技术领域
整体上，本发明涉及油性的、辛辣的、有气味的物质及其制备方法。本发明特别涉及一种或多种有气味物质的组合物的稳定、自由流动的、固体组合物的延长和持续释放，所述物质如辣椒、黑胡椒、生姜、芥末、肉桂、大蒜、洋葱、辣椒粉、姜黄等、及其提取物、和/或其组分。例如，所述组合物包含辣椒等物质，所述辣椒含有辣椒素组分，所述物质可包括如一种或多种的辣椒素、二氢辣椒素、和/或去二氢辣椒素，和所述组合物的制备方法。
背景技术
在现代，肥胖症被认为是在疾病中引起严重并发症的原因，如糖尿病和心肌梗塞。它也是许多疾病的主要因素，包括冠心病(CHD)、高血压、非胰岛素依赖型糖尿病、肺功能障碍、骨关节炎和某些类型的癌症。减轻体重和抗氧化，保护作用正受到高度重视。认为与肥胖症的发生相关的因素是体力活动减少和能量摄入，特别是脂肪摄入的增加。因此可以通过减少能量的摄入和/或增加能量的消耗而实现体重减轻和身体脂肪的减少。
传统的体重管理(饮食干预，体力活动和行为疗法)有限的长期效果需要其他的减重策略。公众所广泛接受的快速发展的治疗领域是使用天然草本补剂。各种各样的草本产品目前正在作为体重减轻制剂被销售。其包括香料和草本源的各种化合物，如红辣椒(辣椒物种)或辣椒提取物(用于体重管理)或肉桂、肉桂提取物(用于血糖管理)、大蒜油提取(用于胆固醇管理)芥子油和姜黄衍生品(作为抗氧化剂)等。草本或植物性产品的使用由于其安全、有效和无后遗症而受到重视。
辣椒素是与辣椒/红辣椒相关的辛辣根源。它是辣椒属植物中主要的化合物，所述辣椒属植物包括朝天椒、红辣椒和红椒。辣椒素实际上是支链和直链烷基香草酰胺(vannilamide)的一类化合物。所述辣椒素的抗菌、镇痛特性在几个世纪前就已经知道了。其他人类研究和动物模型报道了辣椒素有利于减重。这些研究表明了，消耗红辣椒或其浓缩提取物中的辛辣素之后，食源性产热(即，体内能量消耗的增加)和食欲水平降低(体现为累计食物摄取减少)。它还表明了体重、身体脂肪百分比、腰围的有益的减少、和在体重保持的关键指标水平上有利的减少，例如血糖、胰岛素、三酰甘油和瘦素。对于营养学家，所有这些都指向掺入辣椒及其活性化合物的巨大潜力。饮食配方中的辣椒素类 物质抑制了食欲过剩，防止体重增加和促进减肥诱导行为。
由于越来越意识到辣椒或辣椒提取物或辣椒素的减肥特性和它们减少疾病中的过度肥胖引起的并发症(如糖尿病)的能力，这种活性物存在很大的需求，不仅用于体重减轻，它们还便宜，基于草本和天然产物，长时间连续使用没有副作用。
这些化合物与减少能量摄入，增加能量消耗和促进体重控制有关。然而，有效剂型要求将远超10-20,000史高维尔辣素单位(Scoville Heat Unit，SHU)的最低量辣椒素类物质水平，以小体积的形式递送给消费者，为此，发现在生产系统中需要用作原始材料的成分在热水平上通常高达250,000-10,00,000SHU(即，终端用户所消耗的要“热”25-50倍)。
此外，如辣椒或辣椒提取辣椒素、芥末油、姜黄、洋葱等物质是油性、刺激性的和有气味的。这些物质也非常辛辣，刺激皮肤和粘膜。它们不能轻易的被转变为，例如片剂/胶囊等剂型，因其强烈的辛辣性和皮肤刺激性。将其转变为，例如片剂/胶囊等剂型被发现是不切实际的。另外，在造粒或片剂压缩机工作的操作者无法忍受非常精细的辣椒尘埃颗粒引起的强烈刺激性。
为了找到持续存在的问题的满意的解决方法，有必要开发一种新型技术，它不仅可以促进它们在营养和对健康有益的足够剂量上的给药，还解决了在配制和制造中这种辛辣和刺激性物质的操作困难。
这种不适可以通过提供这样一种组合物而被消除，所述组合物可以促进活性成分的完整的肠道吸收，从而最大程度减少/消除残留的未吸收活性成分引起的不适。因此，本领域需要提供一种组合物，所述组合物包括用于减重的油性的、刺激性的和有气味的物质，所述组合物提供活性成分的延长和持续释放。
用于降低或减重的各种即用制剂能在市场上找到。
US 2007/0264411提供了一种制造含有辣椒素类物质的具有优异稳定性的食品和饮料的方法。US 2007/0264411公开了含辣椒素类化合物的乳液组合物及其方法。在US 2007/0264411中描述的方法需要将含有辣椒素类化合物的油相与水相和乳化剂混合。美国2007/0264411所述的辣椒素类物质为非刺激性的，与来自红辣椒、辣椒素的辛辣成分不同。
GB 2469658提供一种含有辣椒素类物质的饮料。GB2469658公开了一种饮料，所述饮料含有调味成分、水和作为供热组分的从辣椒中提取的辣椒素类物质，和其制备方法。
US 2008/0008770提供了胶囊形式的用于减重的组合物，含有有效量的辣椒素、L-酪氨酸、补充咖啡因和含有儿茶素和咖啡因的绿茶提取物。
US 6326031公开了人类饮食的营养补充剂，用于提高人血浆中的高密度脂蛋白(HDL)的水平和降低人血浆中的氧化低密度脂蛋白(O-LDL)、胆固醇和甘油三酯的水平。该营养补充剂含有鱼油、大蒜、芦丁和辣椒素。该文献还包括制 备所述营养补充剂的方法。
US 2008/0268092提供了一种用于减少身体脂肪的营养补充剂，其包括香草酸受体亚型1(vanilloid receptor subtype 1)的激动剂和甲基黄嘌呤的协同组合。
美国专利号5273754公开了一种用于口服的抑制食欲的组合物。所述组合物包括加热的和冷却的胃肠排气物质(carminative substance)，可能还包括氨基酸和抗焦虑药的物质。还公开了通过口服给予食欲抑制剂组合物来降低食欲的方法，以及用于制造所述的食欲抑制剂组合物的方法。
