多层的外层中的所述抗微生物剂浓度高 于所述多层的内层中的抗微生物剂浓度。
实施方式81
根据本发明第81个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 的至少两层中是不同的，其中骨传导材料可以选自：磷酸钙、羟基磷灰石、 β-磷酸三钙、羟基磷灰石和β-磷酸三钙的混合物、可吸收聚合物、生物玻 璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸盐、磷酸一钙、磷酸八钙、磷酸二钙水合 物(透钙磷石)、无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、无水磷酸三钙、白磷钙石 (whitlocktite)、磷酸四钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、非化学 计量的磷灰石、碳酸盐磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氢钙、钙氢磷灰石 (calciumhydrogenphosphate)、水不溶性陶瓷、磷酸盐、多磷酸盐、碳酸 盐、硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、沸石、膨润土、高岭土、和它们的组合；其 中所述多层的外层中的止痛剂浓度高于所述多层的内层中的止痛剂浓度；其 中功能性梯度涂层进一步包含抗微生物剂，如银盐，硝酸银、高氯酸银、醋 酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silvertrifoliate)、氟化银、氧化银、氢氧化 银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶银、银与其他稳定配体的混合物，银、 铜、锌、锰、金、铁、镍、钴、镉、铂、和其组合；且其中功能性梯度涂层 的所述多层的任一层中抗微生物剂的最大浓度通常在约0.1重量百分比到约 10重量百分比之间，更优选在约0.5重量百分比到约3重量百分比之间。
实施方式82
根据本发明第82个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗生素如万古霉 素、庆大霉素、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯林肯 霉素、四环素类、氯霉素、大观霉素、多肽抗生素类、氟喹诺酮类和其组合。
实施方式83
根据本发明第83个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 的至少两层中是不同的，其中功能性梯度涂层进一步包括抗真菌剂如两性霉 素B、制霉菌素、脂质体两性霉素B、氟胞嘧啶和其组合。
实施方式84
根据本发明第84个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的，并且其中功能性梯度涂层进一步包括抗病毒剂如阿昔 洛韦、更昔洛韦、碘苷、金刚烷胺、干扰素类、叠氮胸苷和其组合。
实施方式85
根据本发明第85个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 涂层的层中的至少两层中是不同的；其中功能性梯度涂层进一步包括骨激发 剂，所述骨激发剂选自碳酸盐、氟化物、硅、镁、锶、钒、锂、生长因子(如 BMP)、仿生肽、生物活性物质和它们的组合；其中所述骨激发剂的浓度在 所述多层的至少两层中是不同的；并且，其中所述多层的外层中的止痛剂和 骨激发剂两者之一或两者的浓度高于在所述多层的内层中的浓度。
