技术领域
本发明涉及一种非经典抗精神病类药物富马酸喹硫平的新固 体制剂，具体涉及一种富马酸喹硫平脂质体固体制剂，属于医药制 剂领域。
背景技术
富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)，化学名称为11-{4-[2- (2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯骈[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马 酸，分子式C21H25N3O2S·1/2C4H4O4，分子量：441.54，结构式为：
富马酸喹硫平是一种非经典抗精神病药物，对多种神经递质受 体有相互作用。在脑中，喹硫平对五羟色胺(5HT2)受体具有高 度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。 喹硫平对组织胺受体和肾上腺素能α1受体同样有高亲和力，对肾 上腺素能α1受体亲和力低，但对胆碱能毒受体或苯二氮卓受体基 本没有亲和力。喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈 阳性结果。
现有技术中富马酸喹硫平为活性成分，已有多种缓释制剂研 发，例如专利文献CN102218042A公开了包括富马酸喹硫平，有机 酸盐，缓释材料和其它药用辅料，其特征在于所述的缓释材料为K 型羟丙甲纤维素；且各组分重量百分配比为：富马酸喹硫平25％～ 40％，有机酸盐2％～8％，缓释材料5％～30％，其它药用辅料为 余量。
专利文献CN102198113A公开了一种富马酸喹硫平缓释片，以 富马酸喹硫平作为主药，以川蜡粉、氢化蓖麻油、Kollicoat MAE 100P、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁为辅料。上述缓释片其实际的溶 出度、稳定性、和生物利用度都有待进一步提高。
上述富马酸喹硫平药物剂型虽然筛选了特定的辅料进行制备， 具有一定得优点，但药品的稳定性不理想，不利于长期存放，药物 释放速度及药物释放过程不能或不能很好控制，还伴有不可避免时 常出现的多种不良症状，并且富马酸喹硫平生物利用度低，因而， 给临床使用带来严重的隐患。
普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体 双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒 具有类细胞结构，进入人体内会被网状内皮系统吞噬而激活机体的 自身免疫功能，从而改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、 脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，提高药物的治疗指数，减少药物 的治疗剂量和降低药物的毒性。
为了提高富马酸喹硫平的稳定性，提高生物利用度，增强其靶 向性，本发明人对富马酸喹硫平脂质体固体制剂进行研究。通过大 量的实验发现，采用特定赋形剂和富马酸喹硫平制成的脂质体固体 制剂有效的克服了普通固体制剂主药稳定性差的问题，同时提高了 药物的生物利用度降低了毒副作用。
发明内容
为了形成品质优良的富马酸喹硫平脂质体固体制剂，重要的是 寻找能与富马酸喹硫平良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成 膜材料，以便形成品质优良的富马酸喹硫平脂质体，以及寻找能与 富马酸喹硫平脂质体形成固体制剂的药用辅料。
为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特 定重量配比的富马酸喹硫平、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇、和 失水山梨醇硬脂酸酯能制成富马酸喹硫平脂质体，其中，作为药物 活性成分的富马酸喹硫平的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀， 所得固体制剂中的富马酸喹硫平在体循环中的保留时间显著延长， 缓释效果明显，靶向性提高，生物利用度提高，疗效明显提高，减 少了给药次数，提高患了者服药顺应性。
本发明的目的之一，提供一种富马酸喹硫平脂质体，其主要由 以下重量配比的成分制成：
作为优选地的实施案，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵 磷脂之间的重量比为1∶1-3∶2。
作为具体的实施方式之一，本发明的富马酸喹硫平脂质体，主 要由以下重量配比的成分制成：
优选地，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂之间的重 量比为1∶1。
作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂 和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝 氨酸、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵 磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、氢化蛋黄卵磷脂、和大豆 磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆 碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰 胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰 甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、胆固醇等。
本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采 用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的脂质体在高温40℃、相对湿 度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人发现 蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯四种材料的 组合，最好的解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题，获得了 意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。
在本发明的富马酸喹硫平脂质体中，相对于1重量份的富马酸 喹硫平而言，蛋黄卵磷脂的用量为1.5-2.5重量份。如果蛋黄卵磷 脂的用量低于1.5重量份，会有大量游离的富马酸喹硫平未被包封， 脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果蛋黄卵磷脂的用 量高于2.5重量份，则作为药物活性成分的富马酸喹硫平的包封率 也会有所下降。
