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1、(10)授权公告号 CN 101816637 B (45)授权公告日 2013.05.01 CN 101816637 B *CN101816637B* (21)申请号 200910025145.6 (22)申请日 2009.02.26 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/42(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/04(2006.01) (73)专利权人 江苏亚邦爱普森药业有限公司 地址 224600 江苏省响水县经济开发区 专利权人 常州市亚邦医药研究所有限公司 (72)发明人 赵晓红 毛白杨 陈再。
2、新 尹雪琴 杨旭跃 葛育红 谢瑞丽 孙海棠 黄凡 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 11130 代理人 王为 CN 1771941 A,2006.05.17, 全文 . 常忆凌 . 固体分散技术 .药剂学 . 中国医 药科技出版社 ,2008,315-319. 王金陵等 . 爱若华 .中国新药杂志 .2001, 第 10 卷 ( 第 3 期 ),229-230. (54) 发明名称 来氟米特片制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种来氟米特片制剂及其制备方 法。本发明采用固体分散体的方法以提高药物的 溶出速率， 从而提高药物的生物利用度。 体外溶出 度实验显示， 在以水为溶。
3、出介质的条件下， 以本发 明所提供的方法制备的来氟米特片剂在 45min 时 溶出度可达 90以上。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 谢京晶 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 (10)授权公告号 CN 101816637 B CN 101816637 B *CN101816637B* 1/1 页 2 1. 一种来氟米特片制剂， 其特征在于， 其配方及制备方法如下 ： 制备工艺 ： 将处方量聚维酮和来氟米特加入到适量无水乙醇中， 搅拌使完全溶解， 置于 水浴锅上加热， 搅拌至混合物呈黏稠状， 。
4、迅速冷却， 烘干， 粉碎， 加入其他辅料混匀， 20 目筛 制粒， 55 60烘干， 18 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片。 权 利 要 求 书 CN 101816637 B 1/3 页 3 来氟米特片制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种来氟米特片制剂及其制备方法， 属于药物制剂领域。 背景技术 0002 来氟米特 (leflunomide) 是近十几年来批准的第一个专门用于治疗类风湿性关 节炎的新药。 本品具有免疫抑制和抗炎作用， 其作用机制新颖， 它抑制细胞黏附和酸激酶的 活性， 影响细胞因子的信息传导， 抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性， 从而抑制了与类风湿关节 炎发。
5、病相关的活性淋巴细胞的增殖。动物实验和临床结果显示， 来氟米特抑制局部炎症和 结缔组织增生以及关节炎的全身反应， 是第一个能减慢类风湿关节炎这种慢性病进展的有 效治疗药物， 它不仅能够减低类风湿关节炎病人的各种指征和症状， 而且能阻止类风湿关 节炎引起的结构坏死。X- 射线结果显示， 使用本品在关节糜烂和关节空间变窄等方面均有 显著改善， 这有别于已有的抗类风湿关节炎药物包括甲氨喋呤和柳氨磺胺吡啶等， 是第一 个在客观指标上显示确切疗效的药物， 并且具有起效快、 使用安全、 耐受性良好、 病人可长 期服用等特点。 0003 来氟米特水溶性差， 采用普通片剂处方和制备方法， 难以提高其溶出度， 。
6、由此也影 响其生物利用度和疗效。 鉴于此， 国家食品药品监督管理局颁布的来氟米特片质量标准中， 采用了极端的溶出介质来检测其药物溶出度， 例如采用 30乙醇溶液 ( 含 0.5的十二烷 基硫酸钠 )900ml 为溶出介质。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供来氟米特片制剂的处方及其制备方法。 本发明采用固体分 散体的方法以提高药物的溶出速率， 从而提高药物的生物利用度。 0005 本发明通过如下的方法实施 ： 0006 本发明所提供的来氟米特片制剂， 其药物活性成分为来氟米特， 药用辅料为填充 剂、 崩解剂、 固体分散体载体、 润滑剂。填充剂可选择乳糖、 微晶纤维素、 淀粉、 预胶化淀粉。
