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1、(10)申请公布号 CN 102499915 A (43)申请公布日 2012.06.20 CN 102499915 A *CN102499915A* (21)申请号 201110337929.X (22)申请日 2011.10.31 A61K 31/192(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 11/12(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A6。
2、1P 17/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (71)申请人 栗艳艳 地址 236723 安徽省亳州市利辛县孙集镇栗 土楼村栗许 (72)发明人 栗艳艳 栗进飞 栗飞 (54) 发明名称 含有大黄酸类化合物的药物及大黄酸类化合 物的包合物的制备方法 (57) 摘要 本发明公开一种含有大黄酸类化合物的药物 及大黄酸类化合物的包合物的制备方法。本发明 的大黄酸类化合物的环糊精及衍生物包合物为中 药活性成分大黄酸的环糊精及衍生物包合物。其 制剂主要包括注射。
3、用粉针剂、 冻干粉针剂、 片剂 ( 素片、 包衣片、 缓、 控释片 )、 胶囊剂、 微囊、 乳剂、 微乳、 脂质体等。 本发明利用大黄酸类化合物的包 合物入药， 降低了药物的毒性、 刺激性， 增强水溶 性、 稳定性及安全性等， 对于大黄酸类化合物的临 床应用具有重要的理论和实用价值。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于其中含有治疗有效量的大黄酸类化合 物的包合物， 所述的大黄酸类化合物是指由大黄中提取的大黄酸的。
4、一种或多种的混合物。 2. 根据权利要求 1 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于其制剂剂型为 ： 水 溶液、 粉针、 冻干粉针剂、 片剂、 素片、 包衣片、 缓控释片、 胶囊、 脂质体、 颗粒剂、 胶丸、 栓剂、 软膏剂或吸入粉针剂。 3. 根据权利要求 1 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于所述大黄酸类化合 物的包合物是指大黄酸类化合物的环糊精和 / 或者环糊精衍生物的包合物。 4. 根据权利要求 1 或 3 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于所述的包合物 不含结晶水或含 1 个或多个结晶水。 5. 根据权利要求 3 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于。
5、所述的大黄酸类化 合物的环糊精和 / 或者环糊精衍生物的包合物中， 大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩 尔比为 1 1 100。 6. 根据权利要求 3 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于环糊精衍生物包括 各种取代的-环糊精衍生物、 -环糊精衍生物、 -环糊精衍生物中的一种或一种以上。 7. 根据权利要求 6 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于， 环糊精衍生物为 羟丙基 - 坏糊精、 单糖基 - 环糊精、 双糖基 - 环糊精、 二单糖基 - 环糊精、 麦芽 三糖基 - 环糊精、 磺丁基醚 - 环糊精。 8.权利要求1、 3或5所述的含有大黄酸类化合物的药物中的大黄酸类化合物。