实施方式86
根据本发明第86个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的，其中所述多层的至少一层含有抗微生物剂，其中所述 抗微生物剂的浓度在所述多层的至少两层中是不同的；并且，其中所述多层 的外层中的抗微生物剂浓度可以高于所述多层的内层中的抗微生物剂浓度。
实施方式87
根据本发明第87个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的；其中止痛剂可以选自局部止痛剂，如布比卡因(如 Marcain、Marcaine、Sensorcaine、和Vivacaine)；麻醉止痛剂，阿片类、 吗啡、可待因、氧可酮(复方羟可酮)、左菲诺(levodromoran)、丙氧芬 (Darvon)、喷他佐辛(Talwin)；非麻醉止痛剂，乙酰水杨酸(阿司匹林)、 苯基丁氮酮(Butazolidine)、吲哚美辛(Indocin)、对乙酰氨基酚、非那 西汀等，和它们的组合；所述多层的至少一层含有骨激发剂，所述骨激发剂 选自碳酸盐、氟化物、硅、镁、锶、钒、锂、生长因子(如BMP)、仿生 肽、生物活性物质和它们的组合；其中所述功能性梯度涂层进一步包括抗微 生物剂，如银盐，硝酸银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silver trifoliate)、氟化银、氧化银、氢氧化银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶 银、银与其他稳定配体的混合物，银、铜、锌、锰、金、铁、镍、钴、镉、 铂、和其组合；且其中功能性梯度涂层的所述多层的任一层中的抗微生物剂 的最大浓度通常在约0.1重量百分比到约10重量百分比之间，更优选在约 0.5重量百分比到约3重量百分比之间。
实施方式88
根据本发明第88个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的；其中所述多层的至少一层含有骨激发剂；且其中任一 种骨激发剂的浓度在所述多层的至少两层中是不同的。
实施方式89
根据本发明第89个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的；且其中在所述多层的外层含有麻醉止痛剂，且在多层 的内层含有非麻醉止痛剂。
实施方式90
根据本发明第90个实施方式，提供了涂敷到医学植入物的一个或多个 表面的功能性梯度涂层，其中所述功能性梯度涂层包含多层骨传导材料和分 布在所述多层的至少一层中的止痛剂，其中所述止痛剂的浓度在所述多层的 至少两层中是不同的；并且，其中所述功能性梯度在所述多层的至少一层中 进一步包含银种类，所述银种类包括但不限于银盐，硝酸银、高氯酸银、醋 酸银、四氟硼酸银、三叶酸银(silvertrifoliate)、氟化银、氧化银、氢氧化 银、其他银-“含氧”种类、磺胺嘧啶银、银与其他稳定配体的混合物，和 其组合。
虽然本文中仅说明和讨论了载体的一些实施例，但是可以理解，可以有 利地利用其他载体。存在许多组合，从本文提供的公开内容，所述组合可以 变得显而易见，其每一种可以提供具体方案以解决基于个体的患者具体需 要。当没有脱离本发明的范围，如参考相应的说明在以上所描述，可以对例 举性实施方式进行多种修改时，旨在将包含在上述说明中并显示在附图中的 所有内容应理解为说明性的而不是限制性的。