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1、10申请公布号CN104173364A43申请公布日20141203CN104173364A21申请号201410341997722申请日2010090620075320090906IL201080039242120100906A61K31/7076200601A61P17/0620060171申请人坎菲特生物药物有限公司地址以色列佩塔提克瓦72发明人普宁娜菲什曼74专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司11021代理人张国梁54发明名称用于治疗银屑病的包含A3腺苷受体激动剂（IBMECA/CF101）的药物组合物57摘要本发明基于这样的临床发现，即向患有中度至重度银屑病的受试者每日两次施用。
2、2MG1N63碘苄基腺嘌呤9基D呋喃核糖酰胺IBMECA总共每日施用4MG在治疗银屑性斑块中比两次施用1MG或4MG剂量分别地，总日剂量为2或8MG的银屑病治疗显著更有效。因此，本发明提供用于治疗银屑病的药物组合物，其包含适合于以约4MG的总日剂量给药的量的作为活性成分的IBMECA。在一个优选的实施方案中，IBMECA每日两次施用于需要银屑病治疗的受试者，所述药物组合物包括2MG的施用剂量。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书9页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图1页10申请公布号CN104173364ACN10。
3、4173364A1/1页21约4MG的量的活性成分的1N63碘苄基腺嘌呤9基D呋喃核糖酰胺IBMECA在制备用于治疗银屑病的药物组合物中的用途，其中所述药物组合物是包含作为活性成分的4MGIBMECA每日一次给药的剂型，或所述药物组合物是包含作为活性成分的2MGIBMECA每日两次给药的剂型。2权利要求1的用途，其中所述药物组合物采用适合于口服给药的剂型。3权利要求1或2的用途，其中所述药物组合物采用口服固体剂型。4如权利要求13中任一项所述的用途，其中所述药物组合物采用选自丸剂、片剂和胶囊剂的剂型。5一种包装，其包括如权利要求14中任一项定义的药物组合物和以约4MG日剂量的IBMECA将所述。
4、药物组合物给药于需要银屑病治疗的受试者的说明书。6如权利要求5所述的包装，其中所述药物组合物包含2MGIBMECA且所述说明书包括将所述药物组合物每日两次给药于所述受试者。权利要求书CN104173364A1/9页3用于治疗银屑病的包含A3腺苷受体激动剂IBMECA/CF101的药物组合物0001本申请是国际申请号PCT/IL2010/000729，国际申请日2010年9月6日，中国申请号2010800392421，发明名称为“用于治疗银屑病的包含A3腺苷受体激动剂IBMECA/CF101的药物组合物”的分案申请。发明领域0002本发明涉及银屑病的治疗。现有技术0003以下是现有技术列表，其被。
5、认为与描述本发明领域现有技术状态有关。确认本文中的这些参考文献有时通过在括号内指示来自以下列表的它们的编号来进行。00041FISHMAN等，2002IBMECA介导的黑素瘤细胞抑制中包括WNT信号传导途径的证据EVIDENCEFORINVOLVEMENTOFWNTSIGNALINGPATHWAYINIBMECAMEDIATEDSUPPRESSIONOFMELANOMACELLS致癌基因ONCOGENE，21406040642002。00052FISHMAN等，2003靶向A3腺苷受体以用于癌症治疗通过A3AR激动剂抑制前列腺癌细胞生长TARGETINGTHEA3ADENOSINERECEPT。
