用于生物医学应用的梯度涂层.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610037147.7 (22)申请日 2009.02.27 61/032767 2008.02.29 US 200980115899.9 2009.02.27 A61L 27/30(2006.01) A61L 27/50(2006.01) A61L 27/54(2006.01) (71)申请人 史密夫和内修有限公司 地址 美国田纳西州 (72)发明人 L. 甘 M.L. 斯科特 S.C. 贾尼 L.S. 怀特西特 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 段菊兰 李炳爱 (54) 发明名称 用于生物

2、医学应用的梯度涂层 (57) 摘要 本发明涉及一种包括至少一个表面的医学植 入物， 其中所述植入物具有位于所述至少一个表 面的至少一部分上的涂层， 所述涂层包含生物活 性材料和抗微生物剂， 其中所述抗微生物剂的浓 度随着距植入物 - 涂层界面的距离而变化。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书44页 附图22页 CN 105688276 A 2016.06.22 CN 105688276 A 1.一种包括至少一个表面的医学植入物， 其中所述植入物具有位于所述至少一个表面 的至少一部

3、分上的涂层， 所述涂层包含生物活性材料和抗微生物剂， 其中所述抗微生物剂 的浓度随着距植入物-涂层界面的距离而变化。 2.权利要求1的医学植入物， 其中所述涂层包括多个层， 且其中抗微生物剂的浓度在至 少两个涂层的层中是不同的。 3.权利要求1或2的医学植入物， 其中所述抗微生物剂的浓度在距离所述植入物-涂层 界面更远处大于所述植入物-涂层界面更近处。 4.任一上述权利要求的医学植入物， 其中邻近所述植入物的至少一个表面的涂层的层 不含抗微生物剂。 5.任一上述权利要求的医学植入物， 其中所述抗微生物剂是或包含银、 铜、 锌、 或它们 任意的组合。 6.权利要求5的医学植入物， 其中所述涂层内

4、的最大银浓度范围为从约0.1到约10重量 百分比。 7.权利要求6的医学植入物， 其中所述涂层内的最大银浓度范围为从约0.5到约3重量 百分比。 8.权利要求1至4任一项的医学植入物， 其中所述抗微生物剂是或包含选自下列的抗生 素： 万古霉素、 庆大霉素、 青霉素类、 头孢菌素类、 氨基糖苷、 大环内酯类、 氯林肯霉素、 四环 素类、 氯霉素、 大观霉素、 多肽抗生素类、 氟喹诺酮类， 或它们的任意组合。 9.权利要求1至4任一项的医学植入物， 其中所述微生物剂是或包含抗真菌剂， 所述抗 真菌剂包括两性霉素B、 制霉菌素、 脂质体两性霉素B、 氟胞嘧啶、 或它们的任意组合。 10.权利要求1至

5、4任一项的医学植入物， 其中所述抗微生物剂是或包含抗病毒剂， 所述 抗病毒剂包括阿昔洛韦、 更昔洛韦、 碘苷、 金刚烷胺、 干扰素类、 叠氮胸苷、 或它们任意的组 合。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105688276 A 2 用于生物医学应用的梯度涂层 0001 本申请是申请日为2009年02月27日、 发明名称为 “用于生物医学应用的梯度涂 层” 、 申请号为200980115899.9的发明专利申请的分案申请。 技术领域 0002 本发明涉及药物递送和身体治疗组合物， 更特别地涉及具有身体治疗组合物的外 科植入物。 背景技术 0003 通常， 以生物材料为中心的感染是修正手术

6、的普遍原因， 特别是在全关节置换中。 归因于感染的修正手术是有风险性和侵入性的。 通常， 如果全关节置换之后发生了感染， 骨 向内生长被细菌抑制， 负有责任的植入物必须被除去， 并被由抗感染剂组成的临时植入物 替换。 在这时间期间， 患者在医院具有大量的停留或者以其它方式保持不动， 原因是临时的 抗感染植入物通常是非承重的。 在一些例子中， 在感染停止以前， 患者可能在床上或轮椅上 被限制几星期。 当感染消退时， 临时的抗感染植入物被除去， 并将翻修植入物插入它的位置 中。 该手术对于患者在时间和金钱方面都是昂贵的。 与插入医学装置有关的感染可以是破 坏性的、 痛苦的， 并导致长期的失能。 治

7、疗感染可能花费数万美元。 而且， 如果发生术后感 染， 手术医生面对更大的风险。 0004 通常， 采取某些预防措施以预防术后感染。 例如， 在手术前后向患者提供抗生素以 降低感染的风险。 通常在手术开始的一小时内给予抗生素(通常是在手术室一次性的)并保 持短时间， 接下来手术。 短的手术时间和最小化的手术室(OR)运输可以进一步降低手术期 间感染的风险， 如全关节置换手术或髓内钉手术。 通过提高手术室中的效率， 外科医生可以 通过限制解剖暴露的时间而有效地降低感染的风险。 限制手术室人员进出手术室的数量也 被认为是降低感染风险。 其它的预防措施为严格遵守精密的灭菌工艺。 然而， 尽管采取了上