例如，本发明的梯度涂层 (20,80,120,2000)可以进一步包括任何物质的梯度，所述物质包括但不限 于止痛剂、麻醉剂、抗微生物剂、抗体、抗凝血剂、抗纤维蛋白溶解剂、抗 炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、细胞因子、细胞毒素或细胞增生抑制剂、化 学治疗剂、激素、干扰素、及其组合，BMP)、血管发生促进剂、抗生素、 及其组合。备选地，提供梯度涂层的方法可以变化。例子包括但不限于，首 先将陶瓷焙烧到金属植入物，然后接着涂敷另一种非焙烧陶瓷，然后涂敷聚 合物层；或，首先将陶瓷焙烧到金属植入物，然后接着涂敷两种不同的聚合 物层；或，首先将陶瓷焙烧到金属植入物，然后接着涂敷第一种非焙烧陶瓷， 然后接着使用第二种非焙烧陶瓷；或首先将陶瓷焙烧到金属植入物，然后接 着涂敷聚合物层，然后涂敷非焙烧陶瓷；及其显而易见变体组合。还应当理 解，本文所用术语“浓度”体现为重量百分比，其包括零百分比和100百分 比，和它们之间所有的重量百分比。
实施例
实施例I-用于生物医学应用的梯度涂层
图15显示了通过以下方法制备的本发明实施方式的实施例(具有梯度 涂层的植入物基材(1510)[如Ti6Al4V]，所述梯度涂层含有VPSHA(1512) 和VPSAgHA(1514)，且PLGA涂层的顶层含有β-TCP，Ag和布比卡因 (1516))：
1.HA/Ag-HA涂层制备：使用离子交换反应改性Ag-HA粉末(45-125 μm)。该涂覆工艺参数与在本发明人的医学植入物的生产设备生产的标准 真空等离子喷涂的HA涂层的工艺参数是相同的。首先涂敷VPSHA涂层， 然后接下来为VPSAg-HA涂层。涂层的样品准备用于PLGA涂层。
2.银改性的β-TCP粉末制备：
1).将0.5g的β-TCP粉末(D50～30μm)和145.8mg的硝酸银溶入55mL 的去离子和蒸馏的水中，并在60℃搅拌1小时。
2).将水在60℃蒸发过夜。
3).然后将干燥粉末研磨。备选地，还可以将银改性的β-TCP冷冻干燥 以除去水，并且研磨步骤不是必需的。
4).接下来将银改性粉末在400℃烧结20小时。
3.PLGA溶液的制备
1).将0.75g的PLGA小球(85:15)溶解于15mL的二氯甲烷中，并 搅拌过夜。
2).将0.25g的β-TCP粉末和100mg的布比卡因溶入PLGA溶液中， 并搅拌过夜。Asdasd
4.PLGA涂层的涂敷：将VPSHA/VPSAg-HA涂层的Ti6Al4V基材浸 入到PLGA溶液中，并垂直地撤回，然后在空气中干燥过夜。
结果：顶部PLGA层的表面形态显示在图16和17中。通过EDXA谱 获得的定量分析显示在表2中。
表2顶部PLGA涂层的EXDA结果
要素 重量％ CK 65.23 OK 26.17 PK 3.09 AgL 1.04 CaK 4.48
实施例Ⅱ
图18显示了本发明另一个实施方式(具有梯度涂层的植入物基材 (1810)[如Ti6Al4V]，所述梯度涂层含有VPSHA(1812)和VPSAgHA (1814)，且PLGA涂层的层含有β-TCP，Ag和布比卡因(1816))，且 PLGA小球层含有β-TCP，Ag和布比卡因(1818))。
这个实施例是为了说明，可以通过在PLGA涂层的顶面上添加PLGA小 球来增加总涂层表面积而控制Ag和布比卡因的量和释放期间。已知布比卡 因在体内环境中具有快速释放的特性。为了具有连续的延长释放，将布比卡 因并入到PLGA小球中以降低其在体内环境的降解速率。
方法
1.PLGA小球的制备：
1)以实施例1中相同的方法制备银改性的β-TCP粉末。
2)将0.25g的银改性的β-TCP粉末和100mg的布比卡因溶入PLGA溶 液中(15mL二氯甲烷中0.75g的PLGA)，并搅拌过夜。
3)将5g十二烷基硫酸钠(SDS)溶入500mL的去离子和蒸馏的水中。
