一种无定型阿普斯特的固体分散体及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510798142.1 (22)申请日 2015.11.19 (71)申请人 常州爱诺新睿医药技术有限公司 地址 213022 江苏省常州市新北区河海西 路106号 (72)发明人 张席妮 熊志刚 资春鹏 张三丰 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 31/4035(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A。

2、61K 47/22(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (54)发明名称 一种无定型阿普斯特的固体分散体及其制 备方法 (57)摘要 一种无定型阿普斯特的固体分散体及其制 造方法， 其包含阿普斯特与两种或两种以上的药 用辅料， 阿普斯特与全部药用辅料的重量比为1: 0.1100， 其中， 所述固体分散体中的阿普斯特为 无定型态， 所述固体分散体的X-射线粉末衍射光 谱中扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶体 的特征峰。 本发明的阿普斯特的固体分散体稳定 性。

3、及分散性良好， 增加了阿普斯特的溶出度， 更 有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药 物的吸收， 在加速试验条件下， 能保持良好的物 理稳定性和化学稳定性。 本发明的无定型固体分 散体的制备方法操作简单， 成本低廉， 重现性好， 易于实现， 适合工业化生产。 权利要求书2页 说明书12页 附图2页 CN 106727344 A 2017.05.31 CN 106727344 A 1/2 页 2 1.一种阿普斯特与药用辅料的固体分散体， 其特征在于， 所述固体分散体包含阿普斯 特与两种或两种以上的药用辅料， 阿普斯特与全部药用辅料的重量比为 1:0.1100， 其中， 所述固体分散体中的阿普斯。

4、特为无定型态， 所述固体分散体的 X- 射线粉末衍射光谱中， 扣 除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶体的特征峰。 2.根据权利要求 1 所述的阿普斯特与药用辅料的固体分散体， 其特征在于， 所述药用 辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活性剂、 成膜材料、 包衣材料 和胶囊材料中的至少一种。 3.根据权利要求 1 所述的阿普斯特与药用辅料的固体分散体， 其特征在于， 所述药用 辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 微 晶纤维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲基纤维素邻苯 二甲酸。

5、酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树 脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲 基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露 醇、 山梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀酸中的至少一种。 4.一种阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 包括如下步骤 ： 将阿普斯特与药用辅料混合， 加热至药用辅料熔融 ； 其中， 阿普斯特与全部药用辅料的 重量比为 1:0.1100 ； 混合均匀后冷却， 将得到。

6、的混合物粉碎， 得到无定型态的阿普斯特与药用辅料的固体 分散体。 5.根据权利要求 4 所述的阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 其特征在 于， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活性剂、 成膜材 料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 6.根据权利要求 4 所述的阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 其特征在 于， 所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙 基纤维素、 微晶纤维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二。

7、甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交 联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳 糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀酸中的至少一 种。 7.一种阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 包括如下步骤 ： 将阿普斯特和药用辅料在溶剂中混合， 混合温度为-50150， 形成含阿普斯特和药用 辅料的溶液或悬浮液， 其中， 阿普斯特与溶剂的重量比为 0.001100:1， 阿普。

8、斯特与全部药 用辅料的重量比为 1:0.1100 ； 除去步骤 1） 得到的溶液或悬浮液中的溶剂， 得到无定型态的阿普斯特与药用辅料的固 体分散体。 8.根据权利要求 7 所述的阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 其特征在 于， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活性剂、 成膜材 料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 权 利 要 求 书 CN 106727344 A 2 2/2 页 3 9.根据权利要求 7 所述的阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 其特征在 于， 所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮、 聚。

9、乙二醇、 乙 基纤维素、 脂质体、 微晶纤维素、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交 联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳 糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀酸中的至少一 种。 10.根据权利要求 7 所述的阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 其特征在 。

10、于， 步骤 1） 所述溶剂选自含 12 个以下碳原子的醇类、 酚类、 醚类、 卤代烃、 酮类、 醛类、 腈类、 酰胺、 砜、 亚砜、 羧酸和水中的至少一种 ； 步骤 2） 除去溶剂的方法包括 ： 蒸发、 真空蒸发、 喷 雾干燥、 冷冻干燥、 热熔挤出、 过滤、 离心或搅拌薄膜干燥。 11.一种药用组合物， 其特征在于， 所述药用组合物含有无定型阿普斯特和两种或两种 以上的药学上可接受的辅料， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩 解剂、 表面活性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 12.根据权利要求 11 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药用组合物。