6、的包合物 的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： 将大黄酸类化合物投入含环糊精和 / 或环糊精衍 生物的水溶液或有机溶媒中， 加热或室温下超声回流 1-3 小时至药物完全溶解， 在加热条 件下真空挥干有机溶媒或低温冷冻干燥挥去水分， 即得大黄酸类化合物的包合物。 9. 根据权利要求 8 所述的大黄酸类化合物的包合物的制备方法， 其特征在于所说的有 机溶媒包括 ： 甲醇、 乙醇、 石油醚、 丙酮、 乙腈、 正丁醇、 异丙醇、 叔丁醇、 四氢呋喃中的一种或 多种的混合物。 10. 根据权利要求 8 所述的大黄酸类化合物的包合物的制备方法， 其特征在于所 述的大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩尔比。
7、为 1 1 100， 环糊精衍生物为羟丙 基 - 环糊精、 单糖基 - 环糊精、 双糖基 - 环糊精、 二单糖基 - 环糊精、 麦芽三糖 基 - 环糊精、 磺丁基醚 - 环糊精等各种药剂学中已经使用的 - 环糊精的衍生物。 权 利 要 求 书 CN 102499915 A 2 1/4 页 3 含有大黄酸类化合物的药物及大黄酸类化合物的包合物的 制备方法 技术领域 0001 本发明属于一种药物制剂， 具体是一种含有大黄酸类化合物的药物及大黄酸类化 合物的包合物的制备方法。 技术背景 0002 大黄酸是一种从大黄等中药中提取的具有抗炎活性的有效成分， 研究其发现对 IL-1 的合成和下游信号传导途。
8、径具有较好的抑制作用， 对破坏关节软骨细胞外基质的主 要细胞因子 MMP， NOS， PA 等的生成均有下调作用， 是一种良好的关节软骨保护剂。目前实验 研究使用的为其常规制剂， 在使用过程中容易导致腹泻 ( 发生率大于 7 )、 腹疼痛 ( 发生 率为大于 3-5 )、 恶心或呕吐 ( 发生率大于 1 ) 等不良反应。 0003 大黄酸类化合物极性小， 难溶于水， 一般采用化学方法或加入增溶剂改进水溶性， 如利用化学的方法利用其酸性制备相对应的钠盐和钾盐 ； 这些方法虽然解决了水溶性的问 题， 但无法克服其刺激性大、 化学性质不稳定、 溶血等弱点， 而且普通剂型的药物释放属于 常态释放， 药。
9、物的有效血药浓度难以保证， 限制了大黄酸类化合物的应用。 0004 通过检索国内外其他文献和专利， 未发现有关大黄酸类化合物采用环糊精衍生物 对其进行包合的专利及文献。 发明内容 0005 本发明需要解决的技术问题是公开一种含有大黄酸类化合物的药物及大黄酸类 化合物的包合物的制备方法， 使得大黄酸类化合物的应用更加安全， 对患者人体没有刺激 性。 0006 本发明的技术方案 ： 0007 一种含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于其中含有治疗有效量的大黄酸类化 合物的包合物， 所述的大黄酸类化合物是指由大黄中提取的大黄酸的一种或多种的混合 物。 0008 上述含有大黄酸类化合物的药物， 其特征。
10、在于其制剂剂型为 ： 水溶液、 粉针、 冻于 粉针剂、 片剂、 素片、 包衣片、 缓控释片、 胶囊、 脂质体、 颗粒剂、 胶丸、 栓剂、 软膏剂或吸入粉 针剂。 0009 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于所述大黄酸类化合物的包合物是 指大黄酸类化合物的环糊精和 / 或者环糊精衍生物的包合物。 0010 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于所述的包合物不含结晶水或含 1 个或多个结晶水。 0011 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于所述的大黄酸类化合物的环糊 精和 / 或者环糊精衍生物的包合物中， 大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩尔比为 1 1 100。 说 明 。
