技术领域
本发明涉及凝胶片,更详细地涉及含有低分子脂质肽型胶凝剂和高分 子化合物的凝胶片。
背景技术
凝胶,特别是水凝胶形成为片状的片状凝胶,在化妆品、医疗领域, 在用于美容、皮肤的治疗等的面膜剂、贴剂、皮肤渗透成分、消炎镇痛成 分等有效成分的载体,以创伤保护、药剂固定化等为目的的生物体用胶带、 创伤被覆材等中使用。在这些用途中,片状凝胶一般在片状的支持体上形 成为含水凝胶层而使用,作为该支持体,频繁使用由聚酯、聚丙烯等构成 的无纺布(专利文献1)。
作为水凝胶的基材,一般使用天然物、有机/无机复合水凝胶、合成高 分子。作为天然物系的凝胶基剂,已知透明质酸、黄原酸胶、结冷胶、琼 脂糖、角叉菜胶、阿拉伯树胶等多糖类等。
使用这些天然多糖类等天然物系凝胶基材的凝胶有强度弱、缺乏柔软 性这样的问题,作为这样的问题的解决手段,提出了下述方法,例如添加 作为凝胶增强剂的聚(甲基)丙烯酸甲酯的具有官能团的甲基丙烯酸树脂粉 末、具有官能团的丙烯酸系的水溶液、聚乙二醇等的方法(专利文献2),环 氧化合物系交联剂等进行化学交联而提高强度的方法(专利文献3)等。然 而,凝胶形成后,难以完全除去凝胶增强剂的单体、交联剂的残存,因此 将该凝胶用于化妆品、外用剂等的情况下有许多问题。
此外报告了,通过将层状剥离了的粘土作为超多官能交联剂的有机/ 无机复合水凝胶(纳米复合凝胶)在干燥、加热处理下进行加压处理、减压 处理、拉伸处理,从而可以在保持高强度、高伸长率的特性的同时,成型 加工为膜状或纤维状等(专利文献4),但被指出其制造过程也复杂的课题。
另一方面,合成高分子凝胶为通过有机交联剂、γ射线、电子射线的 照射而将高分子链间交联成的凝胶,例如,对聚乙烯醇(PVA)水溶液照射 放射线而交联成的PVA水凝胶,被期待作为创伤被覆材等适合生物体的材 料。然而作为到目前为止所报告的制法,报告了对将PVA水溶液进行干燥, 并加热处理了的物质进行放射线照射而增加了凝胶的强度的PVA水凝胶 叠层体(专利文献5)等方法,但在工业化时都具有复杂的工序。
此外PVA一般作为增稠剂、皮膜、膜形成剂使用,难以制作强度高的 凝胶,因此已知进行片化时,使用了反复进行冷冻-熔化工序的方法等的 复杂制法、用戊二醛使PVA进行交联的制法(非专利文献1)。然而步骤复 杂,单体(戊二醛)的混入不是完全没有而有在用于化妆品、外用剂时反而 会刺激皮肤、伤口的危险性,因此期望使用制造方法容易且安全性高的原 材料的凝胶。
另一方面,从制造的容易性、柔软性出发,在凝胶形成时,频繁使用 羧基乙烯基聚合物或羧基乙烯基聚合物衍生物,但还要求改善为了使该羧 基乙烯基聚合物凝胶化而需要的中和剂所引起的皮肤刺激性、稳定性。
因此近年来,包含低分子化合物的水凝胶化剂的研究,虽然在水中低 分子化合物进行自组装化的机制阐明和分子设计有困难,但对其功能性倾 注大量关心,繁盛地进行。其结果是发现若干低分子水凝胶化剂(非专利文 献2、非专利文献3)。其大多数是组合有作为疏水部的长链烷基和亲水性 部的两亲性化合物,可举出例如,亲水性部为氨基酸的化合物(非专利文献 4)、肽的化合物(专利文献6、专利文献7)、单多糖类(非专利文献5、非专 利文献6、非专利文献7)或多羟基化合物(非专利文献8)的化合物。此外, 还提出了利用了由缬氨酸构成的肽容易形成β-折叠结构的低分子胶凝剂 (非专利文献9)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2009-102228号公报
专利文献2:日本特开平6-313064号公报
专利文献3:日本特许第3107488号公报
专利文献4:日本特开2010-95586号公报
专利文献5:日本特开平9-267453号公报
专利文献6:国际公开第2009/005151号小册子
专利文献7:国际公开第2009/005152号小册子
非专利文献
非专利文献1:药学杂志107,233-237
非专利文献2:松本真治,滨地格,ドージンニュースNo.118,1- 16,2006
非专利文献3:Lara A.Estroffand Andrew D.Hamilton Chemical Review.2004,104,1201-1217.