11、中的药用辅料 中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 微晶纤 维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚 羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀 粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山 梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀酸中的至少一种。 13.如。

12、权利要求 11-12 的任一所述的组合物用于制备治疗银屑病关节炎药物的用途。 14.如权利要求 11-12 的任一所述的组合物用于制备治疗中度至重度斑块银屑病药物 的用途。 权 利 要 求 书 CN 106727344 A 3 1/12 页 4 一种无定型阿普斯特的固体分散体及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种无定型阿普斯特的固体分散体及其制备 方法。本发明还涉及一种药用组合物， 该组合物包含无定形态的阿普斯特和两种或两种以 上的药学上可接受的辅料， 用于治疗有活动性的银屑病关节炎和中度至重度斑块银屑病。 0002 背景技术 0003 阿 普 斯 特 （Ap。

13、remilast） ，化 学 名 为 N-2-(1S)-1-(3- 乙 氧 基 -4- 甲 氧 苯 基 )-2-( 甲磺酰基 ) 乙基 -2,3- 二氢 -1,3- 二氧代 -1H- 异吲哚 -4- 基 乙酰胺， 商品名 为 OTEZLA。阿普斯特是美国新基公司 （Celgene） 开发的一种小分子磷酸二酯酶 4（PDE4） 抑制剂， 该产品于 2014 年 3 月 21 日被美国食品药品监管局 （FDA） 批准上市， 用于活动型银 屑病关节炎的成人患者的治疗。该药是 FDA 批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治 疗的 PDE4 抑制剂。高药物上市以来， 市场反应良好。同时该药物也正在申请。

14、适应症范围， 用于治疗中度至重度斑块银屑病。 0004 阿普斯特存在多种晶型。 该药物的上市晶型为阿普斯特无水物晶型Form B。 美国 专利 US7893101 公开了阿普斯特晶型和阿普斯特的晶型 Form A、 From B、 Form C、 Form D、 Form E、 Form F 和 Form G。美国专利 US15283249 公开了无定型阿普斯特和阿普斯特与一 种高分子材料形成的无定型的固体分散体。 0005 药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、 制剂的溶出度和生物利用度， 为了 提高药物的生物利用度， 降低用量、 降低毒副作用， 通常会开发药物的新的固体形态， 因此， 开。

15、发该药物溶解性更好、 生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。 0006 药物的固体形态除晶态外， 还有无定型状态， 药物的无定型状态作为固体物质的 一种特殊形态， 在药物制备中有着重要的用途。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排 列， 降低了分子间相互作用的能量， 能量较低， 而无定型态的分子处于高度无序状态， 物质 的表面自由能更大， 固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量， 更容易分 散， 增加其溶出度， 提高药物的生物利用度。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂 中， 而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性， 使之成为具有优良品 质的药物。 0007 虽然。

16、美国专利 US15283249 公开了阿普斯特的无定型态， 但该无定型阿普斯特是 通过研磨和喷雾干燥制备得到。研磨需要用到球磨机， 喷雾干燥需要用到喷雾干燥仪。这 两种方法对生产设备都有较高要求， 生产成本较高。 0008 美国专利 US15283249 公开了一种普斯特和一种单一高分子材料的无定型固体分 散体。该固体分散体中只含有一种高分子药用辅料。由于单一的高分子药用辅料对药物的 分散作用并不是非常理想， 所以要得到无定型药物分子并使之稳定在无定型状态往往需要 比较大的药用辅料的量。 药物制剂须用到多种药用辅料， 且辅料总量也有一定限制， 如某种 单一辅料的用量较大时， 也会对药物制剂配方。