6、ORFORCANCERTHERAPYINHIBITIONOFPROSTATECARCINOMACELLGROWTHBYA3ARAGONIST抗癌研究ANTICANCERRES，23201120232003。00063MADI等，2003黑素瘤细胞中的A3腺苷受体活化受体命运和肿瘤生长抑制之间的关系A3ADENOSINERECEPTORACTIVATIONINMELANOMACELLSASSOCIATIONBETWEENRECEPTORFATEANDTUMORGROWTHINHIBITION生物化学杂志JBIOCHEM，27842121421302003。00074OHANA等，2003通过A3。
7、腺苷受体激动剂IBMECA抑制原发性结肠癌生长和肝转移INHIBITIONOFPRIMARYCOLONCARCINOMAGROWTHANDLIVERMETASTASISBYTHEA3ADENOSINERECEPTORAGONISTIBMECABRITISHJCANCER，89155215582003。00085FISHMAN等，2004A3腺苷酸受体的激动剂在小鼠中通过调节GSK3和NFB抑制结肠癌生长ANAGONISTTOTHEA3ADENOSINERECEPTORINHIBITSCOLONCARCINOMAGROWTHINMICEVIAMODULATIONOFGSK3ANDNFB致癌基因O。
8、NCOGENE，23246524712004。00096美国专利申请公开号2004016709A1。00107SZABO等，1998通过腺苷受体激动剂抑制巨噬细胞炎性蛋白MIPI产生和胶原诱导的关节炎SUPPRESSIONOFMACROPHAGEINFLAMMATORYPROTEINMIPIPRODUCTIONANDCOLLAGENINDUCEDARTHRITISBYADENOSINERECEPTORAGONISTS英国药理学杂志BRITISHJPHARMACOLOGY，1253793871998。00118MABLEY等，2003腺苷A3受体激动剂，N63碘苄基腺苷5N甲基脲酰胺在两种小鼠结。
9、肠炎模型中具有保护性THEADENOSINEA3RECEPTORAGONIST，N63I说明书CN104173364A2/9页4ODOBENZYLADENOSINE5NMETHYLURONAMIDE，ISPROTECTIVEINTWOMURINEMODELSOFCOLITIS欧洲药理学杂志EUROPJPHARMACOLOGY，4663233292003。00129BAHARAV等，2002腺苷和A3腺苷受体激动剂IBMECA对关节炎和自身免疫性疾病模型的影响THEEFFECTOFADENOSINEANDTHEA3ADENOSINERECEPTORAGONISTIBMECAONJOINTINFL。
10、AMMATIONANDAUTOIMMUNEDISEASESMODELS国际分子医学杂志INTERJMOIMED10增刊1第S104页，摘要4992002。001310PCT申请，公开号WO2005/0063246，标题为用于治疗多发性硬化的方法METHODFORTREATMENTOFMULTIPLESCLEROSIS。001412PCT专利申请，公开号WO2004/045627，标题为用于治疗炎性关节炎的A3AR激动剂A3ARAGONISTSFORTHETREATMENTOFINFLAMMATORYARTHRITIS。001513PCT专利申请，公开号WO2008/056361，标题为银屑病的。
11、生物标记ABIOLOGICALMARKERFORPSORIASIS。001616BIOVENTURE观点BIOVENTUREVIEW，2003年5月6日CANFITE可以进行II期CANFITECANDOPHASEII。0017发明背景0018A3腺苷受体，即GI蛋白相关细胞表面受体，被提议为抗击癌症和炎症的靶标。该受体在多种肿瘤细胞类型中高度表达，而在相邻的正常组织中表达相对低。由特定的合成激动剂活化该受体诱导包括WNT和NFKB的下游信号转导途径的调节，由此导致肿瘤生长抑制15。0019体内研究已经显示A3腺苷受体A3AR激动剂抑制结肠癌、前列腺癌和胰腺癌以及黑素瘤和肝细胞瘤的发展。A3A。