非专利文献4:Suzuki,Masahiro.Yumoto,Mariko.Kimura, Mutsumi.Shirai,Hirofusa.Hanabusa,Kenji.Chemistry Letters, 2004,33(11),1496-1497.
非专利文献5:Jong Hwa Jung,Geoerg John,Mitsutoshi Masuda,Kaname Yoshida,Seiji Shinkai,and Toshimi Shimizu Langmuir2001,17,7229-7232.
非专利文献6:I.Hamachi,S.Kiyonaka,S.Shinkai,Tetrahedron Lett.,2001,42,6141.
非专利文献7:I.Hamachi,S.Kiyonaka,S.Shinaki,Chem.Commun., 2000,1281
非专利文献8:Masahiro Suzuki,Sanae Owa,Hirofusa Shirai and Kenji Hanabusa,Tetrahedron,2007,63,7302-7308.
非专利文献9:Yoko Matsuzawa,Katsuyuki Ueki,Masaru Yoshida,Nobuyuki Tamaoki,Tohru Nakamura,Hideki Sakai,and Masahiko Abe,Adv.Funct.Mater.2007,17,1507 -1514
发明内容
发明所要解决的课题
如上所述,期待片状水凝胶在化妆品、医疗领域中的应用,另一方面, 要求由不使用对人有害的交联剂等生物适应性和安全性高的原材料制成。 此外,实际的使用时,还要求强度、柔软性,此外对肌肤的附着性这样的 使用感优异。然而,以往所提出的片状水凝胶不能满足全部这些要求。
此外作为上述的生物适应性和安全性高的原材料,提出了若干包含低 分子化合物的胶凝剂和由该凝胶得到的水凝胶,但是没有报告使用包含低 分子化合物的胶凝剂,利用自组装化结构而形成的功能性片状水凝胶。
本发明为基于上述情况而提出的,其所要解决的课题是提供生物适应 性和安全性高,且能够内包亲水性、疏水性药剂两者,此外应用于人的肌 肤等时使用感优异的凝胶片。
用于解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究,结果发现包含由低 分子脂质肽或其可药用盐构成的脂质肽型胶凝剂、和高分子化合物的凝胶 片,其生物适应性和安全性优异,此外具备充分的强度和柔软性,且对肌 肤适用时的使用感优异,从而完成本发明。
此外本发明人等在研究本发明的凝胶片在创伤被覆材中的应用时,鉴 于醇(乙醇)对皮肤的刺激性高,应当尽量避免将其用于溶剂等这点,进一 步反复研究的结果发现,即使在溶剂等中不使用醇,也可以通过乳酸盐的 添加而获得具备充分的强度和柔软性的凝胶片,从而完成本发明。
即,本发明中,作为第1观点,涉及一种凝胶片,是包含脂质肽型胶 凝剂和高分子化合物的凝胶片,所述脂质肽型胶凝剂由分子量为1,000以 下的低分子脂质肽或其可药用盐构成,
以相对于该凝胶片的总质量为超过1%(w/w)且小于50%(w/w)的量包 含上述高分子化合物。
作为第2观点,涉及第1观点所述的凝胶片,以相对于该凝胶片的总 质量为2%(w/w)~20%(w/w)的量包含上述高分子化合物。
作为第3观点,涉及第1观点所述的凝胶片,上述高分子化合物选自 具有羟基的直链状高分子化合物或多糖类。
作为第4观点,涉及第3观点所述的凝胶片,上述高分子化合物为聚 乙烯醇、阿拉伯树胶或明胶。