17、的开发带来一定困难。 说 明 书 CN 106727344 A 4 2/12 页 5 0009 由于现有的无定形态阿普斯特的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的 良好的应用前景， 寻找新的无定型阿普斯特及其制备方法就显得十分必要。 0010 发明内容 0011 本发明的目的是提供一种阿普斯特与药用辅料的固体分散体及其制备方法， 得到 稳定性及分散性良好的无定型态的阿普斯特与药用辅料的固体分散体， 增加了阿普斯特的 溶出度， 该制备方法不受干燥过程的限制， 也不受溶剂种类和溶剂量的限制， 操作简便， 成 本低廉， 易于实现， 可实现工业化生产。 0012 为了达到上述目的， 本发明的技术方案。

18、如下 ： 一种阿普斯特与药用辅料的固体分散体， 该固体分散体包含阿普斯特与两种或两种以 上的药用辅料， 阿普斯特与全部药用辅料的重量比为 1:0.1100， 其中， 所述固体分散体中 的阿普斯特为无定型态， 所述固体分散体的 X- 射线粉末衍射光谱中， 扣除药用辅料的背景 峰后无阿普斯特的晶体的特征峰。 0013 进一步， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活 性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 0014 优选地， 所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维 酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 微晶纤维素、 脂质体、 。

19、甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙 基纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋 酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环 糊精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 枸橼酸、 酒石酸、 尿素、 马来酸和琥珀酸中的 至少一种。 0015 本发明的阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 包括如下步骤 ： 1) 将阿普斯特和两种或两种以上的药用辅料混合， 加热至药用辅料。

20、熔融 ； 其中， 阿普 斯特与全部药用辅料的重量比为 1:0.1100 ； 2) 混合均匀后冷却， 将混合物粉碎， 得到无定型态的阿普斯特与药用辅料的固体分散 体。 0016 进一步， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活 性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 0017 优选地， 步骤 1） 中所述的药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤 维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 微晶纤维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙 烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙 甲基。

21、纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树 胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀酸中的至少一种。 0018 本发明提供另一种阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法， 包括如下步 骤 ： 说 明 书 CN 106727344 A 5 3/12 页 6 1) 将阿普斯特和两种或两种以上的药用辅料在溶剂中混合， 混合温度为 -50150， 形成含阿普斯特和药用。

22、辅料的溶液或悬浮液， 其中， 阿普斯特与溶剂的重量比为 0.001100:1， 阿普斯特与全部药用辅料的重量比为 1:0.1100 ； 2) 除去步骤 1） 得到的溶液或悬浮液中的溶剂， 得到无定型态的阿普斯特与药用辅料 的固体分散体。 0019 进一步， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活 性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 0020 优选地， 步骤 1） 中所述的药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤 维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基 纤维素、 羧甲基纤维。

23、素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素醋酸 酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预 胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚糖、 胶原蛋白、 环糊 精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸和琥珀 酸中的至少一种。 0021 又， 步骤 1） 所述溶剂选自含 12 个以下碳原子的醇类、 酚类、 醚类、 卤代烃、 酮类、 醛 类、 腈类、 酰胺、 砜、 亚砜、 羧酸和水中的至少一种， 步骤 2） 除去溶剂的方法包。

24、括 ： 蒸发、 真空 蒸发、 喷雾干燥、 冷冻干燥、 热熔挤出、 过滤、 离心或搅拌薄膜干燥。 0022 本发明还提供了一种药用组合物， 所述药用组合物含有无定型阿普斯特和两种或 两种以上的药学上可接受的辅料， 所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、 润滑剂、 粘合 剂、 崩解剂、 表面活性剂、 成膜材料、 包衣材料和胶囊材料中的至少一种。 0023 进一步， 上述药用组合物中的药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、 羟丙 基纤维素、 聚维酮、 聚乙二醇、 乙基纤维素、 微晶纤维素、 脂质体、 甲基丙烯酸共聚物、 聚醋酸 乙烯、 羧甲基乙基纤维素、 羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙甲基纤维素邻。

25、苯二甲酸酯、 羟 丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、 聚丙烯酸树脂、 聚羧乙烯、 藻酸盐、 卡拉胶、 羧基乙酸内酯、 树胶、 聚乙烯醇、 预胶化淀粉、 交联淀粉、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 聚环氧乙烷、 壳聚糖、 几丁聚 糖、 胶原蛋白、 环糊精、 乳糖、 半乳糖、 D- 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 富马 酸、 马来酸和琥珀酸中的至少一种。 0024 又， 以上任一所述的组合物用于制备治疗银屑病关节炎药物的用途。 0025 再， 以上任一所述的组合物用于制备治疗中度至重度斑块银屑病药物的用途。 0026 本发明的阿普斯特与药用辅料的固体分散体， 使用 Cu-K 辐射， 以。