8、 述预防措施， 术后感染仍是真实的和严重的威胁。 0005 通常有两种类型的术后感染。 首先， 早期感染发生在手术后的几星期内， 且有时可 以用外科清洗和静脉抗生素治愈。 必要的外科清洗的精确时期是可争论的， 但通常在约3到 8周之间。 然而， 通常接受的是， 在不用除去负有责任的外科整形植入物的情况下， 随着手术 后过去的每一天， 治愈感染变得越来越难。 第二， 后期感染通常发生在手术之后的数月或甚 至数年， 且几乎总是需要除去外科整形植入物。“抗生素间隔物(antibiotics spacer)” 被 放置到间隙中， 并向患者提供静脉内抗生素。 在外科整形植入物被替换之前， 后期感染的患

9、者可能需要经受至少六周的静脉内(IV)抗生素， 可能更长。 0006 在外科整形领域， 现有技术已尝试用抗微生物产品涂覆植入物以预防感染(参见， 例如 “Antibacterial Nanosized Silver Substituted Hydroxyapatite:Synthesis and Characterization ,” Rameshbabu等人(2006)；“In Vitro Anti-bacterial and Biological Properties of Magnetron Co-sputtered Silver-containing Hydroxyapatite Co

10、ating,” Chen等人(2006)；“Antibacterial Effects of Ag-Hap Thin 说 明 书 1/44 页 3 CN 105688276 A 3 Films on Alumina Substrates, ” Feng等人(1998)。 0007 2004年4月13日授予加拿大阿尔伯达的Nucryst制药公司的美国专利第6,719,987 号讨论了提供有效的和持续的抗微生物效果的抗微生物涂层或粉末。 将 987号专利通过引 用全部并入本文。 0008 2004年4月22日公布的美国公布专利申请第2004/0074568A1号讨论了用于共价地 结合介质模块如抗生

11、素到医学植入物的锚型模块。 将 568公布的公开内容通过引用全部并 入本文。 0009 2006年12月21日公布的美国公布专利申请2006/0286140A1讨论了其表面结合治 疗分子的医学植入物。 将 140公布的公开内容通过引用全部并入本文。 0010 体外细胞培养研究已经表明， 低浓度的银可以降低感染风险。 这样， 随着在许多细 菌株中的多药物耐药性的发生， 已经探索了用低浓度银的有力抗菌特性的新的治疗方法 学。 例如， 1992年9月29日授权的美国专利第5,151,122号建议将铜、 银或锌中任意一种添加 到羟基磷灰石涂层以提供抗菌有效性。 类似地， 1993年11月30授予的美国

12、专利第5,266,534 号建议向HA涂层加入银和硅。 1994年9月20授予的美国专利第5,348,577号进一步建议加入 银和锌以用于抗菌目的。 1993年12月7授予的美国专利第5,268,174号建议抗微生物羟基磷 灰石粉末组合物具有锌， 并进一步包括氟化物， 以用于其骨激发性质。 美国专利第5,151, 122号、 第5,266,534号、 第5,348,577号， 和第5,268,174号通过引用并入， 如在本文全面地 陈述。 0011 本发明讨论目标在于改善现有技术中的至少一种问题的植入物。 发明内容 0012 在本发明的一个方面中， 提供了一种溶胶-凝胶(sol-gel)方法，

13、 该方法用于制备 含有银的钙衍生物， 优选结晶的(crystallized)、 含银磷酸钙， 该方法包括步骤： (a)混合钙 前体和银前体以获得均质的溶胶-凝胶溶液； (b)陈化所述均质的溶胶-凝胶溶液； 和(c)煅 烧所述均质的溶胶-凝胶溶液。 0013 在本发明的一个实施方式中， 步骤(a)进一步包括混合至少一种磷前体、 氟前体、 和/或碳酸盐前体以获得均质的溶胶-凝胶溶液。 0014 在本发明的一个实施方式中， 步骤(b)进一步包括在约室温或室温以上陈化所述 均质的溶胶-凝胶溶液。 技术人员非常清楚陈化的足够时间， 但通常是若干(a number of) 天到几周， 例如约8天。 001