4)在剧烈搅拌下将含有银改性的β-TCP和布比卡因粉末的PLGA溶液 逐滴添加入SDS溶液中。在1％SDS中搅拌24小时后，洗涤并收集从水-油 -水双乳化作用形成的小球小球。
5)将收集的PLGA小球涂敷到顶部PLGA涂层上，所述PLGA涂层还 含有银改性的β-TCP和布比卡因。
6)在70℃将PLGA小球烧结在一起并烧结到PLGA涂层达20小时。
结果：表面形态显示在图19、20和21中。使用EDXA分析表面组成， 结果显示在表3中。
表3顶部PLGA涂层的EXDA结果
要素 重量％ CK 63.76 OK 26.16 PK 3.53 AgL 1.54 CaK 5.01
实施例Ⅲ释放特性
通过ICP分析和UV光谱分别确认Ag、Ca和布比卡因从所制备的涂层 释放。
在37℃，将涂层样品在3mL的PBS中浸没24和28小时。在每个时间 点，于265nm处，分光光度地(Nanodrop，Thermo)测量布比卡因的释放。 通过将适量的药物溶于PBS中来制备布比卡因标准。使用PBS作为空白。 布比卡因的浓度显示在表4中。
表4在24小时和48小时的PBS中的布比卡因浓度
布比卡因浓度(ppm) 24小时 126 48小时 141
在24小时和48小时的PBS中的Ag、Ca和P的浓度显示在表5中。
表5在24小时和48小时的PBS中的银和钙的浓度(ppm)
降解研究确认涂层能够释放用于止痛作用的布比卡因、用于抗微生物作 用的Ag离子、和用于骨传导作用的Ca。
实施例IV-合成和表征的方法实施例
合成
1).VPS梯度涂层：Ti6Al4V基材+纯VPSHA层+3％VPSAgHA层(这 已经完成)
2).将PLGA(85:15)小球溶解于二氯甲烷中并搅拌过夜
3).浸渍并搅拌硝酸银溶液中的β-TCP达2小时以进行离子交换反应
3).将布比卡因添加到上述TCP+硝酸银溶液中
4).将布比卡因+TCP+硝酸银干燥过夜
5).将干燥的布比卡因+TCP+硝酸银的干粉末添加到溶解的PLGA溶 液中并搅拌过夜
6).使用上述含有布比卡因+TCP+硝酸银的PLGA溶液浸涂VPS梯度 涂层
表征
1).SEM俯视图和横截面
2).EDAX-顶层和横截面的成分组成(Ca、P、Ag)
3).XRD-顶层的相组成(主要测定布比卡因)
4).对于XRD备选的：顶层在PBS中的溶解(3天)和随后的布比卡因的 光谱分析
实施例V-合成和表征方法的进一步实施例
合成
1).溶胶-凝胶浸涂方法制备Ag梯度涂层，即，Ti6Al4V基材+纯Ca-P 层+2％Ag-Ca-P层
2).将PLGA(85:15)小球溶解于氯仿中
3).将止痛剂(如非处方药羟苯基乙酰胺)和Ag-CaP(2重量％Ag) 粉末添加到PLGA
4).使用制备的PLGA聚合物溶液浸涂溶胶-凝胶Ag-Ca-P样品。
表征
1).在PBS和SBF中降解前后的SEM顶部视图
2).ToF-SIMS以获得深度信息
3).XRD-相组成(这已完成)
4).在SBF中的体外生物活性评价(3天)
5).在PBS中溶解(24小时、38小时、72小时)以测量Ag浓度。
实施例Ⅵ-具有改性的抗微生物磷酸钙涂层的多孔表面植入物的骨整 合。
本文报告了制备的具有或没有溶胶-凝胶形成的Ag-改性的磷酸钙薄膜 覆盖层(约1微米厚)的Ti6Al4V合金多孔表面植入物的机械拉出测试的结 果。简单概括为，研究使用4组10只兔子，所述兔子被多孔表面植入物(获 自Innova-Sybron牙科产品的Endopore牙科用植入物)横向地植入它们的 中央股骨髁，(多孔区域与松质骨界面连接)。植入物的布置和植入步骤类 似于Teche等人(2004)所描述的那些，IntJOralMaxillofac Implants,19:19-29；Gan等人(2004)部分Ⅱ：短期体内研究， Biomaterials,25:5313-5321；Simmons等人(1999)JBiomedMater Res.,47:127-138,将所有这些通过参考并入本文。