26、度 2 表示的 X- 射 线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无阿普斯特结晶态的特征峰， 表明阿普斯特为无 定型状态。现有技术中一般使用阿普斯特的结晶态， 未见其无定型态的报道。一般由于晶 态物质分子的有序和周期性排列， 降低了分子间相互作用的能量， 能量较低， 而本发明的阿 普斯特为无定型态， 分子处于高度无序状态， 物质的表面自由能更大， 固体物质中的分子较 晶态固体物质中的分子有更高的能量， 更容易分散， 增加其溶出度， 提高阿普斯特的生物利 用度。 0027 本发明将阿普斯特和药用辅料混合均匀后， 使用 “固体分散剂” 法， 通过药用辅料 的多聚体网状结构将药物分子阻隔， 抑制结晶的发。

27、生， 使其保持分散和无定型状态。 本发明 说 明 书 CN 106727344 A 6 4/12 页 7 中的药用辅料选用两种或两种以上的药用辅料。 与单一辅料相比， 多种药用辅料相互配伍， 可以更好地发挥分散、 阻隔药物分子和抑制结晶的作用。 例如， 针对阿普斯特具有多个羟基 的这一结构特点， 本发明在药用辅料中引入多羟基的醇类， 药物分子和醇类的羟基之间易 形成氢键， 产生较强的相互作用， 可增强药物在辅料中的分散度， 并能更好地抑制药物分子 的结晶。此外， 多种药用辅料也可以在药物制剂中发挥不同的作用， 有利于药物制剂的开 发。 本发明采用应用广泛、 价格低廉、 溶解性好的药用辅料， 这。

28、些药用辅料与阿普斯特混合， 配合蒸发、 喷雾干燥、 冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到阿普斯特的无定型形式， 增加本 发明阿普斯特的固体分散体中的阿普斯特的无定型态的稳定性。 0028 本发明选用在药学上应用广泛的、 价格低廉的辅料， 得到阿普斯特与药用辅料的 固体分散体， 易于开发制剂配方， 本发明的制备方法不受干燥过程的限制， 也不受溶剂种类 和溶剂量的限制， 操作简便， 成本低廉， 易于实现， 可实现工业化生产。 0029 与现有技术相比， 本发明的有益效果是 ： 1) 本发明制备的无定型阿普斯特与两种或两种以上的药用辅料的固体分散体具有高 度分散性及稳定性， 各种药用辅料可在药物制剂中附。

29、会不同的作用， 有利于制剂配方的开 发。在制成固体制剂后， 经过崩解可使药物粒子的分散程度更好， 分散及溶出速度更快， 有 利于药物的吸收。因此， 无定型状态药物的溶出度明显增加， 更有利于机体对药物的吸收， 提高药物的生物利用度， 使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。 0030 2) 本发明无定型状态的阿普斯特与药用辅料的固体分散体的制备方法不受干燥 过程的限制， 也不受溶剂种类和溶剂量的限制， 操作简便， 成本低廉， 易于实现， 可实现工业 化生产。 0031 3) 本发明制备的无定型状态的阿普斯特与药用辅料的固体分散体在高温、 高湿 条件下， 有关物质无显著改变， 无阿普斯特结晶析出 。

30、； 在加速试验条件下 （402， 湿度 75%5%） ， 有关物质无显著改变， 无阿普斯特结晶析出， 本发明的无定型状态的阿普斯特与 药用辅料的固体分散体能保持良好的物理稳定性和化学稳定性， 将会有广阔的应用前景。 0032 附图说明 0033 图 1 为本发明实施例 1 的无定型阿普斯特和羟丙基纤维素 SSL 及聚维酮 K30 的固 体分散体的 X- 射线粉末衍射图。 0034 图 2 为本发明实施例 12 的无定型阿普斯特和山梨醇及聚丙烯酸树脂 L100 的固体 分散体的 X- 射线粉末衍射图。 0035 具体实施方式 0036 以下结合具体实施例对本发明作进一步说明， 但本发明的保护范围。