11、书 CN 102499915 A 3 2/4 页 4 0012 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于环糊精衍生物包括各种取代的 - 环糊精衍生物、 - 环糊精衍生物、 - 环糊精衍生物中的一种或一种以上。 0013 所述的含有大黄酸类化合物的药物， 其特征在于， 环糊精衍生物为羟丙基 - 坏 糊精、 单糖基 - 环糊精、 双糖基 - 环糊精、 二单糖基 - 环糊精、 麦芽三糖基 - 环 糊精、 磺丁基醚 - 环糊精。 0014 所述的含有大黄酸类化合物的药物中的大黄酸类化合物的包合物的制备方法， 其 特征在于包括如下步骤 ： 将大黄酸类化合物投入含环糊精和 / 或环糊精衍生物的水溶液或。
12、 有机溶媒中， 加热或室温下超声回流 1-3 小时至药物完全溶解， 在加热条件下真空挥干有 机溶媒或低温冷冻干燥挥去水分， 即得大黄酸类化合物的包合物。 0015 所述的大黄酸类化合物的包合物的制备方法， 其特征在于所说的有机溶媒包括 ： 甲醇、 乙醇、 石油醚、 丙酮、 乙腈、 正丁醇、 异丙醇、 叔丁醇、 四氢呋喃中的一种或多种的混合 物。 0016 所述的大黄酸类化合物的包合物的制备方法， 其特征在于所述的大黄酸类化合 物与环糊精或衍生物的摩尔比为 1 1 100， 环糊精衍生物为羟丙基 - 环糊精、 单糖 基 - 环糊精、 双糖基 - 环糊精、 二单糖基 - 环糊精、 麦芽三糖基 - 。
13、环糊精、 磺丁 基醚 - 环糊精等各种药剂学中已经使用的 - 环糊精的衍生物。 0017 本发明的包合物也可采用其他方法制备， 如超声波法， 即将上述含大黄酸类化合 物溶液加到环糊精衍生物溶液后， 置于超声波发生器中， 如超声波清洗机、 振荡机等中， 进 行超声振荡， 可得到包合物。或采用研磨法， 即将大黄酸类化合物溶液加入环糊精衍生物 中， 加入适量的水研匀， 低温干燥得到包合物。 或者应用其他方法制备大黄酸类化合物的包 合物。 0018 本发明的药物可用于治疗或预防与 T- 细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾 病， 如 ： 类风湿性关节炎、 骨关节炎或骨质疏松症、 慢性脱髓鞘性疾病、 哮。
14、喘或慢性阻塞性肺 病、 溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、 牛皮癣、 硬皮病或特应性皮炎、 牙周病或齿龈炎、 糖尿病性 肾病、 狼疮肾炎、 IgA 肾病或肾小球性肾炎等疾病的的治疗。其剂虽 ( 按客体药物计 ) 与使 用方法与常规的大黄酸类化合物的方法相同。 本发明的大黄酸类化合物的包合物的制备方 法与现有领域同类技术相比， 大大缩短了制备包合物的时间 ( 从 3 天缩短到 3 小时 )， 此包 合技术具有相当高的实用价值， 可用于大黄酸类化合物的包合， 也可用于其他药物的包合。 具体实施方式 0019 实施例 1 0020 将 1 克大黄酸和数克羟丙基 - 环糊精 ( 或数克磺丁醚基 - 环糊精 )。
15、 与 1000ml无水乙醇混合， 于60加热回流3小时至药物全部溶解， 减压浓缩至恒重， 得到包合 物。 0021 实施例 2 0022 将 1 克大黄酸和数克羟丙基 - 环糊精 ( 或数克磺丁醚基 - 环糊精 ) 与 1000ml无水乙醇混合， 于50加热回流4小时至药物全部溶解， 减压浓缩至恒重， 得到包合 物。 0023 实施例 3 说 明 书 CN 102499915 A 4 3/4 页 5 0024 将 1 克大黄酸和数克羟丙基 - 环糊精 ( 或数克磺丁醚基 - 环糊精 ) 与 1000ml无水乙醇混合， 于40加热回流5小时至药物全部溶解， 减压浓缩至恒重， 得到包合 物。 00。
16、25 实施例 4 0026 将 1 克大黄酸和数克羟丙基 - 环糊精 ( 或数克磺丁醚基 - 环糊精 ) 与 1000ml无水乙醇混合， 于60加热超声回流2小时至药物全部溶解， 减压浓缩至恒重， 得到 包合物。 0027 实施例 5 0028 取大黄酸 30mg， 加入少量无水乙醇溶解 ； 另取 PEG1500， 用 3ml 无水乙醇溶解， 加 入 3g 的羟丙基 - 环糊精和 10ml 水溶解， 置 30恒温水浴中， 注入大黄酸溶液， 搅拌 2h， 置 -60下预冻， 真空干燥， 得到包合物。 0029 实施例 6 0030 取大黄酸 30mg， 加入少量无水乙醇溶解 ； 另取 PEG15。