14、5 在本发明的一个实施方式中， 煅烧步骤(c)进一步包括在高于室温的温度煅烧所 述均质的溶胶-凝胶溶液。 0016 在本发明的一个实施方式中， 提供了一种溶胶-凝胶方法， 用于制备结晶的含银的 磷酸钙， 该方法包括步骤： (a)混合钙前体、 银前体、 磷前体、 氟前体、 和/或碳酸盐前体以获 得均质的溶胶-凝胶溶液； (b)在室温将所述均质的溶胶-凝胶溶液陈化约8天； 和(c)在高于 室温的温度煅烧所述均质的溶胶-凝胶溶液。 0017 在本发明的一个实施方式中， 磷酸钙包括羟基磷灰石。 在本发明的另一个实施方 式中， 磷酸钙包括磷酸三钙。 0018 在本发明的一个实施方式中， 钙前体包括硝酸钙

15、， 银前体包括硝酸银， 磷前体包括 说 明 书 2/44 页 4 CN 105688276 A 4 磷酸二氢铵， 氟前体包括氟化铵， 和/或碳酸盐前体包括碳酸铵。 0019 在本发明的另一个实施方式中， 均质的溶胶-凝胶溶液含有的银前体浓度为从约 0.1重量到约10重量， 从约0.1重量到约7重量， 从约0.1重量到约5重量， 从约 0.5重量到约3重量， 或从约0.5重量到约2重量。 在本发明的又一个实施方式中， 均 质的溶胶-凝胶溶液包含氟前体浓度为约0.001至0.1M， 优选约0.01M。 在本发明的一个其他 实施方式中， 均质溶胶-凝胶溶液包含碳酸盐前体的浓度为约0.004至0.4M

16、， 优选约0.042M。 0020 在本发明的另一方面中， 提供了用于将含银磷酸钙薄膜涂敷到医学植入物的溶 胶-凝胶薄膜方法， 该方法包括步骤:(a)用均质的溶胶-凝胶溶液涂覆植入物， 所述均质的 溶胶-凝胶溶液包含钙前体、 银前体、 磷前体、 氟前体、 和/或碳酸盐前体的一种或多种， 和 (b)煅烧该薄膜。 0021 在一个实施方式中， 涂覆步骤包括浸渍步骤， 并在煅烧该膜之前， 将植入物从溶液 中撤回。 0022 在这方面的实施方式中， 植入物可以被浸渍任意的适量的时间， 例如30秒， 以容许 所述植入物上的合适涂层， 植入物的撤回可以以这样的方式进行： 例如以大约30cm/min的 控制

17、速率垂直地从溶胶-凝胶溶液中撤回植入物， 实现均一的涂层， 和/或可在升高的温度 下进行煅烧薄膜。 0023 在本发明的一个实施方式中， 涂覆植入物的步骤包括浸渍植入物至少两次以在植 入物上形成至少两层溶胶-凝胶溶液， 且其中煅烧薄膜的步骤包括在(两)涂层间的空气中、 在从约50到约1000、 从约100到约400、 从约150到约250、 约210热处理约2分 钟到1小时、 约10分钟到约30分钟、 约15分钟。 0024 在一些实施方式中， 煅烧薄膜的步骤包括在空气中在大约400的温度最后热处 理大约30分钟。 0025 在本发明的另一个实施方式中， 含银磷酸钙薄膜涂层具有涂层中的银浓度梯

18、度， 在外涂层表面的涂层具有较高的银浓度， 在内表面的涂层具有较低的银浓度， 其中较高的 银浓度是通过用具有较高银浓度的溶胶-凝胶溶液涂覆植入物而实现， 而较低的银浓度是 通过在较低银浓度的溶胶-凝胶溶液中涂覆植入物而实现。 0026 在一些实施方式中， 薄膜涂层的最外表面的银浓度为从约2重量到约10重量， 从约2重量到约7重量， 从约2重量到约5重量， 大概约2重量， 而其中最内表面的 银浓度为从约0.1重量到小于约2重量， 从约0.1重量到约1重量， 大约0.4重量。 0027 在一些实施方式中， 涂覆的步骤包括将植入物浸入到溶胶-凝胶溶液中至少两次 以获得两层具有单一均质银浓度的薄膜涂层

19、， 其中所述单一均质银浓度可以是约0.4重 量或约2重量。 0028 在一些实施方式中， 含银磷酸钙薄膜涂层的内表面处的降低的银离子释放是通过 首先使用溶胶-凝胶浸涂方法而实现， 其中在外涂层的增加的银离子释放是通过后续在室 温下将植入物浸入氟化银或硝酸银(10-3-10-4M)中一段时间， 例如， 约24小时而实现。 0029 在一个具体实施方式中， 银浓度特性具有至少两个不同的银浓度， 各自在不同的 涂层深度。 0030 在本发明的另一个方面中， 提供用于制备止痛剂洗脱涂层的方法， 该方法包括： (a)在液体中溶解至少一种止痛剂以形成均质的溶液； (b)用该均质的溶液对涂覆有含银磷 说 明