31、不受以下实施 例的限制。 0037 本发明所述的 X- 射线粉末衍射图在 Ultima IV X- 射线衍射仪上采集。本发明所 述的 X- 射线粉末衍射的方法参数如下 ： X- 射线粉末参数 ： Cu-K 说 明 书 CN 106727344 A 7 5/12 页 8 K（） ： 1.5418 电压 ： 40 千伏 电流 ： 40 毫安 发散狭缝 ： 自动 扫描模式 ： 连续 扫描范围 ： 自 2.0 至 60.0 度 取样步长 ： 0.0200 度 扫描速率 ： 60 度 / 分钟 实施例 1 将阿普斯特 （50 毫克） 、 羟丙基纤维素 SSL（50 毫克） 和聚维酮 K30（50 毫克）。

32、 加入到甲 醇 （800 微升） 中， 加热到 60搅拌溶清， 真空蒸发除去溶剂， 得到白色固体， 即无定型阿普 斯特与羟丙基纤维素 SSL 及聚维酮 K30 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射 图如图 1 所示， X- 射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0038 实施例 2 将阿普斯特 （50 毫克） 、 聚丙烯酸树脂 Eudragit L100（50 毫克） 和聚乙二醇 4000（200 毫克） 溶于乙醇 （600 微升） 和水 （600 微升） 中， 在 -40下搅拌混合均匀， 真空蒸发除去溶 剂， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与聚丙烯酸树。

33、脂 Eudragit L100 及聚乙二醇 4000 的 固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特 晶型的特征峰。 0039 实施例 3 将阿普斯特 （2 克） 、 乳糖 （2 克） 和聚乙二醇 8000（10 克） 加入水 （300 毫升） 中， 加热到 60搅拌溶清。 将上述溶液用JISL微型喷雾干燥机LSD-48干燥， 维持进口温度60、 出口 温度 50， 收集出口物料， 得到白色固体， 进一步真空干燥得到无定型阿普斯特与乳糖及聚 乙二醇 8000 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景 峰后无阿普斯特晶。

34、型的特征峰。 0040 实施例 4 将阿普斯特 （1 克） 、 半乳糖 （1 克） 和羟丙甲基纤维素 E50（0.2 克） 加到水 （10 毫升） 中， 加热到40搅拌溶清。 将上述溶液冷冻干燥， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与半乳糖及 羟丙甲基纤维素 E50 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料 的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0041 实施例 5 将阿普斯特 （5 克） 、 尿素 （10 克） 和聚乙二醇 8000（50 克） 加热到熔融， 搅拌下迅速冷 却到室温， 得到白色固体。将上述固体粉碎， 得到白色粉末状固体， 即无定型阿普斯特与尿 素及聚乙。

35、二醇 8000 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料 的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 说 明 书 CN 106727344 A 8 6/12 页 9 0042 实施例 6 将阿普斯特 （1 克） 、 乙醇 （0.1 克） 、 山梨醇 （1 克）和聚乙二醇 10000（20 克）加热到 240， 混合均匀， 迅速冷却到室温， 得到白色固体。 将上述固体粉碎， 得到白色粉末状固体， 即无定型阿普斯特与山梨醇及聚乙二醇 10000 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉 末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0043 实施例 7 将阿普。

36、斯特 （1 克） 、 富马酸 （2 克） 、 四氢呋喃 （10 克） 、 乙醇 （20 克） 和脂质体 （4 克） 的 混合物加热到 60， 搅拌， 混合均匀， 真空蒸发除去溶剂， 冷却到室温得到白色固体， 即无定 型阿普斯特与富马酸及脂质体的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除 药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0044 实施例 8 将阿普斯特 （1 克） 、 甲醇 （20 克） 、 聚丙烯酸树脂 Eudragit L100 （2 克） 和甲基丙烯酸共 聚物 A 型 （4 克） 的混合物加热到 50， 搅拌， 溶清， 迅速冷却到 -30， 得到白色固体， 即无。