作为第5观点,涉及第1观点所述的凝胶片,上述低分子脂质肽为下 述式(1)所示的脂质肽或其可药用盐。
(式中,R1表示碳原子数9~23的脂肪族基,R2和R3各自独立地表示 氢原子、甲基、乙基、可以具有碳原子数1~3的支链的碳原子数3~7的 烷基、苯基甲基、苯基乙基、或-(CH2)n-X基,并且R2和R3中的至少 一者表示-(CH2)n-X基,n表示1~4的数,X表示氨基、胍基、氨基甲 酰基、可以具有1~3个氮原子的5元环式基或6元环式基、或可以具有1~ 3个氮原子的由5元环和6元环构成的稠杂环式基,m表示1~3的整数。)
作为第6观点,涉及第5观点所述的凝胶片,上述R2表示氢原子、甲 基、异丙基、异丁基或仲丁基。
作为第7观点,涉及第5观点所述的凝胶片,上述R3表示4-氨基丁 基、4-咪唑甲基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基或3-吲哚甲基。
作为第8观点,涉及第5观点所述的凝胶片,上述R1表示碳原子数 13~17的脂肪族基,上述R2表示氢原子、甲基或异丙基,以及上述R3表 示4-氨基丁基、4-咪唑甲基或3-甲基吲哚基。
作为第9观点,涉及第5观点所述的凝胶片,上述R2表示氢原子,以 及上述R3表示4-咪唑甲基。
作为第10观点,涉及第1观点~第9观点中的任一项所述的凝胶片, 其包含水、一元醇、多元醇、亲水性有机溶剂、疏水性有机溶剂、或由它 们中的2种以上构成的混合溶液。
作为第11观点,涉及第10观点所述的凝胶片,其包含水、或者由水 与选自一元醇、多元醇、油脂、硅油和酯系溶剂中的1种以上构成的混合 溶液。
作为第12观点,涉及第11观点所述的凝胶片,其包含水、或者由水 与选自乙醇、2-丙醇、油醇、苯氧基乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、1,3 -丁二醇、水溶性霍霍巴油、蓖麻油、橄榄油、硅油和藻酸丙二醇酯中的 1种以上构成的混合溶液。
作为第13观点,涉及第10观点所述的凝胶片,其包含多元醇、或者 由多元醇与选自一元醇、油脂、硅油和酯系溶剂中的1种以上构成的混合 溶液。
作为第14观点,涉及第13观点所述的凝胶片,其包含选自甘油、丙 二醇、聚乙二醇和1,3-丁二醇中的1种以上多元醇、或者由该多元醇中的 至少1种与选自乙醇、2-丙醇、油醇、苯氧基乙醇、水溶性霍霍巴油、蓖 麻油、橄榄油、硅油和藻酸丙二醇酯中的1种以上构成的混合溶液。
作为第15观点,涉及第10观点所述的凝胶片,其包含下述溶液,所 述溶液包含水与选自乳酸钾、乳酸钠和乳酸钙中的一种乳酸盐。
作为第16观点,涉及第15观点所述的凝胶片,其还包含选自甘油、 丙二醇、聚乙二醇和1,3-丁二醇中的1种以上多元醇。
作为第17观点,涉及一种叠层体,其具有:第1观点~第16观点中 的任一项所述的凝胶片;和作为与该片重叠的支持体的无纺布、膜或泡沫。
作为第18观点,涉及第17观点所述的叠层体,其还具备与上述凝胶 片的与支持体相反一侧的表面重叠的剥离膜。
作为第19观点,涉及第17观点所述的叠层体,上述支持体选自聚氨 酯、PVA、聚丙烯、纤维素或它们的叠层支持体。
作为第20观点,涉及第1观点~第16观点中的任一项所述的凝胶片, 其为创伤被覆片。
作为第21观点,涉及第1观点~第16观点中的任一项所述的凝胶片, 其为皮肤保护片、皮肤护理片。
作为第22观点,涉及第17观点~第19观点中的任一项所述的叠层体, 其用于创伤被覆材的用途。
作为第23观点,涉及第17观点~第19观点中的任一项所述的叠层体, 其用于皮肤保护片、皮肤护理片的用途。