12、R激动剂还显示在不同实验性自身免疫模型诸如类风湿性关节炎、局限性回肠炎和多发性硬化中通过改善炎性过程起抗炎剂的作用610。0020发现A3AR在源自佐剂AIA和胶原诱导的关节炎实验模型的炎性组织滑液和脚爪中高度表达11。该过表达反映在动物的PBMNC中。使用A3AR激动剂治疗ALA大鼠导致疾病改善和受体下调。在患有类风湿性关节炎RA的患者中，该受体被发现在外周血单核细胞PBMNC中高度表达11。而且，在使用A3AR激动剂治疗的RA患者组中，在基线A3AR表达和患者对药物的反应之间发现直接相关12。0021还发现与健康受试者的外周血单核细胞PBMNC相比，患有银屑病的受试者的PBMNC中A3腺苷。
13、受体表达水平有增加。该发现为使用A3AR表达水平作为诊断银屑病状态的手段铺平道路13。0022银屑病是慢性病症。人们在其整个生命过程中经常经历突发和缓解。0023存在若干形式的银屑病，并且每种形式具有独特的特征，以容许皮肤病学者从视觉上识别银屑病，从而确定存在哪种或哪几种类型的银屑病。有时，应该进行皮肤活检以验证诊断。银屑病的主要类型包括以下0024斑块状银屑病被银色鳞屑覆盖的宽度为几英寸的变红区域0025脓疱性银屑病红色皮肤上的非传染性脓的脓疱0026关节炎性银屑病或银屑病关节炎0027滴状银屑病皮肤上的小红斑0028皮褶或屈侧银屑病在摩擦区域中诸如在腹股沟、腋窝中或在乳房下的皮肤褶说明书C。
14、N104173364A3/9页5皱中的亮红斑0029红皮病性银屑病大部分皮肤的变红和鳞剥。0030治疗取决于银屑病的严重性和类型。一些银屑病如此轻微以至于患者未注意到该病症。少数发展为如此严重的银屑病，以至于病灶覆盖大部分身体并需要住院治疗。这些代表极度的情形。大多数情形的银屑病落入它们之间的某处。银屑病治疗分为三种0031局部的应用于皮肤；轻度至中度银屑病；0032光线疗法光，通常紫外光，应用于皮肤中度至重度银屑病；0033系统性的口服或通过注射或输注摄取中度，重度或致残性银屑病。0034这些治疗选择可以清除银屑病一段时间。各种治疗具有优点和缺点，并且对一名患者起作用的治疗可能对另一名患者无。
15、效。0035在因特网上公开的文章16中，叙述CF101甲基1N63碘苄基腺嘌呤9基D呋喃核糖酰胺RIBOFURONAMIDE，IBMECA，A3AR激动剂可以适用于适应证诸如炎性肠病和银屑病。0036发明概述0037本发明基于这样的临床发现，即向患有中度至重度银屑病的受试者以4MG的日剂量每日给药2MG两次口服给药IBMECA比以2MG或8MG的日剂量治疗银屑病显著更有效地治疗银屑性斑块。0038因此，本公开内容提供一种药物组合物，例如处于用于治疗银屑病剂型的药物组合物，其包含适合于总日剂量为约4MG的量的作为活性成分的1N63碘苄基腺嘌呤9基D呋喃核糖酰胺IBMECA。0039术语“约”应该。
16、理解为包括比所示剂量少33或多3333，优选25，优选20，15，和甚至10的范围内的剂量。0040术语“日剂量”应该理解为包括每日给药于有此需要的受试者的活性成分即IBMECA的量。日剂量可以包括每日单次给药或每日多于一次给药，条件是受试者每日接受的IBMECA的总量为约4MG。0041根据以上所述，药物组合物可以配制为每日单次给药，在该情形中，该组合物中的IBMECA的量为约4MG，或配制为每日给药两次，在该情形中，IBMECA的量为约2MG。类似地，该组合物可以配制为每日3或4次给药，在该情形中，剂型应该分别包括约133和1MGIBMECA。0042本发明还提供用于治疗银屑病的IBMEC。