IN254661提供了一种油性或辛辣和有气味的物质的自由流动固体组合物及其制备方法。特别是公开了诸如微粒等固体组合物，其适合于配制成片剂、胶囊剂、混合粉末、充液胶囊(licaps)、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水和漱口剂等。
虽然这些公开内容提供了使用辣椒和其他体重控制剂的各种方法和制剂，但参考文献中的方法不足以降低由这些物质产生的刺激。另外，这些公开内容没有提供一种延长和持续释放的制剂，所述制剂通过促进活性成分的完整的肠道吸收来消除不适，从而最大限度地减少/消除由残留的未吸收活性成分引起的不适。本发明的稳定、自由流动、固体的微球的延长和持续释放特别适用于配制成对于减少体重有用的可消耗干糖浆、片剂、胶囊、液体糖浆剂、保健饮料、减肥饮料、果汁、软饮料等。
发明目的
本发明妥善解决了所述需要，本发明提供了稳定的、自由流动的、固体组合物的延长和持续释放，所述组合物包括一种或多种辛辣物质，所述辛辣物质如辣椒、黑胡椒、生姜、芥末、肉桂、大蒜、洋葱、辣椒粉、姜黄等、及其提取物、和/或其成分，和所述组合物的制备方法。例如，所述组合物包含含有辣椒素类成分的辣椒等物质，可包括如辣椒素、二氢辣椒素、和/或去二氢辣椒素中的一种或多种，和所述组合物的制备方法，其特征在于：
1.更长的释放时间，以避免所述活性成分在消化系统的其他部分释放；
2.所述活性成分完整的肠道吸收，并从而最大限度地减少/消除因残留的未吸收的活性成分引起的不适；
3.增加了所述固体组合物的保质期；
4.更好地掩盖味道，例如由于制剂中的调味剂和糖分的存在，由于活性物质的包封在基质聚合物中而降低了刺激性；
5.通过优化产品配方，使消费者能够在例行足够高剂量下消耗材料的活性成分，而无需严重暴露于与所述材料相关联的不愉快或不舒服的气味、香味、颜色和感官特征。
因此，本发明的主要目的是提供一种稳定的、自由流动的、固体组合物，所述组合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质，其中所述组合物适合于配制成片剂、胶囊剂、混合粉末、充液胶囊、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水、含漱剂、可消耗的干糖浆剂、液体糖浆剂、保健饮料、减肥饮料、果汁、软饮料等。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的、自由流动的、固体组合物，所述组合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质，其中，所述组合物包括以总重量计，重量百分比(w/w)范围为或约为0.1-90％的油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质。在一些实施方案中，所述组合物包括的重量百分比(w/w)范围为或约为1-40％。在还有其他的实施方案中，所述组合物包括的重量百分比(w/w)范围为或约为2-20％。应当认识到，上述范围可以适用于辣椒、黑胡椒、生姜、芥末、桂皮、大蒜、洋葱、辣椒、和/或姜黄中的任何一个或多个。
在其他的实例中，所述组合物包括重量百分比(w/w)范围为或约为1-40％的辣椒素类物质，所述辣椒素类物质可包括如辣椒素、二氢辣椒素、和/或去甲二氢辣椒碱中的一种或多种，作为油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质。在其他的实例中，所述组合物包括重量百分比(w/w)范围为或约为2-20％的辣椒素类物质。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的、自由流动的、固体组合物，所述组合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质，所述组合物有助于所述活性成分的延长和持续释放。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的、自由流动的、固体组合物，所述组合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质，所述组合物具有延长的保质期。
本发明的另一个目的是提供一种饮料等级的稳定的、自由流动的、固体组合物，所述组合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质，所述组合物的特征在于，由于制剂中的风味调料和糖组分的存在而更好地掩盖味道。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的、自由流动的、固体组合物的制备方法，所述组合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质，所述物质用于强化含水/液体系统，所述系统如食品、饮料和糖浆剂。
本发明的另一个目的是提供一种稳定的、自由流动的、固体组合物的制备方法，所述组合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质，所述组合物采用挤出滚圆或惰性核分层技术被制造，如微粒的生产。