20、 书 3/44 页 5 CN 105688276 A 5 酸钙的植入物进行涂覆以形成止痛的抗微生物植入物； (c)例如， 以约20-30cm/min的控制 速率撤回止痛的抗微生物植入物； 和(d)在空气中干燥止痛的抗微生物植入物。 0031 在本发明的一个实施方式中， 均质的溶液包含聚合物， 所述聚合物选自聚乳酸 (PLA)、 (乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)、 聚羟基乙酸(PGA)、 聚己内酯(PCL)， 及其等同物， 和/或它们的组合。 0032 在本发明另一个实施方式中， 均质的溶液包括磷酸钙溶液， 其中该溶液包含以下 的任意一种或多种： 模拟体液(SBF)、 改性的模拟体液、 在室

21、温能够形成磷灰石涂层的磷酸 钙溶液、 和诸如硝酸银或氟化银的银盐。 0033 在本发明的另一个实施方式中， 在例如空气中干燥之前， 将含银磷酸钙涂覆的植 入物浸渍到均质的溶液中约24-48小时。 0034 在本发明的又一个实施方式中， 止痛剂选自以下的一种或多种： 局部止痛剂(如布 比卡因 )、 麻醉的或非麻醉的止痛剂： 阿片类、 吗啡、 可待因、 氧可酮( 复方羟可酮 (Percodan)、 左菲诺(levodromoran)、 丙氧芬(Darvon)、 和喷他佐辛(Talwin)； 或非麻醉的 止痛剂， 如乙酰水杨酸(阿司匹林)、 苯基丁氮酮(Butazolindine)、 吲哚美辛(In

22、docin)， 对 乙酰氨基酚， 和非那西汀。 0035 在本发明的另一实施方式中， 止痛的抗微生物植入物具有在其涂层内的止痛剂浓 度的梯度分布， 在外涂层表面的止痛剂浓度比在内表面的止痛剂浓度高， 在所述内表面中， 止痛剂浓度是较低的。 0036 在本发明的另一实施方式中， 止痛的抗微生物植入物包括邻近外涂层表面的麻醉 的止痛剂和邻近内表面的非麻醉止痛剂。 0037 在本发明另一实施方式中， 止痛剂浓度特性具有至少两个不同的止痛剂浓度， 各 自在不同的涂层深度。 0038 还在本发明的另一个实施方式中， 提供用于制备止痛剂洗脱涂层的方法， 该方法 包括： (a)将至少一种止痛剂溶解在液体中以

23、形成均质的溶液， 该均质的溶液进一步包含选 自PLA、 PLGA、 PGA、 PCL、 及其等同物、 和/或它们的组合的聚合物， 并且该均质的溶液任选地 进一步包含银盐(一种或多种)， 如硝酸银、 氟化银、 氯化银和/或它们的组合； (b)将含银磷 酸钙涂覆的植入物(任选不含止痛剂)浸渍到均质的溶液中以形成止痛的抗微生物植入物； (c)例如， 在约20-30cm/min的控制速度下撤回止痛的抗微生物植入物； 和(d)在例如空气中 干燥止痛的抗微生物植入物。 0039 还在本发明的另一个实施方式中， 提供用于制备止痛剂洗脱涂层的方法， 该方法 包括： (a)将至少一种止痛剂溶解于液体中以形成均质

24、的溶液， 该均质的溶液进一步包括磷 酸钙溶液， 其中该溶液包含以下的任意一种或多种： 模拟体液(SBF)、 改性的模拟体液、 能够 在室温形成磷灰石涂层的磷酸钙溶液， 和银盐如硝酸银、 氟化银、 氯化银和它们的组合； (b) 将含银磷酸钙涂覆的植入物(任选地不含止痛剂)浸入到该均质的溶液中以形成止痛的抗 微生物植入物； (c)例如， 在约20-30cm/min的控制速度下撤回止痛的抗微生物植入物； 和 (d)在例如空气中干燥止痛的抗微生物植入物。 0040 本发明提供用于植入物的生物活性表面， 该活性表面包括银取代的磷酸钙(Ag- CaP)薄膜涂层， 所述涂层实质地降低了， 例如第一种情况(i

25、n a first instance)， 假体周 围(periprosthetic)感染的风险， 和/或能够实质地杜绝， 例如第二种情况， 形成感染。 说 明 书 4/44 页 6 CN 105688276 A 6 0041 根据一些实施方式， 除了生物活性表面中银的抗微生物效果之外， Ag-CaP涂层的 控制溶解同时提供了骨激发(osteostimulation)表面用于加快根据植入物设计(如向内生 长结构)的骨向内生长和/或骨向上生长。 因此， 本发明可通过降低感染的可能性以及促进 骨整合而使患者受益。 0042 本发明提供抗微生物的/抗菌的的薄膜涂层的组成和/或配方及其使用方法。 这种