在本发明的富马酸喹硫平脂质体中，胆固醇和大豆甾醇以及失 水山梨醇硬脂酸酯用于调节脂质体的膜稳定性。
胆固醇是一种双亲性分子，与蛋黄卵磷脂相结合，阻止其凝聚 成晶体结构。胆固醇掺入蛋黄卵磷脂双层膜中，类似于“缓冲剂” 一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于临变温度时，胆固 醇可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于临变温度时，胆固 醇可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质 体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂 质体稳定性显著增强。
大豆甾醇(soybean sterol，SS)是大豆甾醇葡萄糖苷去葡萄糖 残基的水解产物，所述大豆甾醇葡萄糖苷是从经提炼豆油的大豆残 渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物。作为一种天然产物，大豆 甾醇来源丰富，价格便宜。
与胆固醇类似，大豆甾醇也能调节蛋黄卵磷脂膜的稳定性，且 其对稳定性的调节作用效果优于胆固醇。
本发明人经过研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋 黄卵磷脂重量比为1∶1时，能形成最为稳定的富马酸喹硫平脂质体。 当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂重量比大于4∶3时， 膜稳定性降低，富马酸喹硫平易于渗漏；当胆固醇与大豆甾醇的重 量之和与蛋黄卵磷脂重量比小于1∶1时，富马酸喹硫平脂质体膜流 动性过高，被包裹在脂质体内的富马酸喹硫平易于释放。此外，研 究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂重量比为 1∶1时，所形成的脂质体细胞毒性低。
研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。 稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的富马酸喹硫平脂质 体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。
此外，本发明人研究发现，在本发明的富马酸喹硫平脂质体中， 相对于1重量份的富马酸喹硫平而言，蛋黄卵磷脂的用量为1.5-2.5 重量份，胆固醇为1-1.5重量份，大豆甾醇为0.5-1重量份，且胆 固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂重量比为1∶1时，所形成 的富马酸喹硫平脂质体的包封率高。
在本发明的富马酸喹硫平脂质体中，使用失水山梨醇硬脂酸酯 来进一步改进脂质体膜的稳定性。失水山梨醇硬脂酸酯是一种非离 子表面活性剂，当用于蛋黄卵磷脂双层膜中时，能提高该双层膜之 间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提 高富马酸喹硫平脂质体的稳定性。
在本发明的富马酸喹硫平脂质体中，相对于1重量份的富马酸 喹硫平而言，失水山梨醇硬脂酸酯的用量为0.4-0.5重量份。如果 失水山梨醇硬脂酸酯的用量低于0.4重量份，则由于其用量过低， 会导致对富马酸喹硫平脂质体的稳定性改进不够而易于脂质体泄 露，如果失水山梨醇硬脂酸酯的用量高于0.5重量份，也会导致脂 质体膜易于泄露。
研究发现，当使用上述特定量的富马酸喹硫平、蛋黄卵磷脂、 胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯时，可以得到品质优良的 富马酸喹硫平脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速 度低，靶向性高，生物利用度高，疗效增加，并且患者服用后不良 反应降低。
本发明的目的之一，提供富一种马酸喹硫平脂质体的制备方 法，该方法包括以下步骤：
(a)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸 酯溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂， 制得磷脂膜；
(b)加入缓冲盐溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速 匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(c)将富马酸喹硫平溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔 滤膜过滤，59℃保温30-40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。
在本发明富马酸喹硫平脂质体制备方法的一个优选的实施方 案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、 氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选丙酮溶剂。
在本发明富马酸喹硫平脂质体制备方法的一个优选的实施方 案中，步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸 盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸 盐缓冲溶液。
通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的富马酸喹硫平 脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。
研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间 的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明 方法制备的富马酸喹硫平脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是 其在体内释放速度慢、缓释效果好、生物利用度高的因素之一。
本发明的另一个目的是提供一种富马酸喹硫平脂质体固体制 剂，其由富马酸喹硫平脂质体和其他药用辅料制成，
在本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂的一个优选的实施方 案中，基于1重量份的富马酸喹硫平而言，其他药用辅料的量为 5-6.5重量份。