基于利用一种或多种纤维素聚合物连同一种或多种粘合剂，本发明在某些实施方案中已经开发。应当认识到，纤维素聚合物也可以作为粘合剂和/或稀释剂，也可以使用其它合适的粘合剂和/或稀释剂。也应当认识到，在一些实施方案中，所述组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如但不限 于糖和/或表面活性剂。应当认识到，如上所述聚合物和赋形剂组分可以与活性成分或活性材料共存于，例如掺混物中，其中最终组合物是在所述掺混物的高剪切下制备，可以是在其上施加的压力，导致活性成分的包封，从而显著延迟或延长活性成分的释放，因此降低了有效成分的辛辣和刺激特性。
应当认识到，作为包封聚合物和粘合剂的赋形剂和/或聚合物可以互换，以及在某些情况下作为密封涂层使用。然而，在给定的组合物中，用于涂覆的赋形剂和/或聚合物，例如用于最外侧的速率控制聚合物不同于用作包埋和粘合剂的赋形剂/聚合物。
在一些实施方案中，进一步涂层有助于实现在肠内所需的完全释放，从而使得本制剂适口和人用安全。根据国际协调会议(International Conference on Harmonization，ICH)，本发明的组合物在加速稳定性条件下是稳定的。随后可将得到的固体组合物配制成片剂、胶囊剂、混合粉末、充液胶囊、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水、含漱剂、可消耗的干糖浆剂、液体糖浆剂、保健饮料、减肥饮料、果汁、软饮料等。
发明内容
因此，本发明提供了一种延长和持续释放的稳定的、自由流动的、固体组合物，所述组合物包括油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质。更具体地说，本发明提供了一种延长和持续释放的稳定的、自由流动的、固体的组合物，所述组合物包括辣椒及其提取物，和/或其组分，所述组分包括如辣椒素类物质，所述辣椒素类物质可包括例如辣椒素、二氢辣椒素、和/或去甲二氢辣椒素中的一种或多种，和所述组合物的制备方法，所述组合物适合于配制成片剂、胶囊剂、混合粉末、充液胶囊、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水、含漱剂、可消耗的干糖浆剂、液体糖浆剂、保健饮料、减肥饮料、果汁、软饮料等。
本发明还提供了一种延长和持续释放的稳定的、自由流动的、固体组合物的制备方法，所述组合物包括油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质。
附图说明
图1是所述组合物的一个实施方案的扫描电子显微镜(SEM)照片，它是在实施例5中通过分层工艺形成的。
图2是所述组合物的一个实施方案的SEM照片，它是在实施例5中通过分层工艺形成的。
图3是本文所述组合物的一个实施方案的SEM照片，它是在实施例2中通过挤出滚圆形成的。
图4是本文所述组合物的一个实施方案的SEM照片，它是在实施例2中通过挤出滚圆形成的。
图5是本文所述组合物的一个实施方案的SEM照片，它是在实施例2中通过挤出滚圆形成的。
详细说明
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定的、自由流动的、固体组合物的延长和持续释放，所述组合物包括油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质，例如但不限于辣椒，其提取物，和/或其组分，所述组分包括如辣椒素类物质，所述辣椒素类物质包括例如但不限于辣椒素、二氢辣椒素、和/或去甲二氢辣椒素中的一种或多种，所述组合物适合于配制成片剂、胶囊剂、混合粉末、充液胶囊、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水、含漱剂、可消耗的干糖浆剂、液体糖浆剂、保健饮料、减肥饮料、果汁、软饮料等。
在本发明中，通过将所述物质包埋在复合物中，克服了油状天然物质的辛辣和刺激性的特性，所述复合物由用于涂覆的纤维素聚合物连同，在一些实施方案中的糖、表面活性剂、粘合剂和其他赋形剂的组合作高剪切形成。
在一些实施方案中，致力于通过降低辛辣性来降低制造中的健康危害，这可以通过挤出工艺来制备油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质，例如，包括辣椒、纤维素聚合物和其它赋形剂的组合物来实现。
术语“高剪切”的意思是施加在组合物的组分的压力，例如，当迫使活性物质和赋形剂的湿物质掺混物(例如，其可以采用例如但不限于叶片和切片组件，在例如快速混合造粒机中制备)通过挤压滚圆装置的网眼挤出，从而得到微粒。在迫使湿掺混物通过挤压滚圆装置的网眼挤出时，施加高剪切的工艺/步骤有助于将油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质嵌入/包埋在纤维素聚合物中以形成基质。
在一些实施方案中，所述组合物可以是，但不限于通过使用例如任何合适的挤出机被挤出，例如但不限于Fuji Paudal挤出机。在此过程中传递的力可以以扭矩进行测量。在此过程中被观察到的总扭矩％范围为或约为1.2-2.8％。
由于高剪切，活性成分被包埋，如此显著着地延迟或延长了活性成分的释放，从而降低了活性成分的辛辣和刺激特性。
通过用聚合物来涂覆聚合物包埋的物质可以进一步降低或遮蔽所述辛辣性，前一聚合物可以在油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质和外部环境之间形成有效屏障，这样进一步维持活性物质的释放，使本制剂适口和人用安全。
所述延长和持续释放组合物包括：
a)含有所述活性物质的球形养分内核；