发明的效果
本发明的凝胶片通过低分子量的脂质肽型胶凝剂而容易获得,不需要 现有型的凝胶形成时所必须的交联剂,因此为生物适应性和安全性优异的 凝胶片。
此外本发明的凝胶片,为通过将各成分进行混合,加热、溶解并静置 来容易地获得片状的形状,不需要以往所需要的复杂步骤而获得的凝胶片。
此外本发明的凝胶片除了上述脂质肽型胶凝剂以外,通过包含溶剂、 而且特别是高分子化合物来构成,从而除了作为以往的凝胶的性质以外, 可以制成具有高强度、高弹性的凝胶片。而且本发明的凝胶片,通过上述 脂质肽型胶凝剂,可以使高分子化合物的含量降低,结果是可以使水等溶 剂的含量增加。因此,使本发明的凝胶片与人的皮肤接触时,可以降低由 高分子化合物的配合量增加导致的对肌肤的发粘感、摩擦感,且可以改善 肌肤触感、保湿感、冷感等使用感。
而且本发明的凝胶片在凝胶片形成后通过浸渍于醇(乙醇等)中,可以 形成坚固的片,同时还能够消毒灭菌。此外,通过代替醇浸渍而浸渍于乳 酸盐溶液中,也能够片化。
而且本发明的凝胶片具有可以同时内包亲水性和疏水性药剂或两者这 样的效果。
因此,本发明的凝胶片在医用材料、化妆品用材料等与人的皮肤接触 那样的用途中是有用的,特别是可以期待作为用于醇的使用为禁忌的创伤 被覆材的材料的应用。
附图说明
图1为表示将实施例1中获得的凝胶滴加至玻璃培养皿中,静置一晚 后的状态的照片。
图2为含有N-棕榈酰-Gly-His和阿拉伯树胶的凝胶片的静置一晚 后的状态的放大照片。
图3为含有N-棕榈酰-Gly-His和PVA的凝胶片的静置一晚后的 状态的放大照片。
图4为含有N-棕榈酰-Gly-His和阿拉伯树胶的凝胶片的静置一晚 后的状态的由光学显微镜得到的观察照片。
图5为含有N-棕榈酰-Gly-His和PVA的凝胶片的静置一晚后的 状态的由光学显微镜得到的观察照片。
图6为使由参考例获得的凝胶为纤维状的形态,表示脱水时和吸水时 的形态的照片。
图7为水、一元醇、多元醇、亲水性有机溶剂中的脂质肽型胶凝剂的 自组装和凝胶化的示意图。
图8为疏水性有机溶剂中的脂质肽型胶凝剂的自组装和凝胶化的示意 图。
图9为醇、多元醇、亲水性有机溶剂中的脂质肽型胶凝剂的自组装(层 状的二次组装体)的示意图。
图10为表示由实施例14获得的乙醇浸渍片与由实施例15获得的乙醇 浸渍后水置换片的断裂应力和断裂变形距离的图。
图11为表示由实施例18获得的甲醇浸渍片与由实施例19获得的甲醇 浸渍后水置换片的断裂应力和断裂变形距离的图。
图12为由实施例18获得的甲醇浸渍片的由能量分散型X射线分析装 置附属扫描型电子显微镜得到的观察照片(图12(a)×350倍、图12(b)×1000 倍)。
图13为关于4种被覆材的治愈效果,表示创伤面积(%)相对于片处置 后的经过天数(横轴)的图。
图14为关于4种被覆材的治愈效果,表示50%创伤治愈平均天数的 图。
图15为正常小鼠的正常皮肤的由HE染色显微镜得到的观察照片。
图16为创伤模型小鼠的创伤、被覆处置后4天后的小鼠创伤皮肤的由 HE染色显微镜得到的观察照片(被覆基材图16(A):N-棕榈酰-Gly- His冷冻凝胶、解冻凝胶片,图16(B):PVA凝胶冷冻、解冻凝胶,图16(C): 亲水胶体原材料,图16(D):PVA交联水凝胶)。
图17为表示N-棕榈酰-Gly-His凝胶与豚鼠保存血液的混合试样 (图17(A))、以及10%CMC与豚鼠保存血液的混合试样(图17(B))的红血球 捕获作用的由光学显微镜得到的观察照片。
图18为N-棕榈酰-Gly-His凝胶与豚鼠保存血液的混合试样的由 能量分散型X射线分析装置附属扫描型电子显微镜得到的观察照片。