17、A，该IBMECA以总日剂量为约4MG给药于患有银屑病的受试者。0043本发明还提供治疗银屑病的方法，所述方法包括向患有银屑病的受试者给药总日剂量为约4MG的IBMECA。0044最后，本发明提供一种包装，其包括IBMECA或包含IBMECA的药物组合物和说明书，所述说明书是关于以4MG每日量的IBMECA使用IBMECA或包含IBMECA的组合物治疗患有银屑病的患者。0045附图简述0046为了理解本发明和确定本发明在实践中可以如何实现，将仅通过非限制性实施例，参考附图对实施方案进行描述，其中说明书CN104173364A4/9页60047图1是显示2MGIBMECA组CF101对比安慰剂的。
18、研究期间内银屑病面积和严重性指数PASI评分自基线的变化的图表。0048图2是显示研究期间内PASI评分自基线的变化中三种IBMECA剂量1MG，2MG和4MG之间差别的柱状图。0049具体实施方式的描述0050本发明基于银屑病患者的临床试验，其中测试IBMECA改善银屑病患者中疾病症状的作用。研究结果证明每日给药两次2MG剂量IBMECA即总日剂量4MG在这些患者中改善疾病表现的显著作用。而且，该结果证明4MG的日剂量优于更低的日剂量2MG或更高的剂量8MG。0051在本发明内容的上下文中，术语“银屑病”包括任何形式的银屑病，包括，但不仅限于，斑块状银屑病；脓疱性银屑病包括关节炎性银屑病或银。
19、屑病关节炎；滴状银屑病；皮褶或屈侧银屑病；红皮病性银屑病。此外，在本发明的上下文中，当提及“银屑病”时，意指包括任何程度的银屑病，包括，轻度、中度和重度银屑病。0052在本发明内容的上下文中，术语“治疗”包括临床试验中用于评估银屑病状态严重性的一种或多种客观参数，即银屑病灶的红色、厚度和结痂中的任何改善。基于这些参数，已经开发了若干用于评估银屑病治疗的效力的工具。这些评估工具包括传统评估工具诸如银屑病面积和严重性指数PASI、医师综合评估PGA、以及更近期的评估工具，诸如国家银屑病基金会银屑病评分NPFPS、物理静态综合评估PSGA和全面病灶评估OLASRFELDMAN和GGKRUEGERPS。
20、ORIASISASSESSMENTTOOLSINCLINICALTRIALS临床试验中的银屑病评估工具，ANNRHEUMDIS风湿病分析64附录IIII65II682005。0053PASI和PGA是评估银屑病活性和追踪针对治疗的临床反应的两种最常用的工具。PASI评估工具评价红斑的程度，银屑性斑块的厚度和结痂，并估计这些要素中每一种在四个单独的身体区域头、躯干、上肢和下肢中参与的程度。PASI复合评分范围为072。PGA评估工具是六点评分，其总结全面的红斑、结痂和厚度以及斑块相对于基线评估的扩大，该评分包括最差、差024、普通2549、良好5074、优秀7599和清除100ALICEBGOT。
21、TLIEB等THENATIONALPSORIASISFOUNDATIONPSORIASISSCORESYSTEMVERSUSTHEPSORIASISAREASEVERITYINDEXANDPHYSICIANSGLOGALASSESSMENTACOMPARISON国家银屑病基金会银屑病评分系统对比银屑病面积和严重性指数和医师综合评估比较，JOURNALOFDRUGSINDERMATOLOGY皮肤病学药物杂志2003年6月。0054本发明提供包含作为活性成分的IBMECA的药物组合物，IBMECA在治疗中的用途和用于治疗银屑病的方法，所述组合物、用途和方法的特征在于给药活性成分，即IBMECA，以。
22、获得约4MG的总日剂量。0055在优选的实施方案中，活性成分，即IBMECA以适合于口服给药的形式配制。然而，在一些实施方案中，该组合物可以配制为用于经鼻给药，可以采用吸入制剂的形式，可以采用栓剂的形式或可以甚至配制为用于肠胃外给药。0056口服给药，在本发明的上下文中，包括A液体溶液，诸如溶解于稀释剂，诸如水、盐水或甚至橙汁中的有效量的IBMECA；B固体和半固体形式；C粉末；D适当液体中说明书CN104173364A5/9页7的混悬液；和E合适的乳剂中的任何一种。IBMECA应该典型地以适合于获得所需4MG日剂量的剂量来配制。0057液体形式可以包括稀释剂，诸如水和醇，例如，乙醇、苄醇和聚。