b)保护性聚合肠溶涂层；其中该涂层有助于逐步和均匀地释放高剂量的活性物质，以减少刺激和最大程度降低腹痛和与其释放相关的胃部不适。
油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质是选自下组的至少一种：辣椒、其提取物和/或其油性树脂，和/或其组分，如辣椒素类物质，其可包括例如辣椒素、二氢辣椒素、和/或去甲二氢辣椒碱中的一种或多种、及其晶体；和
黑胡椒和/或其包含生物碱的提取物，例如但不限于胡椒碱、及其异构体，包括例如但不限于异胡椒碱；和
生姜、及其油、和/或其提取物，其中任何一种包含如倍半萜类化合物，例如但不限于姜辣素、沙谷(shagols)、和/或姜油酮；和
芥菜、及其油、和/或其提取物，其中任何一种包含脂肪酸，例如但不限于异硫氰酸烯丙酯和/或芥酸；和
姜黄、及其提取物、和/或其油性树脂，例如但不限于姜黄素，包括但不限于脱甲氧基姜黄色素(dessmethoxycurcumin)和/或双脱甲氧基姜黄色素(desmethoxycurcumin)；和
桂皮，及其提取物，和/或其油；和
大蒜、及其油、和/或其提取物，其中任何一种包含大蒜素，例如但不限于葱属植物、S-甲基L-半胱氨酸亚砜；
洋葱、及其油、和/或其提取物，其中任何一种包含类黄酮类，例如但不限于槲皮素；和
辣椒；和
它们的化学等同物。
应当认识到，油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质可以是包括例如上面列出的材料中的任何物质，其满足辛辣等级，也可以是例如基于史高维尔单位(Scoville units)分级。例如，辣度等级为或约为50000-500000史高维尔单位可以用于本文所述是组合物，其利用各种油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质，以合适的量或相对量来满足辣度等级。在其他实施方案中，用于本文所述组合物中的物质，可包括满足80,000-300,000史高维尔单位辣度等级的含量或相对含量的物质。
以辣椒为例，这样的等级可能是基于如市售可得的辣椒油树脂，其可以提供例如约500,000-1,800,000史高维尔单位的辣度等级(例如：使用约1.5-14％含量的辣椒素类物质，例如以辣椒作为活性物质时)。在一些实施方案中，例如使用辣椒时，相对含量可为约3.9％或更大(例如，辣椒素类物质的相对含量)。上述百分数是指在组合物中的实际辛辣来源的％w/w，例如辣椒素类物质。在一些实施方案中，组合物可含有或约含有2％含量的辣椒素类物质。通常，在一些实施方案中，组合物可以包含一定范围的辣度等级，通过使用含量为或约为0.6-3.9％的活性物质(例如辣椒素类物质)，在一些实施方案中为或约为2％。
以下是所述组合物中所使用的活性物质的列表，及其相对应的史高维尔单位。应该指出的是，可以确定这些材料的合适量或相对含量以满足上述辣度等级。例如，在任何给定的组合物中，对应于给定的史高维尔单位的任何一种或以下辛辣材料的组合的相对含量可为或约为1.5-14％，在某些情况下，下面的材料的任何一种或多种，可能具有比辣椒素相对较低的辛辣性。
姜辣素-50000-100000史高维尔单位
沙谷(Shogol)-100000-150000史高维尔单位
桂皮油-100000-150000史高维尔单位
胡椒碱-100000-150000史高维尔单位
芥末油-150000-300000史高维尔单位
大蒜油-150000-300000史高维尔单位
洋葱油-150000-300000史高维尔单位
在一些实施方案中，所述活性物质优选包括辣椒提取物。
无论所述组合物是否使用辣椒，所使用的油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质，在总重量中的含量为或约为0.1-90％。在其他实例中，所述组合物包含的油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质的重量百分数(w/w)为或约为1-40％。
可利用的含聚合物的纤维素，如纤维素性或纤维素聚合物选自以下的至少一种：包括但不限于微晶纤维素(MCC)、微晶纤维素PH 101、微晶纤维素PH 102、微晶纤维素PH 103、微晶纤维素PH105、微晶纤维素PH 112、微晶纤维素微晶纤维素PH 113、微晶纤维素PH300、微晶纤维素PH212、微晶纤维素PH 301、微晶纤维素PH 302、胶体级的羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、以及其他含有纤维素的聚合物、及其混合物、和/或各种等级和粘度，它们可用作内核聚合物用于包埋辛辣的活性物质。
应当认识到，上述列表可能涉及到内核聚合物，其可以用作稀释剂/包埋聚合物以及粘合剂。纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以用于包埋活性物质和用作粘合剂的功能。在某些情况下，某些聚合物，例如微晶纤维素可以不用作粘合剂和用于包封，但在给定的组合物中可用于包封或作为粘合剂。在上述列表中的其他纤维素赋形剂也可以用作粘合剂。应当认识到，粘合剂可以用于惰性芯分层工艺中以制备微粒，但是可能无法在滚圆技术使用，例如在制备微粒时。挤出滚圆技术任选利用粘合剂。因此对于分层工艺，纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)可以执行包埋辛辣活性物质和将其结合在惰性内核两种功能。