具体实施方式
本发明涉及包含脂质肽型胶凝剂和高分子化合物的凝胶片。
以下,对各成分进行说明。
[脂质肽型胶凝剂]
本发明的凝胶片的特征在于,含有由低分子脂质肽或其可药用盐构成 的至少1种脂质肽型胶凝剂。
上述脂质肽优选分子量为1,000以下。
作为上述低分子脂质肽,可举出例如下述式(1)所示的具有脂质部和肽 部的脂质肽或其可药用盐。
上述式(1)中,R1表示碳原子数9~23的脂肪族基,优选为碳原子数 13~17的脂肪族基。
作为由R1和相邻的羰基构成的脂质部,可举出例如,癸酰基、十二酰 基、十一酰基、月桂酰基、十二烷基羰基、肉豆蔻酰基、十四烷基羰基、 棕榈酰基、十七酰基、油酰基、反油酰基、亚麻酰基、硬脂酰基、11-十八 烯酰基、十八烷基羰基、花生四烯酰基、二十酰基、山酰基、芥酰基、 二十二烷基羰基、二十四酰基、神经酰基等,优选可举出肉豆蔻酰基、十 四烷基羰基、棕榈酰基、十七酰基、油酰基、反油酰基、亚油酰基、硬脂 酰基和11-十八烯酰基等。
上述式(1)中,R2和R3各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、可以具 有碳原子数1~3的支链的碳原子数3~7的烷基、苯基甲基、苯基乙基、 或-(CH2)n-X基,并且R2和R3中的至少一者表示-(CH2)n-X基,n 表示1~4的数,X表示氨基、胍基、氨基甲酰基、可以具有1~3个氮原 子的5元环式基或6元环式基、或可以具有1~3个氮原子的由5元环和6 元环构成的稠杂环式基。
作为优选的R2,表示氢原子、甲基、乙基、或可以具有碳原子数1~3 的支链的碳原子数3~7的烷基。因此,作为R2,优选为氢原子、甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等,进一步优 选为氢原子、甲基、异丙基、异丁基、或仲丁基,更进一步优选为氢原子。
作为优选的R3,表示氢原子、甲基、或-(CH2)n-X基,n表示1~4 的数,X表示氨基、胍基、-CONH2基、可以具有1~3个氮原子的5元 环基或6元环基、或可以具有1~3个氮原子的由5元环和6元环构成的稠 环基。
作为优选的R3,表示氢原子、甲基、或-(CH2)n-X基,n表示1~4 的数,X表示氨基、胍基、-CONH2基、可以具有1~3个氮原子的5元 环基或6元环基、或可以具有1~3个氮原子的由5元环和6元环构成的稠 环基。
上述表示R3的-(CH2)n-X基中,X优选为氨基、胍基、氨基甲酰基、 咪唑基、吡唑基或吲哚基。
因此,作为上述表示R3的-(CH2)n-X基,优选为氨基甲基、2-氨 基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙 基、3-氨基甲酰基丙基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、吡咯甲基、4-咪 唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基,更优选为4-氨基丁基、氨基甲酰基甲 基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-咪唑甲基或3-吲哚甲 基,更进一步优选为4-咪唑甲基。
上述式(1)中的肽结构的重复数m为1~3的整数。