“测试”植入物(每只动物 的左腿或右腿一个-随机放置)是用Ag-改性磷酸钙涂层覆盖Ti合金植入物 的烧结多孔表面上而制备的。多孔表面区由大约三层的Ti6Al4V合金粉末 (44-150微米的颗粒尺寸)组成，Ti6Al4V合金粉末被烧结以形成约300微 米厚和35体积％孔隙率(近似)和75至100微米范围内的平均孔尺寸的多孔 层。通过未抑制的骨向内生长，互连的开孔结构适于实现植入物的固定。值 得注意的是，这种颗粒和孔尺寸某种程度上小于供整形植入物常规使用的孔 尺寸，但是已经证明是可接受的，且事实上，对于出现尺寸约束的牙科植入 物的应用是优选的。
以前已经研究了溶胶-凝胶形成的磷酸钙覆盖层(但没有研究Ag+改性 型)，并以非改性的形式，观察其促进更快的骨向内生长(即提高的骨整合)。 基于这些早期研究，Smith&Nephew提议并开发了Ag改性的磷酸钙涂层作 为抗微生物的和骨传导的涂层，所述涂层既提高了骨向内生长进入多孔表面 植入物，又减少了早期植入后期间在植入部位的感染的可能性。这种在关键 的早期的植入后愈合期的期间提高的耐感染性是所希望的，原因是微生物侵 入导致局部感染和炎性反应将抑制骨向内生长并可能导致植入失败。因此， 在钙早期减少细菌感染的可能性将在提高设计为通过骨向内生长固定的整 形植入物的可靠性方面具有显著益处。
材料&方法
研究了两种不同的含Ag+磷酸钙制剂。在该报告中将这些指定为“低” 和“高”Ag水平。(在结果中表示了低LC＝低Ag+(0.9重量％)磷酸钙和 HC＝高Ag+(2.5重量％)磷酸钙涂层)。将动物研究设计成这样，以便LC 植入物被放置在另外股骨中带有“对照”植入物(即，没有磷酸钙(NC) 溶胶-凝胶涂层)的20只兔子的股骨髁中，而HC植入物被类似地放置在其 余20只兔子中与“对照”植入物对比。每组中的10只兔子在放置植入物之 后保持9天，然后处死(euthanized)；而另10只兔子在处死前保持16天。 这提供植入9天之后的10个LC植入物与第9天的10NC对比，以及类似数 量的LC植入物与在16天的NC植入物对比。类似地，在第9天和16天的 植入物滞留期之后研究两组10HC植入物，并与NC植入物对比。
通过机械拉出测试(如在以上讨论的以前报道的研究中)以及处死动物 后的一些植入物-组织样品的组织学检查和评估，评价关于形成安全植入物 固定的有效骨向内生长方面的植入性能。另外，通过扫描电子显微镜的二次 电子成像检测一些拉出的植入物以表征植入物-组织界面区域，并确认可能 存在的任何骨状或纤维组织特征。机械拉出测试的特点是，该测试提供了关 于完整界面的信息，而不是通过显微镜检查所观察到的选择区域。在处死动 物并剥离股骨髁区之后，用于机械测试的所有样品都保存在盐水溶液中，并 在处死后的2个小时内测试。
将以上所描述的每组的10个样品中的8个进行机械测试，而剩余的两 个样本用于组织学样品制备。拉出测试包括将骨-植入物样品安装在定制的 固定物中，其确保植入物的正确对准，并在位移控制下以1mm/min速率施 加拉出力，多孔表面植入物的锥形和仔细的样品对准确保作用在骨-植入物 结合点的摩擦力，这有助于测量的拉出力和避免界面刚度。使用负载位移曲 线的最大拉出力和最大切向斜率以测定拉出耐性和界面区刚度。