还应当认识到，对于任何在内核中使用的给定的组成聚合物/赋形剂(如用 于包埋和/或作为粘结剂的)与那些用于内核的涂层不同，例如可被用于最外层的速率控制聚合物。
还应当认识到，在内核和涂层中使用的聚合物的类型和功能都不相同。在内核的一些实施方案中，主要的纤维素型聚合物，例如但不限于羟丙基甲基纤维素，可用于包埋活性材料和/或作为粘合剂。应当认识到，一种或多种其它聚合物和/或赋形剂也可用于内核中以便将活性物质包埋于内核和/或作为粘合剂。
其它合适的粘合剂的实施方案包括，但不限于，淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、阿拉伯树胶、黄原胶、黄蓍胶、纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)和其盐。
还应当认识到，用于涂层中的聚合物可以包括例如但不限于速率控制聚合物，例如但不限于虫胶或其分散体(例如涂层体系MarcoatTM的成分，其是虫胶分散体)，羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)，醋酸纤维素，甲基丙烯酸酯，其是具有缓释特性/pH依赖的释放特性的功能性聚合物聚合物。
此外，涂层可以作为速率控制或功能性涂层聚合物发挥作用，并且可以选自以下的一种或多种，但不限于：甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、虫胶或其含有聚合物的分散体、它们的衍生物、和/或其混合物。还应当认识到，在本段所述物质中的任何一种或多种可以与前段所述的一种或多种物质一起被选择。
还应当认识到，以上所述的用作粘合剂的聚合物也可被选择用作某些组合物中的密封涂层，只要所述聚合物不作为最外面的涂层，例如作为速度控制涂层。
例如，一些密封涂层聚合物可以从以下至少一种选择：甲基纤维素、琼脂、藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉、阿拉伯树胶、黄原、聚乙二醇(PEG)，优选地是羟丙基纤维素、甲基纤维素、和/或羟丙基甲基纤维素、更优选地是羟丙基甲基纤维素。应当认识到，使用密封涂层有助于生产，如通过降低表面的粘性和在微粒的光滑表面施加外部功能性涂层(例如，速率控制包衣)的应用。应当认识到，该密封涂层(例如非功能性涂层)是指，相对于功能性涂层，它不具有从微粒中维持活性物质释放的作用。还应当认识到，任何一种或多种的赋形剂，以及为粘合剂和包封聚合物中列出的其中一些有助于生产以及在涂覆外部速率控制聚合物层之前，减少在惰性内核上分层的油性的辛辣的活性物质的粘性，以便获得均匀的外涂层。
应当认识到，在上述聚合物中，用于粘合剂的聚合物和用于密封涂层的聚 合物在任何具体的组合物中使用时可以是相似的。例如，用于粘合剂或包封的聚合物可包括但不限于纤维素聚合物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、树胶、聚乙二醇。而用于涂层的聚合物，例如，其可以包括外速率控制涂层，例如但不限于虫胶、藻酸钠、邻苯二甲酸酯如羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、和聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)，所述聚合物是功能性聚合物，可控制活性物质的释放。还应当认识到，这些赋形剂中的任何一种有助于加工，并在涂覆外部速率控制聚合物层之前，减少在惰性内核上分层的油性的辛辣的活性物质的粘性，以便获得均匀的外涂层。
所述内核和涂层的聚合物的作用是明显不同的。内核聚合物(如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素)或纤维素聚合物包埋辛辣活性物质或将辛辣活性物质嵌在所述基质中，因此活性物质的辛辣性降低，在口服给药后，不直接暴露于胃肠道(GIT)。应当注意的是，包埋聚合物或内核聚合物为此目的使用，从而包埋/嵌入辛辣活性物质以减少或掩盖其辛辣性。功能化的聚合物可以用作涂层聚合物(例如速率控制聚合物)，其在一定的pH下溶解并释放药物，例如，为了避免在胃中的活性物质的释放，所述辛辣的活性物质可能会对娇嫩的粘膜造成刺激。因此，凭借其pH依赖的释放特性，涂层聚合物延迟释放辛辣的活性物质，从而避免其在胃中释放，从而保护由辣椒提取物引起的胃粘膜刺激。应当认识到，包含在涂层聚合物列表中的聚合物是涂层类型的聚合物，有时称为肠溶涂层聚合物，所述聚合物是pH敏感的聚合物，其在，例如肠道的碱性pH条件下溶解和释放所述活性物质。
应当认识到，在一些实施方案中，用于包封的所述聚合物，以及用于所述组合物的内核的粘合剂与用于涂覆的所述聚合物不同，例如外速度控制涂层。就这一点而言，用于所述内核的聚合物提供了组合物的功能性成分，例如通过活性材料的包封，然后作为粘合剂，并且与用作涂层的聚合物不同。例如，在任何给定的组合物中，用于包封的聚合物和粘合剂是可互换的(并与密封涂层交换)，但在同一组合物的涂层(如外速度控制涂层)中使用那些聚合物与用作包封聚合物和/或作为粘合剂的那些聚合物不同。
应当认识到，密封涂层可以适用于微粒的制备，例如通过惰性内核的分层过程，但也可以是任选的其他方式。应当认识到如上所述，某些包封聚合物和粘合剂赋形剂(例如羟丙基甲基纤维素)以及密封涂料是可互换的。然而，用于包封、粘合剂、或密封涂层的所述赋形剂在本文的组合物中不用作功能性的速率控制最外涂层聚合物，例如在挤出滚圆中涂覆微粒时。