37、 定型阿普斯特与聚丙烯酸树脂 Eudragit L100 及甲基丙烯酸共聚物 A 型的固体分散体。该 固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0045 实施例 9 将阿普斯特 （1 克） 、 甲醇 （20 克） 、 预胶化淀粉 （1 克） 和乙基纤维素 （2 克） 的混合物加热 到 30， 搅拌， 混合均匀， 真空蒸发除去溶剂， 冷却到室温得到白色固体， 即无定型阿普斯特 与预胶化及乙基纤维素的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅 料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0046 实施例 10 将阿普斯特 （1 克） 、。

38、 甲醇 （20 克） 、 木糖醇 （2 克） 和羟丙基纤维素 SSL（4 克） 的混合物 加热到 30， 搅拌溶清， 真空蒸发除去溶剂， 冷却到室温得到白色固体， 即无定型阿普斯特 与木糖醇及羟丙基纤维素 SSL 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除 药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0047 实施例 11 将阿普斯特 （1 克） 、 甲醇 （20 克） 、 水 （10 克） 、 枸橼酸 （1 克） 和聚醋酸乙烯 （4 克） 的混合 物加热到 30， 搅拌溶清， 真空蒸发除去溶剂， 冷却到室温得到白色固体， 即无定型阿普斯 特与枸橼酸及聚醋酸乙烯的固体分散体。。

39、该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用 辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0048 实施例 12 将阿普斯特 （50 毫克） 、 山梨醇 （100 毫克） 和聚丙烯酸树脂 Eudragit L100（100 毫克） 说 明 书 CN 106727344 A 9 7/12 页 10 加入到甲醇 （750微升） ， 室温下搅拌溶清， 真空蒸发除去溶剂， 得到白色固体， 即无定型阿普 斯特与山梨醇及聚丙烯酸树脂 Eudragit L100 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉 末衍射图如图 2 所示， X- 射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特 征峰。 0。

40、049 实施例 13 将阿普斯特 （50 毫克） 羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯 Agucoat CPD（2 毫克） 和聚丙烯酸 树脂 Eudragit S100（3 毫克） 加入到甲醇 （4 毫升） 和乙酸乙酯 （1 毫升） ， 在 -30下搅拌 溶清。将上述溶液在旋转蒸发其上浓缩除去溶剂， 冷却至室温， 得到白色固体， 即无定型阿 普斯特与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD及聚丙烯酸树脂Eudragit S100的固体 分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型 的特征峰。 0050 实施例 14 将阿普斯特 （50 毫克） 、 糊精 （5。

41、0 毫克） 和聚羧乙烯 Carbomer 940（50 毫克） 加入到甲 醇 （4 毫升） 和四氢呋喃 （1 毫升） ， 在 -30下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发其上 浓缩除去溶剂， 冷却至室温， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与糊精及聚羧乙烯 Carbomer 940 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿 普斯特晶型的特征峰。 0051 实施例 15 将阿普斯特 （50 毫克） 、 - 环糊精 （100 毫克） 和预胶化淀粉 Pharma-Gel（100 毫克） 加入到甲醇 （4 毫升） 和水 （1 毫升） ， 室温下混合均匀。将上述溶液。

42、在旋转蒸发器中缓慢浓 缩除去溶剂， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与 - 环糊精及预胶化淀粉 Pharma-Gel 的 固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特 晶型的特征峰。 0052 实施例 16 将阿普斯特 （50 毫克） 、 - 环糊精 （100 毫克） 和高支链交联淀粉 （50 毫克） 加入到甲醇 （4 毫升） 和水 （1 毫升） ， 室温下搅拌溶清， 将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与 - 环糊精 （100 毫克） 及高支链交联淀粉的固体分散 体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣。

43、除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特 征峰。 0053 实施例 17 将阿普斯特 （50 毫克） 、 马来酸 （100 毫克） 和羧甲基纤维素钠 SCMC （500 毫克） 加入到二 甲基亚砜 （5 毫升） ， 室温下搅拌溶清， 真空蒸发除去溶剂， 得到白色固体， 进一步真空干燥， 即无定型阿普斯特与马来酸及羧甲基纤维素钠 SCMC 的固体分散体， 该固体分散体的 X- 射 线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 说 明 书 CN 106727344 A 10 8/12 页 11 0054 实施例 18 将阿普斯特 （50 毫克） 、 聚乙二醇 4000（100 毫。