在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思 是指为了制备富马酸喹硫平脂质体固体制剂而使用的除了富马酸 喹硫平脂质体以外的药用物料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润 滑剂及其组合。
在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料 的重量之和。
作为具体的实施方式之一，本发明所述的富马酸喹硫平脂质体 固体制剂，主要由按重量份的下列组分制成：
富马酸喹硫平脂质体1份、填充剂4-6.5份、崩解剂0.1-0.2份、 润滑剂0.05-0.1份及粘合剂适量。
在本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂的一个优选的实施方 案中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤 维素、糊精、甘露醇中的一种或几种，优选为淀粉和糊精的组合， 更优选两者1∶1的重量比。。
在本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂的一个优选的实施方 案中，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧羟丙甲 纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联聚维酮。
在本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂的一个优选的实施方 案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、 硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。
在本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂的一个优选的实施方 案中，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧羟丙甲纤 维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、羟丙甲纤维素和乙基纤维素中的一种 或几种，优选为阿拉伯胶。
在本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂的一个优选的实施方 案中，其中所述的粘合剂溶剂为50％的乙醇溶液。
作为具体的实施方式之一，本发明所述的富马酸喹硫平脂质体 固体制剂，主要由按重量份的下列组分制成：
富马酸喹硫平脂质体1份、淀粉0.3-0.5份、糊精0.3-0.5份、 交联聚维酮0.1-0.2份、硬脂酸镁0.05-0.1份及粘合剂适量。
本发明的目的之一是提供上述富马酸喹硫平脂质体固体制剂 的制备方法，该方法包括以下步骤：
(d)将富马酸喹硫平脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过 筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗 粒；
(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，压片，制得富马酸喹硫平 脂质体固体制剂。
在本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂制备方法的一个优选 的实施方案中，子步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、 丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选丙酮。
在本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂制备方法的一个优选 的实施方案中，子步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲 溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为 7.0的磷酸盐缓冲溶液。
本发明制得的富马酸喹硫平脂质体固体制剂，增加了药物在体 循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高，减 少给药次数，提高患者服药顺应性，减少用药的总剂量，以使最小 剂量达到最大疗效，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，更 适于患者使用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是富马酸喹硫平脂质体固体制剂的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实 施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。
实施例1富马酸喹硫平脂质体片的制备
所用原辅料如下：
采用以下生产工艺制备富马酸喹硫平脂质体片：
(1)将200g蛋黄卵磷脂、120g胆固醇、80g大豆甾醇、50g 失水山梨醇硬脂酸酯溶于1500ml丙酮溶剂，混合均匀，于旋转蒸 发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加1500ml pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，震摇，搅拌 使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白 脂质体混悬液；
(3)将100g富马酸喹硫平溶于空白脂质体混悬液，0.45μm 微孔滤膜过滤，59℃保温30-40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
(4)将富马酸喹硫平脂质体固体和40g淀粉、40g糊精和10g 交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的阿拉伯胶的50％的乙 醇溶液70ml制备软材，过筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和5g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，压片，制 得1000片富马酸喹硫平脂质体片。
实施例2富马酸喹硫平脂质体片的制备
所用原辅料如下：
采用以下生产工艺制备富马酸喹硫平脂质体片：
(1)将100g蛋黄卵磷脂、60g胆固醇、30g大豆甾醇、45g 失水山梨醇硬脂酸酯溶于800ml丙酮溶剂，混合均匀，于旋转蒸发 仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入800ml pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，震摇，搅拌使 磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂 质体混悬液；