因此，本文所述的组合物中存在两类的聚合物/赋形剂。
1.包埋活性物质的基质和结合聚合物
2.延长活性物质释放的涂层材料
因此可以说，在一些情况下，所述粘合剂是任选的，对于本发明的组合物不是必要的。
可使用的糖选自例如糖衍生物，所述糖衍生物如甘露糖醇、蔗糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇或其混合物。
可使用的表面活性剂选自聚山梨酯、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、同一类的其他表面活性剂或其混合物。
在一个优选的实施方案中，所用的溶剂可以选自：丙酮、己烷、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、二氯甲烷、甲醇等，更优选丙酮、乙醇、二氯甲烷、异丙醇，更优选为二氯甲烷或异丙醇。
所述活性成分的释放是最多两个小时不超过约1％，最多3个小时不超过约70％，最多6个小时超过约90％。例如，这样的溶解曲线和结果已在辣椒素中观察到，例如本文的溶解研究，此类结果也可以适用于所述的其它活性物质。
所述方法涉及通过挤出和滚圆法制备所述微粒，所述微粒包括油性的、辛辣的和有气味的物质，如辣椒。在所述辣椒微粒的例子中，辣椒油树脂或提取物被分散在水中以形成溶液。将溶液进一步加入到纤维素聚合物、糖、表面活性剂、粘合剂和其它赋形剂的粉末掺混物中。辛辣的、有气味的油或油树脂与粉末掺混物的混合可以在快速混合造粒机和/或行星式混合器中进行。均匀混合后，将所述颗粒挤出并滚圆，以形成均匀的球状微粒。这些均匀球形微粒的内核/球状养分内核进一步涂覆聚合物涂层，以形成持续释放的微粒。以下步骤提供本发明的详细过程。
(i)制备活性物质在水和非离子表面活性剂中的分散体，以形成均匀的分散体。
(ii)在叶片和切碎机的高剪切速度下，将步骤(i)中得到的分散体和纤维素聚合物及其他赋形剂混合形成均匀的基质。
(ⅲ)通过挤出和滚圆进一步处理步骤(ii)的基质，以形成均匀的球形养分内核。
(ⅳ)用保护性的聚合物肠溶涂层涂覆步骤(iii)所述固体球形养分内核。
在步骤(i)中用来形成均匀的分散体的温度优选的范围为约5℃到60℃，在约10分钟到4小时的时间内。
如上所述的术语“均匀的”，当应用于所述微粒时，所述术语涉及微粒的尺寸，所述尺寸的优选范围为或约为100至2000微米，从而具有窄尺寸分布，有助于微粒的自由流动和有效涂覆。当应用于所述活性物质和赋形剂的掺混物或混合物时，如可用快速混合造粒机来制备，使用切碎机和刀片，所述术语“均匀”意味着所述活性材料与纤维素聚合物和其它赋形剂均匀混合，从而制备表现 出含量均一性的基质(如果取掺混物的任何部分作为样本，活性物质的含量大约是相同的。因此，所述活性材料能够均匀地或均质地分布在整个基质中。
步骤(iii)的所述球形养分内核的直径为约100微米至2000微米。在一些实施方案中，直径为约100微米至约1000微米。
有机溶剂选自下组：二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇(IPA)、乙醇。
所述保护性的聚合肠溶涂层包含二氧化钛、纯化的滑石、用于逐步释放的附加聚合物和舒缓剂。
在步骤(ⅳ)中所用的温度优选为约20℃至55℃。
得到的最终制剂具有的直径约为210微米至707微米。
挤出物以500-1700rpm的螺距板速滚圆。
所述过程是通过使用快速混合造粒机和/或行星式混合器进行。
用保护性聚合物涂布步骤(iii)中所述球状固体组合物的方法是使用底部喷雾和/或切向喷雾和/或顶喷包衣和/或柔性流造粒机进行。
该组合物是稳定的，自由流动的。
扫描电子显微镜(SEM)照片显示了通过挤出滚圆法制备的两层微粒，该方法采用高剪切以促进活性成分的包封。这些照片表明了所述纤维素聚合物(微晶纤维素以及粘合剂)存在于所述活性物质的附近；而功能性的延迟释放聚合物作为明显的外层存在于外围。高剪切的制备条件导致了所述活性材料的良好包封，如在纤维素聚合物基质中。
图1到5是组合物的SEM照片的实例，显示了分层方法制备的组合物(如图1至图2)，相比之下，用挤出滚圆法制备的组合物，具有本文所述的组分，活性物质被包埋在纤维素聚合物中(如图3至图5)。图1和2的SEM照片是下文详述的实施例5的结果，图3到5的SEM照片是下文详述的实施例5的结果。
在图1到5中，使用扫描电子显微镜(JSM-5400，JEOL，日本)目测观察截面形态。使用双面胶带将样品安装在铜网上，然后用镀金机(JEOL-JEC550-双涂机，日本)喷射一层薄金，所述照片是在10千伏的加速电压下得到的。
图1和2显示了本文所述组合物的SEM图，所述组合物形成了微粒(如由分层方法制备)。在图1中，微粒的截面清楚地显示了活性材料吸附在惰性内核糖球上的赋形剂基质中，其后是数个功能涂层(如108所示)。
1.惰性内核(糖球)(如102所示)
2.活性物质和赋形剂基质(如104所示)
聚合物密封涂层(如106所示)也被显示，其中该层对由分层方法生产的微粒是特定的，其中，所述涂层是用来减少由油性树脂产生的内核的粘性外表面，并便于微粒的处理和进一步涂布。纤维素聚合物被用在该密封涂层中，聚 合物涂层的重量增益％要少得多，因为它通常是一非功能性的涂层，其在本实施例中使用，以帮助处理并将外功能涂层108应用在微粒的光滑表面。应当认识到，非功能化涂层106意味着相对于所述功能性涂层108，它不具有从微粒维持活性物质释放的作用，因此可以称为非功能性。