在处死兔子之后，收集以上所描述的每组10个样品的2个，并固定在 10％的缓冲福尔马林中，并处理以包埋在甲基丙烯酸甲酯中。使用金刚石切 片刀片(diamondwaferingblade)在它们的中平面沿着植入物的长轴切割得 到的块，以产生厚度约为200微米的部分。然后将这些样品安装在玻璃载玻 片上并仔细研磨并抛光以得到厚度约为30至40微米的非脱钙的部分。“薄” 的部分用3％的甲苯胺蓝和2％的硼酸钠的1:1混和物在50℃染色15分钟， 然后在2％醋酸中0.3％的亮绿在室温染色3分钟。将该部分用光显微术检查， 并将外观记录为以下所描述的：
对于不同对的植入物的磷酸钙涂层的“测试”植入物对非涂层的“对照” 植入物，进行最大拉出力和所测的界面区刚度值的统计分析(设计为一个变 量参数的植入物的变化分析)。这样，9天的LC植入物与放置在对侧的兔 子股骨髁中的相应的9天的NC植入物对比，9天的HC植入物与相应的9 天的NC植入物对比，并且以相同的方式对比16天的成对的植入物。另外， 9天的NC植入物与16天的NC植入物相比，类似地，9天的HC植入物和 16天的HC植入物相比。
结果和讨论
当前研究的机械测试结果在表6中
表6机械拉出测试的总结
*显著不同(p＝0.048)
#对间显著不同(p<0.01)
统计测试显示，所有成对样品的“测试”植入物和“对照”植入物之间 的最大拉出力和界面刚度没有显著不同(显著的不同对应于p<0.05)。然而， 对于LC和HC植入物两者，与9天的样品相比，16天的植入物的拉出力有 高度显著的提高(p<0.01)。从9天到16天，界面区刚度也显示了提高， 并且虽然这种提高是显著的(p＝0.048),但是差异几乎不像对于拉出耐性所 观察到的差异那样大。这个令人关注的结果表明，由于从9天到16天的更 广泛组织和骨向内生长的发展(即“更坚韧的”界面区发展)，界面区形成 了对于裂纹扩展和断裂更强的耐性。从9天到16天植入期的增加是与以前 所报告的该兔子股骨髁植入模型的结果是一致的。
有趣的是，Ag+-改性磷酸钙覆盖层在16天的植入期之后产生的界面刚 度值虽然平均高于9天植入物的界面刚度值，但是不是显著差异。对于烧结 的、非磷酸钙涂层的植入物和Ag+-改性的磷酸钙涂层(低和高Ag+)的植 入物两者的9天期间除去植入物的耐性显示了对于涂层植入物产生了组织 (骨)向内生长。
拉出植入物的SEM检测
通过二次电子散射扫描显微术检测进行机械测试的一些9天的植入物。
图22至25显示了8幅所收集的图，图22a和b显示了从植入9天的兔 #1A中选取的磷酸钙涂层的、较低Ag+植入物(CL-9)的图。虽然该植入物 显示了较低的界面刚度和拉出力，然而二次电子图显示具有显示矿化组织特 征的区域的广泛的组织附着和向内生长。图23a和b是从相同动物的另一个 膝关节中取出的非涂层的“对照”植入物(NCL-9)的图。与来自对侧肢的 涂层植入物(CL)相比，该植入物显示了更高的刚度和拉出值，并显示了9 天的植入期之前的所希望的广泛的组织附着和矿化组织向内生长。图24a和 b以及图25a和b是取出的含较高Ag+的磷酸钙涂层植入物(图24a和b) 和相应的非涂层的“对照”植入物(图24a和b)的图；(兔子#1B,即，分 别含有植入物CH-9和NCH-9)。
非机械测试的植入物的BS-SEM
BS-SEM用于收集组织-植入物界面区的图像，并对检测部分进行定量图 像分析。对于定量评价(图像分析仪图像分析(QuantimetImageAnalysis)程 序)，选择沿着它的多孔涂层区域的长度距离植入物基材约220微米宽的包 封(即，包封宽度接近沿着植入物长度的多孔涂层的末端，但不包括更周边 的区域；也不包括植入物的末端)。使用图像分析仪图像分析软件分析这个 区域。测定孔内的骨的百分比面积(即％[骨面积/孔面积])。该程序还可 以测定多孔涂层的百分比孔隙率，其名义上被设计到35至40体积百分比。