26、涂层的组成(即本体(bulk)材料)包括双相磷酸钙(如70HA和30 -TCP)。 银、 氟化物、 和/ 或碳酸盐可以进一步单独地或以任意组合的形式并入到70HA的结构中以形成银、 氟化 物、 和/或碳酸盐取代的磷灰石材料。 可以理解的是， 其他材料， 如骨形态形成蛋白(BMP)、 蛋 白质、 生物活性物质、 抗菌剂或止痛剂也可以有利地用在涂层中或邻近涂层， 而没有限制。 0043 因此， 可使用溶胶-凝胶方法制备抗微生物生物陶瓷。 虽然优选使用浸涂方法将薄 膜涂层涂敷到植入物以使其深度渗透到多孔的向内生长结构中， 但是可以备选地利用后续 (subsequent)工艺将薄膜涂层涂敷为一层或多层

27、， 所述后续工艺包括， 但不限于， 电沉积、 等离子喷涂、 磁控溅射、 溶胶-凝胶、 静电喷涂和其他仿生技术。 0044 根据一些实施方式， 本发明提供了将抗微生物的/抗菌的涂层涂敷到多孔向内生 长结构的方法。 0045 根据一些实施方式， 本发明提供了包含梯度的羟基磷灰石涂层， 所述梯度包括在 距植入物-涂层界面的不同距离处的骨激发剂(bone-stimulating agent)的浓度变化。 0046 根据一些实施方式， 本发明提供了包含梯度的羟基磷灰石涂层， 所述梯度包括在 距植入物-涂层界面的不同距离处的抗微生物剂/抗菌剂的浓度变化。 0047 根据一些实施方式， 本发明提供了包含梯度

28、的羟基磷灰石层， 所述梯度包括抗微 生物剂/抗菌剂、 骨激发剂、 溶解控制成分、 增加结合强度的成分(element)、 蛋白质、 BMP、 生 物活性物质、 或止痛剂的任意一种或多种的浓度变化。 0048 根据一些实施方式， 本发明提供了用于植入物的抗微生物涂层， 其包含变化的组 成的至少一种梯度(at least one gradient of varying composition)。 0049 这样， 在本发明的一个实施方式中， 提供用于涂敷到医学植入物的表面或多个表 面的功能性梯度的(functionally graded)抗微生物涂层， 其包括： 0050 a.多于一个的涂层， 该

29、涂层包含骨传导材料或基本上由骨传导材料组成； 和 0051 b.在所述多于一个的涂层的至少一层中的抗微生物剂， 其中所述抗微生物剂的浓 度在至少两个涂层中是不同的。 0052 任选地， 骨传导材料是磷酸钙材料， 如羟基磷灰石和/或 磷酸三钙。 0053 在本发明其它实施方式的情况下， 优选地， 外涂层的层中的抗微生物剂浓度高于 内涂层的层中的抗微生物剂浓度。 0054 任选地， 内涂层的层不含有抗微生物剂。 0055 在一个实施方式中， 抗微生物剂是或包含银、 铜、 锌、 或它们的任意组合。 如果存在 银， 则功能性梯度的涂层内最大银浓度为从约0.1重量到约10重量， 如从约0.5重量 到约3

30、重量的范围。 0056 在一个实施方式中， 抗微生物剂是或包含抗生素， 其包括万古霉素、 庆大霉素、 青 霉素类、 头孢菌素类、 氨基糖苷、 大环内酯类、 氯林肯霉素、 四环素类、 氯霉素、 大观霉素、 多 肽抗生素类、 氟喹诺酮类， 或它们的任意组合。 备选地， 或另外， 抗微生物剂是或包括抗真菌 说 明 书 5/44 页 7 CN 105688276 A 7 剂， 其包括两性霉素B、 制霉菌素、 脂质体两性霉素B、 氟胞嘧啶、 或它们的任意组合。 备选地， 或另外， 抗微生物剂是或包括抗病毒剂， 其包括阿昔洛韦、 更昔洛韦、 碘苷、 金刚烷胺、 干扰 素类、 叠氮胸苷、 或它们任意组合。

31、0057 在本发明的一些实施方式中， 除了抗微生物剂， 骨传导剂涂层的层的至少一层包 含骨激发剂。 这样的骨激发剂可以是碳酸盐、 氟化物、 硅、 镁、 锶、 钒、 锂、 生长因子(BMP， 等)， 仿生肽， 或它们的任意组合。 0058 如在其他实施方式中， 骨激发剂的浓度在至少两个涂层的层中是不同的。 0059 在一些实施方式中， 所述涂层进一步包括在至少一层中的止痛剂。 止痛剂可以是 或包括局部止痛剂如布比卡因(如Marcain、 Marcaine、 Sensorcaine、 和Vivacaine)， 麻醉止 痛剂如阿片类、 吗啡、 可待因、 氧可酮(Percodan(复方羟可酮)、 左菲