在图2中，微粒的截面清楚地显示了活性材料吸附在惰性内核糖球上的赋形剂中(在赋形剂的基质中均匀地分散/分布)，其后是数个功能涂层。
1.惰性内核(糖球)(如202所示)
2.活性物质和赋形剂基质(如204所示)
3.聚合物密封涂层(如206所示)
4.功能涂层(如208所示)
通过挤出滚圆方法制成的微粒的SEM图像(例如，在高剪切下)显示在图3-5。
在图3中，微粒的截面清楚地显示了中心处活性材料和赋形剂基质的形成，还显示出了功能性涂层。
1.活性物质和赋形剂基质(如302所示)
2.功能涂层(如304所示)
在图4中，微粒的截面清楚地显示了中心处活性材料和赋形剂基质的形成，还显示出了功能性涂层。
1.活性物质和赋形剂基质(如402所示)
2.功能涂层(如404所示)
在图5中，微粒的截面清楚地显示了中心处活性材料和赋形剂基质的形成，还显示出了功能性涂层。
1.活性物质和赋形剂基质(如502所示)
2.功能涂层(如504所示)
本文所述的微粒可以进一步配制成片剂、胶囊剂、混合粉末、充液胶囊、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水、含漱剂、可消耗干糖浆(consumable dry syrups)、片剂、胶囊、液体糖浆剂、保健饮料、减肥饮料、果汁、软饮料等。
本发明的细节会在以下给出的实施例中描述，所述实施例被提供来说明本发明，因此不应被解释为本发明的限制范围。
应当认识到，在一些实施例中，包封聚合物和粘合剂可互换使用，其中的羟丙基甲基纤维素只是可用于包封以及粘合剂赋形剂的一个实例，其中基于其关于粘度的应用，可能存在使用等级的差异。例如羟丙基甲基纤维素E-15具有大约15Cp的粘度，可以用作包封的稀释剂，而甲基纤维素VLV具有约5CP的粘度，可以用作粘合剂。参见例如下文进一步描述的实施例1，其中的微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素用于包封，其中不同级别的羟丙基甲基纤维素在相同的配方中被用作粘合剂。还可参见例如实施例2-4，其中微晶纤维素用于包 封和羟丙基甲基纤维素用作粘合剂，例如实施例5和6显示的通过分层的方法制备的微粒，其中，不需要包封赋形剂，但是羟丙基甲基纤维素用作粘合剂。所述实施例进一步描述如下。
实施例
实施例1-6表示了通过挤出和滚圆方法制备辣椒微粒的方法。辣椒油性树脂通过搅拌分散在水中以形成暗棕到黑色的溶液。在行星式混合器中，将溶液缓慢地和以连续方式加入纤维素、甘露醇、吐温80和其他赋形剂的粉末掺混物中，速度约为5-25转/分，其中，相同的过程可以使用快速搅拌造粒机进行，例如采用以下参数—叶轮转速在约750-1500转/分之间，切碎机速度在约1440至2800转/分之间。均匀混合后，颗粒加入到挤出机中，这可以通过使用单螺杆和/或双螺杆挤出机进行。挤出过程是在约20-44转/分的速度下进行，挤出物进一步用约0.5mm的网纹板滚圆，最初滚圆是在约500-750转/分的缓慢速度下进行约1-2分钟，随后增加速度直到约1500转/分。辣椒油性树脂微粒在盘式干燥器中约40-50℃温度下干燥约20-30分钟。
利用具有底喷机构的流化床系统，用功能性的速率控制聚合物进一步涂覆辣椒油性树脂微粒，入口温度为35-55℃，喷涂量为10克/小时到约600克/小时，雾化压力在约0.1公斤/厘米2至约3千克/平方厘米的范围。涂覆过程完成后，将微粒在40℃的温度下干燥30分钟。
稳定性数据
实施例1,2,3和4的辣椒组合物在40±2℃/75±5％相对湿度(RH)下按照ICH指南进行加速稳定性研究。这项研究的结果如下，
结论：
在40℃和75％相对湿度下3个月的稳定性数据发现对于测定和溶解是令人满意的。
溶解数据
结论：
溶解研究未显示在0.1N的盐酸中在2小时内有任何的释放，在有十二烷基硫酸钠的pH7.4的磷酸盐缓冲液中，6小时时间周期内辣椒素完全释放。
本发明的优点
1.提供油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质的自由流动的、非粘性固体组合物，其中，高浓度地保持了所述活性物质的固有的营养的和生物的益处，但没有所述活性物质的相关的不适，其中所述组合物是适合于随后配制成的可消耗干糖浆剂、液体糖浆剂、保健饮料、减肥饮料、果汁、软饮料等；这些都是对减少的体重有用的。例如，通过包埋在微粒组合物的内核中的纤维素聚合物中，和通过挤出滚圆方法，油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质的相关不适得到处理，其中在制备微粒时，施加了高剪切。此外，即使可能使用油性树脂，所述组合物是非粘性的，因为采用挤出法将油性活性物质包埋在内核的基质中。
2.所述产品是一种延长和持续释放的产品，有助于在肠道逐渐释放剂量而不会引起口腔、食道或胃造成刺激/不适。例如，使用功能性的特定涂层聚合物，例如用于内核中的活性物质的包封，和用于控制活性物质的释放，其负责延长活性物质释放。
3.以用户友好的方式提供所述产品，所述产品在压片或胶囊填充时不会引起皮肤刺激或辛辣性。
例如，本文所述组合物和所述方法都有助于避免在配制时以及在给药后对患者的刺激性。
4.提供的油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质的自由流动的固体组合物，其具有高堆积密度(即持续高于约0.5微克/毫升，优选的范围>0.60克/ml)(例如>0.60克/毫升)。