23、乙烯醇，其中添加或不添加药用表面活性剂、悬浮剂、或乳化剂。0058固体形式，即在本发明的上下文中的优选给药形式，可以包括，但不仅限于，丸剂，片剂，包括立即和修饰受控释放片剂，无包衣和包衣片剂包括肠衣，咀嚼型片剂，双层或多层片剂；小丸剂；胶囊剂，包括软明胶胶囊和硬壳明胶胶囊；粉末剂，包括用于重构的颗粒和口服粉末，锭剂，扁囊剂。0059胶囊剂可以包括，例如，表面活性剂，润滑剂，和惰性填充物，诸如乳糖，蔗糖，磷酸钙，和玉米淀粉。片剂可以包括以下中的一种或多种乳糖，蔗糖，甘露醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸，微晶纤维素，阿拉伯胶，明胶，瓜尔胶，胶状二氧化硅，交联羧甲纤维素钠，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，。
24、硬脂酸锌，硬脂酸，和其他赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，崩解剂，润湿剂，防腐剂，调味剂，和药理学相容载体。锭剂可以包括处于调味料诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的IBMECA，以及包括处于惰性基质诸如明胶和甘油中的锭剂，或除IBMECA外还含有本领域中已知载体蔗糖和阿拉伯胶，乳剂，凝胶等。0060所述药物组合物还包含至少一种药用赋形剂，从而促进IBMECA的口服递送。0061在一个实施方案中，药物组合物采用片剂形式。片剂可以通过挤压或成型来制备，其任选地具有一种或多种所述赋形剂。挤压的片剂可以通过在合适的机器中挤压处于自由流动形式的IBMECA，例如，粉末或颗粒来制备，所述IBMECA任选地与一种。
25、或多种赋形剂，例如，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。成型的片剂可以通过在合适的机器中对粉末化IBMECA和任何合适载体的混合物进行成型来制备。0062在一个实施方案中，片剂包括在以下描述非限制性实施例中提供的表1中所示的成分。0063精通药剂学技术和药物成分配制技术的人应该能够设计无数不同的制剂以用于口服或其他给药形式。0064根据本发明内容，IBMECA可以每日给药一次、两次或若干次。在一个实施方案中，IBMECA每日给药一次，该剂型包括约4MGIBMECA。在另一个实施方案中，IBMECA每日给药两次，每次给药剂型包括约2MGIBMECA以获得每日总量4MG。0065本。
26、发明内容还提供IBMECA在治疗或制备用于治疗银屑病的药物组合物中的用途，给药剂量以适合于每日给药约4MGIBMECA的形式来配制。0066最后，本发明内容提供用于治疗银屑病的IBMECA，所述IBMECA以日剂量为约4MG给药于患有银屑病的受试者。0067非限制性实施例的描述0068在年龄为18至70岁的诊断患有中度至重度慢性斑块状银屑病的成年男性和女性中进行2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。0069包括和排除标准包括以下各项0070包括标准0071男性或女性，18至70岁，包括端点；0072诊断患有中度至重度慢性斑块型银屑病，涉及身体表面积10，如由研究者说明书CN10417。
27、3364A6/9页8判断的；0073银屑病持续至少6个月；0074PASI评分10；0075体重100KG；0076进行系统性治疗或光线治疗银屑病的候选者；0077心电图ECG正常或显示研究者判断的临床非显著性异常；0078具有分娩可能性的女性必须在筛选中具有阴性血清验孕；0079具有分娩可能性的女性必须乐于使用研究者认为适当的两种避孕法例如口服避孕药加屏障法，以符合和继续参与研究；0080能够顺从该方案完成研究；和0081能够理解和提供书面知情同意书。0082排除标准0083红皮病性银屑病，滴状银屑病，手掌银屑病，脚底银屑病，或一般的脓疱性银屑病；0084在6周基线访问期间内使用系统性维甲类。