图26至31显示所有样品类型的典型BS-SEM图。BS-SEM图像清楚显 示了在具有CP-覆盖层的植入物和“对照”的植入物的两个时间期间内的矿 化组织(骨)向内生长(浅灰色区)。可用孔隙内的骨百分比的定量图像分 析的结果提供在表7中。对于所分析的部分，植入物长度被分成4个用于分 析的部分，因此容许用于分析的更高放大倍数图像。然后将四个测量平均以 得到每个植入物的百分比骨向内生长(和百分孔隙率)。来自所有部分的数 据包括在表7中，并显示了沿着植入物长度所观察到的变化。鉴于放置到植 入物中的孔质骨的结构，这并不出人意料。对于每个植入物，测定平均和标 准偏差。进行单向ANOVA以测定在每个兔子的对侧肢中的植入物之间是否 存在统计学差异。在P<0.05被认为有统计学显著性。容许填充在可用孔内 的骨百分比的目标测定，通过图像分析仪成像软件可容易地区别出不同的区 域(骨、Ti合金颗粒和未填充的孔，或至少没有用骨填充的)。仅进行动物 内比较(即每个动物内的左腿和右腿)。这提供了7套对比，包括所有不同 的情况(在9天和16天的低S-CP、高S-CP、对照)，每种条件评估两个 动物和一个例外。不幸地，失去植入物的一个(兔子2C)不能被包括在内。
表7BS-SEM检验的定量图像分析总结
尽管所分析的少数的样品，但是定量图像分析却暗示一些有趣的其他发 现。
9天的数据显示，在两个兔子中(8A和8B)，与它们各自的“对照” 植入物(没有CP覆盖层)相比，S-CP-改性的植入物的骨向内生长百分比显 著地更高(8A，低S-CP和8B高S-CP)。分析的其它两只9天的兔子，没 有显示显著差异。
在16天的CP-改性的和“对照”植入物之间的骨向内生长没有显著差 异。
如以前，这些发现显示S-CP-覆盖层不抑制骨向内生长。事实上，BS-SEM 图和定量图分析暗示加入S-CP覆盖层可以促进更快的骨向内生长速率。
定量图像分析也可以用于确认植入物的百分比孔隙率。使用所分析的 17个部分的使用图像分析仪软件测定的百分比孔隙率等于43.1±2.7％。
兔子植入物的组织学评估
从选自40只兔子的8只获取的16个组织-植入物块制备检测的部分， 并用于研究。在用于组织学部分制备的这16个样品中，植入物不在一个块 中。植入物(样品2C，16-天“低”Ag+)，在放置之后可能没有骨整合， 但有从植入物迁移。机械测试(拉出测试)其余64个植入物以测定如上所讨论 的植入物-骨界面区的剪切强度和界面刚度。
用高或低的处理的植入物和对照(未处理)的植入物之间没有显著差异。 在所有的动物中，随时间的骨向内生长成熟是相同的。处理过的植入物没有 发现反应并且在骨周围没有明显的细胞死亡。图32至37显示了指示所有植 入物的骨向内生长区域的每种情况的代表性显微图。这个发现与以上所报告 的机械拉出测试的结果相一致。
总结和结论
1.拉出的植入物的拉出测试结果和SEM图像证实，对于具有Ag+改性 磷酸钙溶胶-凝胶形成的涂层的多孔表面植入物，9天期间发生导致确保植入 物固定的组织向内生长。
2.拉出测试表明，具有较低或较高Ag+添加的改性涂层表现相似。
3.如所希望的，随着植入期的增加，用于除去植入物的拉出力也增加， 与9天的样品的相比，对于16天样品所记录的拉出力显著更高。然而，9 天和16天的植入样品的界面区刚度值没有显著的差异，虽然16天的植入物 的平均值是更高的。
4.虽然来自本研究的改性磷酸钙涂层植入物的所记录的拉出力与以前 研究(Tache等人)所报道的那些没有显著的差异，但是观察到了显著更高 的界面区刚度。更高的界面刚度可能是由于在以前的研究中使用了更长的植 入物(9mm对7mm长度)。
对于沉积在多孔涂层的Ti-6Al-4V植入物上的溶胶-凝胶磷酸钙膜中的 Ag+添加不抑制骨向内生长。所测试的银的两个浓度似乎给出相似的结果。
实施例Ⅷ-HA-Ag涂层的抗微生物活性