7、、 糊精中的一种或多种。崩解剂可选择羧甲基淀粉钠、 羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮中的一种或多种。固体分散体载体可选择聚乙二醇类、 泊洛沙姆 188、 聚维酮 类、 尿素、 枸橼酸、 酒石酸、 琥珀酸、 胆酸、 脱氧胆酸、 壳聚糖、 右旋糖、 半乳糖、 蔗糖、 甘露醇、 木糖醇、 山梨醇中的一种或多种。 聚乙二醇类固体分散体载体优选聚乙二醇4000、 聚乙二醇 6000。聚维酮类固体分散体载体优选聚维酮 K30。润滑剂可选择硬脂酸镁、 滑石粉中的一种 或两种。来氟米特和辅料的重量比为 1 1 80， 优选重量比为 1 5 15。来氟米特和 固体分散体载体的重量比为 1 0.1。
8、 60， 优选重量比为 1 3 5。 0007 本发明所提供的来氟米特片制剂的制备方法有如下三种 ： (1) 先将固体分散体载 体加热熔融， 边搅拌边加入来氟米特， 得到来氟米特的熔融液或混悬液， 迅速冷却成固体， 干燥， 粉碎， 按一定比例加入其他辅料后， 制粒压片或直接压片。 (2)将固体分散体载体与来 氟米特溶解于有机溶剂中， 蒸去有机溶剂后， 干燥， 粉碎， 按一定比例加入其他辅料制粒， 压 说 明 书 CN 101816637 B 2/3 页 4 片。于有机溶剂可选择甲醇、 无水乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯等， 优选无水乙醇和丙酮。(3) 将固 体分散体载体与来氟米特混合后， 强力持久研。
9、磨一定时间， 按一定比例加入其他辅料制粒， 压片。 0008 体外溶出度实验显示， 在以水为溶出介质的条件下， 以本发明所提供的方法制备 的来氟米特片剂在 45min 时溶出度可达 90以上。溶出度的测定方法 ： 取本品， 照溶出度 测定法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 XC 第二法 )， 以水 900ml 为溶出介质， 转速每分钟 75 转， 依法操作， 经 45 分钟时， 取溶液 10ml， 滤过， 取续滤液， 照紫外 - 可见分光光度法 ( 中国 药典 2005 年版二部附录 IVA)， 在 261nm 的波长处测定吸光度 ； 另取来氟米特对照品适量， 精密称定， 加乙醇溶解， 。
10、用溶出介质稀释制成每1ml含10g的溶液， 同法测定， 计算每片的 溶出量。 具体实施方式 0009 以下典型反应用来举例说明本发明， 在本领域内的技术人员对本发明所做的简单 替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。 0010 实施例 1 ： 0011 本发明制剂处方按重量由以下组份组成 ： 0012 来氟米特 10g 0013 微晶纤维素 20g 0014 乳糖 30g 0015 羧甲基淀粉钠 10g 0016 泊洛沙姆 188 30g 0017 硬脂酸镁 1g 0018 共制成 1000 片 0019 制备工艺 ： 将泊洛沙姆 188 加热熔融， 边搅拌边加入来氟米特使成溶液， 搅拌。
11、均 匀， 迅速冷却成固体， 干燥， 粉碎过80目筛， 加入其他辅料混匀， 20目筛制粒， 5560烘 干。18 目筛整粒。加入硬脂酸镁混合均匀， 压片。 0020 按此方法制备的来氟米特片， 在 45min 时的溶出度大于 90。 0021 实施例 2 ： 0022 本发明制剂处方按重量由以下组份组成 ： 0023 来氟米特 10g 0024 微晶纤维素 20g 0025 乳糖 30g 0026 羧甲基淀粉钠 10g 0027 聚维酮 50g 0028 硬脂酸镁 1g 0029 共制成 1000 片 0030 制备工艺 ： 将处方量聚维酮和来氟米特加入到适量无水乙醇中， 搅拌使完全溶解， 置于水浴锅上加热， 搅拌至混合物呈黏稠状， 迅速冷却， 烘干， 粉碎。加入其他辅料混匀， 20 目筛制粒， 55 60烘干， 18 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片。 说 明 书 CN 101816637 B 3/3 页 5 0031 按此方法制备的来氟米特片， 在 45min 时的溶出度大于 90。 说 明 书 CN 101816637 B 。