32、诺(levodromoran)、 丙 氧芬(Darvon)、 和喷他佐辛(Talwin)； 和/或是或包含非麻醉止痛剂， 如乙酰水杨酸(阿司匹 林)、 苯基丁氮酮(Butazolindine)、 吲哚美辛(Indocin)、 对乙酰氨基酚、 和非那西汀等， 或 它们的任意组合。 0060 如其他实施方式， 止痛剂的浓度在至少两个涂层的层中可以是不同的。 0061 任选地， 在同时使用两种类型的止痛剂情况下， 麻醉止痛剂在外表面而非麻醉止 痛剂在内表面。 0062 在本发明的一个实施方式中， 包含在层内的止痛剂进一步包含选自PLA、 PLGA、 PGA、 PCL、 它们的等同物、 和/或它们的组

33、合的聚合物。 0063 根据一些实施方式， 提供了具有定制的生物活性表面的植入物。 例如， 可以用梯度 涂层覆盖植入物， 所述梯度涂层适于对具有金属敏感性的患者提供较少的金属离子释放。 在另一个实施例中， 根据患者的需要， 梯度涂层可以进一步被优化以便以恒定速率被迅速 吸收或随着时间以不同速率吸收。 0064 在一个实施方式中， 提供包括至少一个表面的医学植入物， 其中所述植入物具有 位于所述至少一个表面的至少一部分上的涂层， 所述涂层包含生物活性材料和抗微生物 剂， 其中所述抗微生物剂的浓度随着距植入物-涂层界面的距离而变化。 0065 任选地， 医学植入物具有涂层， 所述涂层包括多个层，

34、且其中抗微生物剂的浓度在 至少两个涂层的层中是不同的。 0066 进一步地， 在一些实施方式中， 距离植入物表面更远处的抗微生物剂浓度大于距 离该表面更近处的抗微生物剂浓度。 0067 在一个实施方式中， 其中存在多层的涂层， 邻近植入物的至少一个表面的涂层的 层中不含抗微生物剂。 0068 任选地， 抗微生物剂是或包含银、 酮、 锌， 或它们的任意组合。 0069 在一个实施方式中， 涂层内的最大银浓度为从约0.1到约10重量百分比， 或从约 0.5到约10重量百分比的范围。 如本文所公开， 术语 “重量百分比” (重量)指涂层的重 量， 或指涂层的层的百分比重量， 而不是指植入物加涂层的全

35、部重量。 0070 在其他的实施方式中， 抗微生物剂是或包含选自万古霉素、 庆大霉素、 青霉素类、 头孢菌素类、 氨基糖苷、 大环内酯类、 氯林肯霉素、 四环素类、 氯霉素、 大观霉素、 多肽抗生素 类、 氟喹诺酮类， 或它们的任意组合的抗生素。 0071 备选地， 或以及， 抗微生物剂是或包括抗真菌剂， 其包括两性霉素B、 制霉菌素、 脂 说 明 书 6/44 页 8 CN 105688276 A 8 质体两性霉素B、 氟胞嘧啶、 或它们的任意组合。 0072 备选地， 或以及， 抗微生物剂是或包括抗病毒剂， 其包括阿昔洛韦、 更昔洛韦、 碘 苷、 金刚烷胺、 干扰素类、 叠氮胸苷、 或它们

36、的任意组合。 0073 在一些实施方式中， 涂层中的生物活性材料是骨激发材料， 如磷酸钙、 羟基磷灰 石、 磷酸三钙、 羟基磷灰石和 磷酸三钙的混合物、 可吸收的聚合物、 生物玻璃、 衍生的磷酸 基(phosphate-based)化合物、 正磷酸盐、 磷酸二氢钙、 磷酸八钙、 磷酸二钙水合物(透钙磷 石)、 无水磷酸二钙(三斜磷钙石)、 无水磷酸三钙、 白磷钙石(whitlocktite)、 磷酸四钙、 无 定形磷酸钙、 氟磷灰石、 氯磷灰石、 非化学计量的磷灰石、 碳酸盐磷灰石、 生物衍生的磷灰 石、 磷酸氢钙、 钙氢磷灰石(calcium hydrogen phosphate)、 水不溶

37、性陶瓷、 磷酸盐、 多磷酸 盐、 碳酸盐、 硅酸盐、 铝酸盐、 硼酸盐、 沸石、 膨润土、 高岭土、 和它们的组合。 0074 任选地， 骨激发材料包括钙、 磷酸盐、 碳酸盐、 氟化物、 硅、 镁、 锶、 钒、 锂、 生长因子 (BMP等)、 仿生肽、 或它们的任意组合。 0075 在本发明的实施方式中， 骨激发材料的浓度随着距植入物-涂层界面的距离而变 化。 0076 在本发明不同的实施方式中， 骨激发材料可以是羟基磷灰石和/或 磷酸三钙。 0077 在本发明进一步的实施方式中， 涂层可以进一步包含止痛剂。 任选地， 止痛剂包括 一种或多种局部止痛剂如布比卡因(如Marcain、 Marca