方法
根据SOP/MB/003，通过收获过夜的斜面培养来制备含有大约106cfu/ml 的测试生物金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25923的悬浮液。根据 SOP/MB251测试所测试试片；将5个试片放入每24孔灭菌组织培养板平底 上，所述培养板带有低蒸发盖，将试片放置在板的中间以降低蒸发的风险。 将Acticoat(抗微生物银纳米晶体伤口贴)样品切成12mm直径。然后每个 孔接种2ml的测试生物悬浮液并再用石蜡密封以降低任何蒸发的机会。将该 板在37℃培养并以150rpm振动适当的时间周期。所测试的时间点是0，4， 24，和168小时，在每个时间点有六个平行测定。在适当的时间周期已经过 去之后，用中和琼脂(neutralisingagar)(0.4％的巯基乙醇酸钠和1％的吐 温80)将200μl的纯样品涂平板(plate)出作为“真正纯的”板一式两份；将 另外200μl添加到1.8ml的STS，将200μl的这个用TSA涂平板成一式两 份，还将1ml的这个取出用于稀释系列，在0和4小时将其降低到10-5cfu/ml 用作样品和10-4cfu/ml用作对照，然后在24、72和168小时将其降到 10-6cfu/ml用作对照样品，并且将其余样品降到10-5cfu/ml用于测试。将所有 这些一式两份在石蜡上涂平板，并于32℃与板一起培养48小时。
结论和讨论
PS-HA样片
PS-HA对照样片的结果可以在图38和表8中看到。接种物计数保持到 24小时，在72小时有一些自然死亡，但在168小时没有进一步死亡的发生。 这证明了在PS-HA对照样片的存在下的金黄色葡萄球菌的生长能力。
活性涂层(Acticoat)
将活性涂层(Acticoat)用作阳性对照，并显示了在4小时约6log/cfu的样 品的计数下降，且六个平行测定中仅两个的计数保持在检测限以上。到24 小时，所有平行测定的计数均在检测限以下，在72小时和168小时，继续 为这种情况。
PS-Ag-HA样片
PS-Ag-HA的结果可以在表8和图38中看到，看到在4小时大幅降低 为约5log/cfu，且在平行测定之间有轻微的变化，这在24小时继续降低另 一个平均值2log/cfu样品，使所有平行测定在检测限以下。在72小时，所 有的平行测定保持在该低水平，并在168时继续这种情况。
PS-Ag-HA没有发生回复生长(growback)，这说明PS-AgHA样品能够 杀死金黄色葡萄球菌至某一点，在所述点，在168小时以前将不发生回复生 长，并在24小时达到该点。以前的其他涂层方法计数的研究都没有达到所 述检测限，且回复生长是个问题。在本发明研究中，PS-Ag-HA样片完全成 功杀死了金黄色葡萄球菌直到168小时。
应当注意，与其他相比，一些PS-Ag-HA样片有更大的表面积的Ag覆 盖，这沿着样片的侧面发生。在该研究期间，还应当注意，在实验期间将一 些涂层从样片移去。
表8通过测试样品针对106cfu/ml的金黄色葡萄球菌而实现的平均log 降低
结论
活性涂层(Acticoat)
到4小时，活性涂层已显示金黄色葡萄球菌数的大幅降低，到24小时 已将金黄色葡萄球菌杀死至检测限以下。到168小时没有发生回复生长。
PS-Ag-HA样片
在4小时，PS-Ag-HA样片显示金黄色葡萄球菌大幅降低，在平行测定 之间有轻微变化。这可能是由于银变化的可适用表面积而导致的。计数继续 降低并且到24小时，所有平行测定在检测限以下，在那里保持直到168小 时。
本领域技术人员将认识到，本发明的广度和范围应不受任意上述的例举 性实施方式的限制，而应当仅根据所附的任意权利要求和它们等同物进行限 定。