(3)将50g富马酸喹硫平溶于空白脂质体混悬液，0.45μm 微孔滤膜过滤，59℃保温30-40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
(4)将富马酸喹硫平脂质体固体和20g淀粉、20g糊精和6g 交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的阿拉伯胶的50％的乙 醇溶液40ml制备软材，过筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和3g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，压片，制 得1000片富马酸喹硫平脂质体片。
实施例3富马酸喹硫平脂质体片的制备
所用原辅料如下：
采用以下生产工艺制备富马酸喹硫平脂质体片：
(1)将50g蛋黄卵磷脂、30g胆固醇、20g大豆甾醇、12g失 水山梨醇硬脂酸酯溶于400ml丙酮溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪 上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入400ml pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，震摇，搅拌使 磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂 质体混悬液；
(3)将25g富马酸喹硫平溶于空白脂质体混悬液，0.45μm 微孔滤膜过滤，59℃保温30-40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
(4)将富马酸喹硫平脂质体固体和10g淀粉、10g糊精和4g 交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的阿拉伯胶的50％的乙 醇溶液25ml制备软材，过筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和2g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，压片，制 得1000片富马酸喹硫平脂质体片。
对比例1-5
分别采用与实施例中1、2、3相同的生产工艺，来生产对比例。 如下表1中所示的对比例中1、2、3、的原料成分都如实施例1、2、 3、一样，都制成1000片富马酸喹硫平脂质体片的量：
表1对比例1-3中所用原料成分
其中，“/”表示未使用。
对比例4采用专利文献CN102218042A实施例1公开的工艺制 成。
对比例5采用专利文献CN102198113A实施例1公开的工艺制 成。
试验例1脂质体的考察
将实施例1-3和对比例1-3的步骤(3)所制备的脂质体固体 样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体 包封率测定。
其中，脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0 统计软件运算观察约2000粒求平均值；
包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作 步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面 活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标 准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％ 计算渗漏率。
结果示于下表2中。
表2脂质体的考察结果
由表2可知，本发明实施例1-3中所得富马酸喹硫平脂质体形 态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而 对比例1-3中所得富马酸喹硫平脂质体形态不规则，平均粒径大， 包封率低，渗漏率高。
具体而言，由实施例与对比例的结果比较可知，当使用本发明 所限定的成分以外的成分时，所得富马酸喹硫平脂质体的品质明显 劣于本发明。即使在采用同样的生产工艺以及组份时，当原料用量 处于本发明所限定的用量范围之外时，所得富马酸喹硫平脂质体的 品质明显劣于本发明。
试验例2稳定性和溶出度考察
将以上实施例1-3制备的富马酸喹硫平脂质体固体制剂样品与 上市的富马酸喹硫平片(湖南洞庭药业股份有限公司，批号： 20101217)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行 加速试验考察，结果示于下表3中。
表3加速试验结果
由表3可知，上市富马酸喹硫平片和对比例1-3的溶出度低， 加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3中 制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变 化。充分说明本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。
试验例3血药浓度的测定
将45只大鼠随机分成7组，每组分别灌胃实施例1-3、对比例 1-3和对比例4-5及市售富马酸喹硫平片，灌胃量为40mg富马酸 喹硫平含量的胶囊剂。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、 8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药 浓度。做出本发明的富马酸喹硫平脂质体固体制剂和市售的富马酸 喹硫平片以及对比例1-5的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图 1。
由图1可知，本发明富马酸喹硫平脂质体固体制剂释放缓慢， 达到良好的缓释效果，而对比例中富马酸喹硫平脂质体固体制剂和 上市制剂的缓释效果差。
工业实用性
根据上述实施例和对比例的结果可知，本发明的富马酸喹硫平 脂质体固体制剂具有良好的外观，粒径均匀，颗粒小，包封率高， 稳定性高，渗漏率低，生物利用度高，具有很好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，这 些说明不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和 保护范围的情况下，我们对本发明的技术方案及其实施方式进行许 多修饰和替换，因为这些都在本发明的保护范围内，请理解。
本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参 考。