38、ine、 Sensorcaine、 和Vivacaine)， 麻 醉止痛剂如阿片类、 吗啡 、 可待因 、 氧可酮( Percodan( 复方羟可酮 )、 左菲诺 (levodromoran)、 丙氧芬(Darvon)、 和喷他佐辛(Talwin)； 和/或一种或多种非麻醉止痛剂， 如乙酰水杨酸(阿司匹林)、 苯基丁氮酮(Butazolindine)、 吲哚美辛(Indocin)、 对乙酰氨基 酚、 和非那西汀等， 或它们的任意组合。 0078 如在其他实施方式的情况下， 止痛剂的浓度可随着距植入物-涂层界面的距离而 变化。 0079 进一步， 如果使用两种类型的止痛剂， 那么麻醉止痛剂优选在

39、涂层的外表面， 而非 麻醉止痛剂在涂层的内表面。 0080 相对于现有技术， 本发明的生物活性植入物表面可以提供显著的优势。 首先， 植入 物表面可以一般地抑制广谱的细菌活性。 第二， 当感染发展时， 可使植入物表面适于基本上 清除细菌的活性。 第三， 在一些实施方式中， 植入物表面可以进一步促进更快的骨向内生长 和加速的骨整合。 0081 生物活性植入物表面， 在一些实施方式中， 可以至少部分地保护由于剪去(shear off)而造成的植入物的部分暴露。 这是相对于现有技术的显著的改善， 原因是以前在植入 期间抗微生物剂/抗菌剂/感染降低剂的(多个)部分可以被剪去， 因此形成了未覆盖的区 域

40、， 这可以导致植入物暴露于细菌攻击。 本发明目的在于通过并入可梯度HA涂层而解决这 个问题， 所述涂层在邻近植入物-涂层界面具有改善的结合特性， 本发明还产生改善的感染 抗性， 在一些实施方式中， 促进骨整合。 0082 本发明还提供溶胶-凝胶浸涂方法。 与诸如等离子喷涂、 PVD和IBAD等的大多数的 视线(line-of-sight)方法相比， 该溶胶-凝胶浸涂方法提供的优势是成本效益。 该溶胶-凝 胶浸涂还优选用于向内生长结构， 原因是它的孔填充能力。 0083 在本发明的一个实施方式中， 提供一种医学植入物， 其具有至少一个表面和其上 说 明 书 7/44 页 9 CN 1056882

41、76 A 9 的涂层， 其中所述涂层包括一层或多层且其中在每层界面的结合强度随着距植入物-涂层 界面的距离而降低。 0084 在进一步的实施方式中， 提供一种医学装置， 其具有至少一个表面和至少部分地 覆盖所述至少一个表面的涂层， 其中该涂层被配置成使得涂层内的每一种药剂的洗脱速率 是受控的。 0085 还在本发明的进一步实施方式中， 提供了降低外科手术后的感染风险或预防外科 手术后的感染的方法， 所述方法包括在外科手术过程中使用本文公开的医学植入物， 从而 在外科手术完成后， 植入物被原位保留在手术的位置。 0086 还公开了如本文所讨论的植入物在减少外科手术后的感染或预防外科手术后的 感染

42、中的应用。 0087 在本发明的一个实施方式中， 该植入物是可以在牙科、 牙科正畸(orthodontic)、 外科整形工作等和更大范围地用于如关节置换的期间使用的植入物。 0088 从下文所提供的详细描述， 本发明应用的进一步领域将变得清楚。 应当理解的是， 详细的描述和具体的实施例， 虽然其显示本发明的具体实施方式， 但是其目的仅旨在说明， 并不是旨在限制该发明的范围。 附图说明 0089 并入说明书并构成说明书一部分的附图阐述了本发明的一些实施方式并与书面 的描述一起用于解释本发明的一些原则、 特征和特性。 在附图中： 0090 图1是具有抗微生物性质的现有技术的传统植入物的示意图； 0

43、091 图2是具有改善的抗微生物和固定性质的植入物的示意图； 0092 图3是本发明的植入物的另一个实施方式； 0093 图4是本发明的植入物的又一个实施方式； 0094 图5是随着时间的受控的离子和药剂释放的曲线图； 0095 图6是显示随着时间的备选的离子和药剂释放速率的另一个曲线图； 0096 图7是显示随这时间的备选的离子和药剂释放速率的又一个曲线图； 0097 图8显示使用具有抗微生物性质的现有技术的传统植入物的缺点； 0098 图9显示使用本发明植入物的一种可能的优势； 0099 图10显示植入物的涂层中的结合强度梯度； 0100 图11是具有至少一个不连续层的植入物的实施方式的示