上述式(1)所示的化合物中,作为特别适合作为脂质肽型胶凝剂的脂质 肽,为由以下的脂质部和肽部形成的化合物。另外作为氨基酸的简称,表 示天冬酰胺(Asn)、丙氨酸(Ala)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、 组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)。可举出:肉豆蔻酰-Gly-His、 肉豆蔻酰-Gly-Lys、肉豆蔻酰-Gly-Asn、肉豆蔻酰-Gly-Gln、肉豆 蔻酰-Gly-Gly-His、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Lys、肉豆蔻酰-Gly-Gly -Asn、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gln、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-His、肉 豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-Lys、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-Asn、肉豆蔻 酰-Gly-Gly-Gly-Gln、肉豆蔻酰-Ala-His、肉豆蔻酰-Ala-Lys、 肉豆蔻酰-Ala-Asn、肉豆蔻酰-Ala-Gln、肉豆蔻酰-Ala-Ala-His、 肉豆蔻酰-Ala-Ala-Lys、肉豆蔻酰-Ala-Ala-Asn、肉豆蔻酰-Ala -Ala-Gln、肉豆蔻酰-Ala-Ala-Ala-His、肉豆蔻酰-Ala-Ala-Ala -Lys、肉豆蔻酰-Ala-Ala-Ala-Asn、肉豆蔻酰-Ala-Ala-Ala- Gln、肉豆蔻酰-Val-His、肉豆蔻酰-Val-Lys、肉豆蔻酰-Val-Asn、 肉豆蔻酰-Val-Gln、肉豆蔻酰-Val-Val-His、肉豆蔻酰-Val-Val -Lys、肉豆蔻酰-Val-Val-Asn、肉豆蔻酰-Val-Val-Gln、肉豆蔻 酰-Val-Val-Val-His、肉豆蔻酰-Val-Val-Val-Lys、肉豆蔻酰- Val-Val-Val-Asn、肉豆蔻酰-Val-Val-Val-Gln、肉豆蔻酰-Leu -His、肉豆蔻酰-Leu-Lys、肉豆蔻酰-Leu-Asn、肉豆蔻酰-Leu- Gln、肉豆蔻酰-Leu-Leu-His、肉豆蔻酰-Leu-Leu-Lys、肉豆蔻酰 -Leu-Leu-Asn、肉豆蔻酰-Leu-Leu-Gln、肉豆蔻酰-Leu-Leu- Leu-His、肉豆蔻酰-Leu-Leu-Leu-Lys、肉豆蔻酰-Leu-Leu-Leu -Asn、肉豆蔻酰-Leu-Leu-Leu-Gln、棕榈酰-Gly-His、棕榈酰- Gly-Lys、棕榈酰Gly-Asn、棕榈酰Gly-Gln、棕榈酰-Gly-Gly-His、 棕榈酰-Gly-Gly-Lys、棕榈酰-Gly-Gly-His、棕榈酰Gly-Gly- Gly-Lys、棕榈酰-Gly-Gly-Gly-Lys、棕榈酰-Gly-Gly-Gly- Asn、棕榈酰-Gly-Gly-Gly-Gln、棕榈酰-Ala-His、棕榈酰-Ala -Lys、棕榈酰Ala-Asn、棕榈酰-Ala-Gln、棕榈酰-Ala-Ala-His、 棕榈酰-Ala-Ala-Lys、棕榈酰-Ala-Ala-Asn、棕榈酰-Ala-Ala- Gln、棕榈酰-Ala-Ala-Ala-His、棕榈酰-Ala-Ala-Ala-Lys、棕 榈酰-Ala-Ala-Ala-Asn、棕榈酰-Ala-Ala-Ala-Gln、棕榈酰-Val -His、棕榈酰-Val-Lys、棕榈酰-Val-Asn、棕榈酰-Val-Gln、棕 榈酰-Val-Val-His、棕榈酰-Val-Val-Lys、棕榈酰-Val-Val- Asn、棕榈酰-Val-Val-Gln、棕榈酰-Val-Val-Val-His、棕榈酰- Val-Val-Val-Lys、棕榈酰-Val-Val-Val-Asn、棕榈酰-Val-Val -Val-Gln、棕榈酰-Leu-His、棕榈酰-Leu-Lys、棕榈酰-Leu-Asn、 棕榈酰-Leu-Gln、棕榈酰-Leu-Leu-His、棕榈酰-Leu-Leu-Lys、 棕榈酰-Leu-Leu-Asn、棕榈酰-Leu-Leu-Gln、棕榈酰-Leu-Leu -Leu-His、棕榈酰-Leu-Leu-Leu-Lys、棕榈酰-Leu-Leu-Leu -Asn、棕榈酰-Leu-Leu-Leu-Gln、硬脂酰-Gly-His、硬脂酰-Gly -Lys、硬脂酰-Gly-Asn、硬脂酰-Gly-Gln、硬脂酰-Gly-Gly-His、 硬脂酰-Gly-Gly-Lys、硬脂酰-Gly-Gly-Asn、硬脂酰-Gly-Gly -Gln、硬脂酰-Gly-Gly-Gly-His、硬脂酰-Gly-Gly-Gly-Lys、 硬脂酰-Gly-Gly-Gly-Asn、硬脂酰-Gly-Gly-Gly-Gln、硬脂酰 -Ala-His、硬脂酰-Ala-Lys、硬脂酰-Ala-Asn、硬脂酰-Ala-Gln、 硬脂酰-Ala-Ala-His、硬脂酰-Ala-Ala-Lys、硬脂酰-Ala-Ala- Asn、硬脂酰-Ala-Ala-Gln、硬脂酰-Ala-Ala-Ala-His、硬脂酰- Ala-Ala-Ala-Lys、硬脂酰-Ala-Ala-Ala-Asn、硬脂酰-Ala-Ala -Ala-Gln、硬脂酰-Val-His、硬脂酰-Val-Lys、硬脂酰-Val-Asn、 硬脂酰-Val-Gln、硬脂酰-Val-Val-His、硬脂酰-Val-Val-Lys、 硬脂酰-Val-Val-Asn、硬脂酰-Val-Val-Gln、硬脂酰-Val-Val -Val-His、硬脂酰-Val-Val-Val-Lys、硬脂酰-Val-Val-Val- Asn、硬脂酰-Val-Val-Val-Gln、硬脂酰-Leu-His、硬脂酰-Leu -Lys、硬脂酰-Leu-Asn、硬脂酰-Leu-Gln、硬脂酰-Leu-Leu- His、硬脂酰-Leu-Leu-Lys、硬脂酰-Leu-Leu-Asn、硬脂酰-Leu -Leu-Gln、硬脂酰-Leu-Leu-Leu-His、硬脂酰-Leu-Leu-Leu -Lys、硬脂酰-Leu-Leu-Leu-Asn、硬脂酰-Leu-Leu-Leu-Gln。
作为最优选的化合物,可举出肉豆蔻酰-Gly-His、肉豆蔻酰-Gly -Gly-His、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-His、棕榈酰-Gly-His、棕榈 酰-Gly-Gly-His、棕榈酰-Gly-Gly-Gly-His、硬脂酰-Gly-His、 硬脂酰-Gly-Gly-His、硬脂酰-Gly-Gly-Gly-His。