5.提供油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质的自由流动的新颖固体组合物，其中，所述组合物中含有0.1-90％的油性的、辛辣的、有气味的物质。
6.保护油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质免受环境因素如光，氧和热的影响。
7.保留存在于油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的物质中的挥发物。
8.通过适当的高浓度的活性挥发物和油性活性成分，保持固有的利于营养和生物的益处，而在工业使用或在常规使用中没有相关的不适和缺陷。例如，内核和涂层的结构组分是所得述组合物的这些特性的原因。
9.提供了一种通过口服途径以高剂量递送高辛辣的、刺激性的、有气味的物质的方便的手段，所述物质如辣椒提取物、大蒜油、鱼油、香料油和提取物， 药草油和提取物。例如，内核和涂层的结构组分是所述组合物的这些特性的原因。
方面
应当认识到，在以下1至18方面中的任何一个或多个可以与以下19-21方面的任何一个进行组合。
1.适于延长和持续释放的组合物，所述组合物包含油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质，其中，所述组合物适合于随后配制成以下一种或多种：片剂、胶囊剂、混合粉末、充液胶囊、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水、含漱剂、消耗干糖浆剂、液体糖浆剂、保健饮料、减肥饮料、果汁和软饮料。
2.如方面1所述组合物，其中，所述活性物质是微粒制剂中的组分，所述微粒制剂包含与作为基质的一种或多种聚合物和基质周围的功能性涂层同时存在的活性物质。
3.如方面2所述的组合物，还包括在基质和功能性涂层之间的密封涂层，和基质内的惰性内核。
4.如任何方面1-3所述的组合物，其包含：
c)含有活性物质的球形养分内核；
d)聚合肠溶涂层；其中，所述涂层有助于高剂量活性物质的逐步和均匀地释放，以减少刺激和最大程度降低腹痛和与其释放相关的胃部不适。
5.如任何方面1-4所述的组合物，其中，按重量计，所述活性物质是所述的组合物总重量的0.1-90％。
6.如方面4或5所述的组合物，其中，含有活性物质的所述球形养分内核进一步含有一种或多种含聚合物的纤维素。
7.如任何方面4-6所述的组合物，其中，含有活性物质的所述球形养分内核进一步含有一种或多种糖和淀粉。
8.如任何方面4-7所述的组合物，其中，含有活性物质的所述球形养分内核进一步含有表面活性剂。
9.如任何方面1-8所述的组合物，其中，在组合物中，所述活性成分配置为以如下速度释放：在最多2个小时不超过1％，在最多3个小时不超过70％，在最多6小时超过90％。
10.如任何方面1-9所述的组合物，其中，所述活性物质选自下组中至少一种：辣椒提取物、辣椒油性树脂、辣椒素晶体、黑胡椒、姜、蒜、芥末、姜黄油树脂、肉桂和辣椒粉。
11.如任何方面1-10所述的组合物，其中，所述活性物质为辣椒提取物。
12.如任何方面6-10所述的组合物，其中，所述含聚合物的纤维素选自下组中的至少一种：微晶纤维素、胶体等级的羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维 素、及其混合物。
13.如任何方面7-12所述的组合物，其中，所述糖选自下组中的至少一种：甘露糖醇、蔗糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖、及其混合物。
14.如在任何方面8-13所述的组合物，其中，所用的表面活性剂选自下组中的至少一种：聚山梨酯、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、以及混合物。
15.如在任何方面4-14所述的组合物，其中，所述聚合物肠溶涂层包含一种或多种二氧化钛和滑石。
16.如任何方面4-15所述的组合物，其特征在于，所述聚合物肠溶涂层包含舒缓剂，所述舒缓剂包括薄荷醇或薄荷。
17.如任何方面4-16所述的组合物，其特征在于，所述聚合物肠溶涂层包括速率控制功能性涂层，其选自下组中的至少一种：羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸甲基，邻苯二甲酸甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、含聚合物的Marcoat、及其混合物。
18.如任何方面1-17所述组合物，其中，所述组合物是自由流动的和稳定的。
19.一种用于制备油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质的延长和持续释放组合物的方法：
(i)制备油性的、辛辣的、刺激性的、有气味的活性物质在水和非离子表面活性剂中的分散体；
(ii)将步骤(i)中得到的所述分散体和一种或多种纤维素聚合物连同其它赋形剂形成均匀的基质，所述其它赋形剂包括一种或多种糖和淀粉。
(ⅲ)通过挤出和滚圆进一步处理步骤(ii)的基质，以形成均匀的球形养分内核；和
(ⅳ)用速率控制肠溶聚合物涂层来涂覆步骤(iii)的球形养分内核。
20.如方面19所述方法，其中，步骤(ii)通过使用快速混合造粒机和/或行星式混合器进行。
21.如方面19或21所述方法，其中，步骤(iv)是通过使用底部喷雾、切向喷雾、顶喷涂、和柔性流造粒中的一种或多种进行。