17、00， 用 4ml 无水乙醇溶解， 加 入 4g 的羟丙基 - 环糊精和 10ml 水溶解， 置 30恒温水浴中， 注入大黄酸溶液， 搅拌 3h， 置 -60下预冻， 真空干燥， 得到包合物。 0031 实施例 7 0032 取大黄酸 30mg， 加入少量无水乙醇溶解 ； 另取 PEG1500， 用 5ml 无水乙醇溶解， 加 入 4g 的羟丙基 - 环糊精和 12ml 水溶解， 置 30恒温水浴中， 注入大黄酸溶液， 搅拌 3h， 置 -60下预冻， 真空干燥， 得到包合物。 0033 实施例 8 0034 取大黄酸30mg， 加入少量无水乙醇溶解 ； 另取PEG1500用4ml， 无水乙醇。
18、溶解， 加入 3g 的羟丙基 - 环糊精和 12ml 水溶解， 置 30恒温水浴中， 注入大黄酸溶液， 搅拌 2.5h， 置 -60下预冻， 真空干燥， 得到包合物。 0035 实施例 9 0036 大黄酸和大黄酸包合物的刺激性、 急性毒性实验研究。 0037 急性毒性试验 ： 0038 1. 材料 ： 0039 1.1 受试药品 ： 大黄酸注射液、 大黄酸包合物注射液， 5mg/ 支， 自制， 纯度 95， 用 前加注射用水稀释。 0040 1.2 动物成年小白鼠 ： 昆明种， 雌雄各半， 按体重分成六组 ( 组内小白鼠间的体重 相差尽可能小 ， 每组 8 只。在动物房适应一周， 实验前一夜。
19、停食， 不停水。 0041 2. 尾静脉给药 0042 准确称量各小白鼠体重， 以 10mg/kg 配置成适量体积的药液给予不同组小白鼠不 同剂量的药液， 作好标记， 记录给药时间。 1周后观察小白鼠的运动、 觅食及有无急性中毒症 状。 0043 血管刺激性试验 0044 1. 材料 0045 1.1 受试药品 ： 大黄酸注射液、 大黄酸包合物注射液， 10mg/ 支， 自制， 纯度 95， 用 前加注射用水稀释。 说 明 书 CN 102499915 A 5 4/4 页 6 0046 1.2 动物健康家兔 ( 新西兰种 )6 只。由安徽医科大学实验中心提供。 0047 2. 实验方法 004。
20、8 取健康家兔 6 只， 随机分为 3 组， 左耳分别滴注大黄酸注射液、 大黄酸包合物注射 液 10mg/Kg， 2h 滴完。右耳滴注同体积的生理盐水。滴注完毕后取注射点下端 1cm 处的血 管及心、 肝、 脾、 肺、 胰、 肾和脑组织， 中性福尔马林固定， 石蜡包埋切片， HE 染色， 做病理组织 学检查。 0049 结果和讨论 0050 急性毒性试验结果给药后连续观察 7 天， 小白鼠均未发生中毒或死亡。剖检肉眼 观察心、 肝、 脾、 肾等主要脏器均未见异常现象。大黄酸组小白鼠出现尾巴红肿、 溃烂 ； 而大 黄酸包合物注射液组小鼠活动正常， 尾巴完整， 无红肿、 溃烂现象。 0051 血管。
21、刺激性试验结果给药后每日观察家兔饮食、 毛发、 舡门、 呼吸、 中枢神经系统、 四肢活动等均正常， 无中毒表现。至 48h， 处死的动物直肠黏膜光滑， 无异常。其余留存动 物逐日观察， 一切正常。第七天处死的动物， 观察体重、 血管刺激分级按卫生部 中药新药 研究 指南。家兔血管刺激试验的病理组织学检查的结果是 ： 耳廓、 表皮无异常 ； 真皮血管 内皮细胞无肿胀 ； 毛细血管壁无出血、 坏死或炎性细胞浸润 ； 软骨层、 软骨细胞无增生或坏 死， 软骨细胞排列整齐 ； 肝、 心肌、 脑、 肺、 肾、 脾和胰等脏器均无异常。 大黄酸注射液组耳廓、 表皮出现异常 ； 真皮血管内皮细胞肿胀 ； 毛细血管壁出血、 坏死或有炎性细胞浸润。对照组 耳廓、 表皮无异常 ； 真皮血管内皮细胞无肿胀 ； 毛细血管壁无出血、 坏死或炎性细胞浸润 ； 软骨层、 软骨细胞无增生或坏死， 软骨细胞排列整齐， 无坏死或增生。大黄酸包合物注射液 组与对照组在病理组织学上无明显差异。 说 明 书 CN 102499915 A 6 。