28、RETINOIDS、皮质类固醇、或免疫抑制剂例如，甲氨蝶呤METHOTREXATE、环孢素CYCLOSPORINE治疗0085在2周基线访问期间内使用高强度局部皮质类固醇IIII类、角质层分离剂KERATOLYTICS、或煤焦油除了在头皮、手掌、腹股沟、和/或脚底上治疗0086在4周基线访问期间内进行UV疗法或死海疗法，或预期在研究期间内需要这些疗法中的任一种；0087在基线访问前的等于其循环半衰期5倍的时期或30天二者中较长的时期内使用生物学试剂包括依那西普ETANERCEPT，阿达木单抗ADALIMUMAB，依法珠单抗EFALIZUMAB，英利昔单抗INFLIXIMAB，或阿来西普ALEF。
29、ACEPT治疗；0088在适当方案和治疗持续时间后针对甲氨蝶呤的差临床反应的病史；0089在2周基线访问期间内使用系统性非类固醇抗炎药、阻断剂、锂、羟氯喹、氯喹，或系统性特比萘芬TERBINANE治疗，或预期在研究期间内需要所述药物；0090不受控哮喘的存在或病史；0091不受控动脉高血压或症状性低血压的存在或病史；0092显著的心律失常或传导阻滞，充血性心力衰竭纽约心脏协会34类，或临床显著心脏病或在筛选ECG中的临床显著发现的任何其他证据；0093血色素水平90GM/L；0094血小板计数125,000/MM3；0095白血球WBC计数3500/MM3；0096血清肌酸酐水平高于实验室正常。
30、上限的15倍；0097肝转氨酶水平高于实验室正常上限的2倍；0098已知或怀疑免疫缺陷或人免疫缺陷病毒阳性；0099已知活性的或未治疗的肺结核；0100已知被乙型或丙型肝炎感染；0101怀孕、计划怀孕、哺乳期、或如研究者判断的不适当避孕；说明书CN104173364A7/9页90102药物或酒精依赖史；0103严重的药物或碘过敏或敏感性病史；0104以前接受IBMECA；0105过去5年内恶性肿瘤史排除皮肤的基底细胞癌和3种皮肤的鳞状上皮癌，其全部已经被完全切离；0106显著的急性或慢性医学或精神病学疾病，其在研究者的判断中，可以危害患者的安全，限制患者完成研究的能力，和/或危害研究的目标；0。
31、107同时或在30天或生物学研究产物5倍半衰期二者中较长的时期内参与另一种研究药物或疫苗试验；0108混乱研究评价或危及患者安全的其他情形。0109符合条件的患者随机分配接受安慰剂或剂量为1MG、2MG和4MG的临床等级的1N63碘苄基腺嘌呤9基D呋喃核糖酰胺，IBMECA由研究主办者CANFITEBIOPHARMA，即本申请的受让人，编号为CF101，其每日两次通过口服摄取即，分别地，总日剂量为2MG、4MG和8MG。IBMECA如下表1中所详述，以片剂制剂来配制。指示患者空腹摄取该制剂。研究持续时间为12周。0110表1IBMECA制剂0111说明书CN104173364A8/9页1001。
32、12该研究以以下同龄组进行0113同龄组11MGIBMECA或安慰剂。0114同龄组22MGIBMECA或安慰剂。0115同龄组34MGIBMECA或安慰剂。0116在各同龄组中，患者以31的比率随机分配为IBMECA或安慰剂。0117疾病利用银屑病面积和严重性指数PASI来评估。0118评价了属于以下治疗组每日给药两次的62名患者0119安慰剂15名患者01201MGIBMECA14名患者01212MGIBMECA17名患者01224MGIBMECA16名患者。0123结果显示在图1和2中。0124图1显示总共4MGIBMECA组每日给药3MG两次对比安慰剂的研究期间内PASI评分自基线的变化，其证明在4MGIBMECA组的整个研究过程中，患者状态的连续改善，而在安慰剂组中无变化或变化非常小。0125如图2中可见，IBMECA的2MG剂量组总共4MG/日在产生超过两种其他测试说明书CN104173364A109/9页11剂量组的大得多的反应方面具有明显和以前未预料到的优势。说明书CN104173364A111/1页12图1图2说明书附图CN104173364A12。