44、克） 和几丁聚糖 （400 毫克） 加入到乙醇 （5 毫升） ， 室温下搅拌溶清， 将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与聚乙二醇 4000 及几丁聚糖的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉 末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0055 实施例 19 将阿普斯特 （50 毫克） 、 D- 甘露醇 （50 毫克） 和羧甲基淀粉钠 Explotab（500 毫克） 加入 到乙醇 （5 毫升） ， 室温下搅拌混合均匀， 将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂， 得 到白色固体， 即无定型阿普斯特与 D- 甘露醇及羧甲基淀粉钠 E。

45、xplotab 的固体分散体。该 固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0056 实施例 20 将阿普斯特 （50 毫克） 、 聚维酮 K90（100 毫克） 和藻酸盐 E401（100 毫克） 加入到乙醇 （5 毫升） ， 室温下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂， 得到白色 固体， 即无定型阿普斯特与聚维酮K90及藻酸盐E401的固体分散体。 该固体分散体的X-射 线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0057 实施例 21 将阿普斯特 （50 毫克） 、 L- 酒石酸 （100 毫克） 和羧。

46、甲基纤维素邻苯二甲酸酯 Agucoat CPD（1 克） 悬浮于甲醇 （30 毫升） ， 加热到 50搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中 缓慢浓缩除去大部分溶剂， 过滤， 干燥， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与 L- 酒石酸及羧 甲基纤维素邻苯二甲酸酯 Agucoat CPD 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射 图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特晶型的特征峰。 0058 实施例 22 将阿普斯特 （50 毫克） 、 树胶 Galactosol（100 毫克） 和卡拉胶 E407（100 毫克） 悬浮于 甲醇 （30 毫升） ， 加热到 50搅拌混合均匀， 将上述溶液。

47、在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部 分溶剂， 过滤， 干燥， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与树胶Galactosol及卡拉胶E407的 固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特 晶型的特征峰。 0059 实施例 23 将阿普斯特 （50 毫克） 、 半乳糖 （100 毫克） 和壳聚糖 （200 毫克） 悬浮于甲醇 （50 毫升） ， 加热到 50搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去大部分溶剂， 过滤， 干燥， 得到白色固体， 即无定型阿普斯特与半乳糖及壳聚糖的固体分散体。 该固体分散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰。

48、后无阿普斯特晶型的特征峰。 0060 说 明 书 CN 106727344 A 11 9/12 页 12 实施例 24 将阿普斯特 （300 毫克） 、 脂质体 （300 毫克） 和聚丙烯酸树脂 Eudragit E100（300 毫 克） 溶于乙醇 （600 微升） 、 四氢呋喃 （900 微升） 和 N,N- 二甲基甲酰胺 （600 微升） 中， 加热到 50搅拌溶清， 将上述溶液降温到 -30， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到无定型阿普斯特 与脂质体及聚丙烯酸树脂 Eudragit E100 的固体分散体。该固体分散体的 X- 射线粉末衍 射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无阿普斯特。

49、晶型的特征峰。 0061 实施例 25 将阿普斯特 （30 毫克） 、 木糖醇 （30 毫克） 和胶原蛋白 Peptan（200 毫克） 溶于乙醇 （600 微升） 和乙腈 （600 微升） 中， 加热到 50搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓 缩除去大部分溶剂， 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得到无定型阿普斯特与木糖醇及胶原蛋白 Peptan的固体分散体。 该固体分散体的X-射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后无 阿普斯特晶型的特征峰。 0062 实施例 26 将阿普斯特 （30 毫克） 、 D- 甘露醇 （30 毫克） 和树胶 Galactosol（150 毫克） 溶于甲醇 （900 微升） 加热到 50搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩除去溶剂， 得到白 色固体， 即得到无定型阿普斯特与 D- 甘露醇及树胶 Galactosol 的固体分散体。该固体分 散体的 X- 射线粉末衍射图中， 扣除药用辅料的背景峰后。