44、意图； 0101 图12是图11的另一个示意视图， 显示具有至少一个不连续层的实施方式； 0102 图13显示测定药剂抗微生物效果的方法； 和 0103 图14是利用至少一种止痛剂的本发明例举性实施方式的示意图。 0104 图15是本发明的梯度涂层的进一步实施方式的示意图。 0105 图16是含银改性的 -TCP和布比卡因的顶部PLGA涂层的低倍率放大图。 0106 图17是含银改性的 -TCP和布比卡因的顶部PLGA涂层的高倍率放大图。 0107 图18是本发明另一个实施方式的示意图。 0108 图19是PLGA涂层上的PLGA小球的俯视图的低倍率放大图。 0109 图20是PLGA涂层上的

45、PLGA小球的俯视图的高倍率放大图。 说 明 书 8/44 页 10 CN 105688276 A 10 0110 图21是PLGA涂层的高倍率放大图。 0111 图22(a)和(b)是第9天取出的植入物的电子扫描显微图： 来自兔子#1A的低银改性 的磷酸钙涂层的植入物。 0112 图23(a)和(b)是第9天取出的植入物的电子扫描显微图： 来自兔子#1A的非磷酸钙 涂层的植入物。 0113 图24(a)和(b)是第9天取出的植入物的电子扫描显微图： 来自兔子#1B的高银改性 的磷酸钙涂层的植入物。 0114 图25(a)和(b)是第9天取出的植入物的电子扫描显微图： 来自兔子#1B的非磷酸钙

46、 涂层的植入物。 0115 图26是 “低” S-CP的背散射电子扫描显微图， 9天。 (样品4A右)。 多孔涂层区域内的 矿化组织(骨)(箭头)的小区域。 虚线显示在位置钻孔后的宿主骨的位置。 0116 图27是 “高” S-CP的背散射电子扫描显微图， 9天。 (样品5B左)。 多孔涂层区域内的 矿化组织(骨)(箭头)的小区域。 虚线显示在位置钻孔后的宿主骨的位置。 0117 图28是 “对照” (没有CP)的背散射电子扫描显微图， 9天。 (样品5B右)。 多孔涂层的 区域内的矿化组织(骨)(箭头)的小区域。 0118 图29是 “低” S-CP的背散射电子扫描显微图， 16天。 (样品

47、9C右)。 通过完全多孔涂层 深度的广泛的骨向内生长。 虚线显示初始的钻骨边缘。 0119 图30是 “高” S-CP的背散射电子扫描显微图16天。 (样品8D右)。 通过完全多孔涂层 深度的广泛的骨向内生长。 虚线显示初始的钻骨边缘。 0120 图31是 “对照” 的(没有CP)的背散射电子扫描显微图， 16天。 (样品2C左)。 通过完全 多孔涂层深度的骨向内生长； 难以确定初始的钻骨边缘。 0121 图32(a)和(b)显示了第9天的烧结多孔涂层Ti6Al4V “对照” 植入物-(a)和(b)样品 5B右-蓝绿染色区是骨(旧的和新形成的)。 由于该部分的厚度， 一些骨不显示染色效果并显

48、示灰色。 少量的纤维组织出现在一些区域(箭头)中的界面附近。 0122 图33(a)和(b)显示了第9天的烧结多孔涂层Ti6Al4V植入物， 所述植入物具有 “低” S-CP上层-(a)样品8A左， (b)样品4A右-在(b)中， 通过切去顶端的骨小梁， 由于钻孔(和可能 的一些骨梢枯病)产生原始骨损失的程度是明显的。 0123 图34(a)和(b)显示了第9天烧结多孔涂层Ti6Al4V的植入物， 所述植入物具有 “高” S-CP上层-(a)和(b)样品8B左-高倍和低倍放大图像都显示了由于位置准备(钻孔)和可能 的后续的骨梢枯(b)中的虚线)原因的骨损失程度。 然而， 实现合适的压配合， 允许在界面 区域内的早期骨形成， 并进入多孔涂层中(箭头)。 0124 图35(a)和(b)显示了第16天的烧结多孔涂层Ti6Al4V植入物 “对照” 植入物-(a)和 (b)样品2C左-广泛的新骨形成和向内生长遍及多孔涂层(蓝-绿染色区域)。 0125 图36(a)和(b)显示了第16天的烧结多孔涂层Ti6Al4V植入物， 所述植入物具有 “低” S-CP上层-(a)和(b)样品9C右-广泛的新骨形成和向内生长(a)中看到样品包埋人工 制品(气泡)。 0126 图37(a)和(b)显示了第16天的烧结多孔涂层Ti6Al4V植入物， 所述植入物具有 “