除了上述式(1)所示的脂质肽或其可药用盐以外,作为能够使用的低分 子脂质肽,可举出例如以下所示的由脂质部和氨基酸部或肽部形成的脂质 肽。另外氨基酸的简称如上所述。:肉豆蔻酰-His、肉豆蔻酰-Lys、肉 豆蔻酰-Asn、肉豆蔻酰-Gln、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-Gly-His、 肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-Gly-Lys、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-Gly -Asn、肉豆蔻酰-Gly-Gly-Gly-Gly-Gln、肉豆蔻酰-Ala-Ala- Ala-Ala-His、肉豆蔻酰-Ala-Ala-Ala-Ala-Lys、肉豆蔻酰-Ala -Ala-Ala-Ala-Asn、肉豆蔻酰-Ala-Ala-Ala-Ala-Gln、肉豆蔻 酰-Val-Val-Val-Val-His、肉豆蔻酰-Val-Val-Val-Val-Lys、 肉豆蔻酰-Val-Val-Val-Val-Asn、肉豆蔻酰-Val-Val-Val-Val -Gln、肉豆蔻酰-Leu-Leu-Leu-Leu-His、肉豆蔻酰-Leu-Leu- Leu-Leu-Lys、肉豆蔻酰-Leu-Leu-Leu-Leu-Asn、肉豆蔻酰-Leu -Leu-Leu-Leu-Gln;棕榈酰-His、棕榈酰-Lys、棕榈酰-Asn、棕 榈酰-Gln、棕榈酰-Gly-Gly-Gly-Gly-His、棕榈酰-Gly-Gly- Gly-Gly-Lys、棕榈酰Gly-Gly-Gly-Gly-Asn、棕榈酰-Gly-Gly -Gly-Gly-Gln、棕榈酰-Ala-Ala-Ala-Ala-His、棕榈酰-Ala- Ala-Ala-Ala-Lys、棕榈酰-Ala-Ala-Ala-Ala-Asn、棕榈酰-Ala -Ala-Ala-Ala-Gln、棕榈酰-Val-Val-Val-Val-His、棕榈酰- Val-Val-Val-Val-Lys、棕榈酰-Val-Val-Val-Val-Asn、棕榈酰 -Val-Val-Val-Val-Gln、棕榈酰-Leu-Leu-Leu-Leu-His、棕 榈酰-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys、棕榈酰-Leu-Leu-Leu-Leu- Asn、棕榈酰-Leu-Leu-Leu-Leu-Gln;硬脂酰-His、硬脂酰-Lys、 硬脂酰-Asn、硬脂酰-Gln、硬脂酰-Gly-Gly-Gly-Gly-His、硬脂 酰-Gly-Gly-Gly-Gly-Lys、硬脂酰-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn、 硬脂酰-Gly-Gly-Gly-Gly-Gln、硬脂酰-Ala-Ala-Ala-Ala- His、硬脂酰-Ala-Ala-Ala-Ala-Lys、硬脂酰-Ala-Ala-Ala-Ala -Asn、硬脂酰-Ala-Ala-Ala-Ala-Gln、硬脂酰-Val-Val-Val- Val-His、硬脂酰-Val-Val-Val-Val-Lys、硬脂酰-Val-Val-Val -Val-Asn、硬脂酰-Val-Val-Val-Val-Gln、硬脂酰-Leu-Leu- Leu-Leu-His、硬脂酰-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys、硬脂酰-Leu- Leu-Leu-Leu-Asn、硬脂酰-Leu-Leu-Leu-Leu-Gln。
作为其中优选的化合物,可举出肉豆蔻酰-HiS、肉豆蔻酰-Gly-Gly -Gly-Gly-His、棕榈酰-His、棕榈酰-Gly-Gly-Gly-Gly-His、 硬脂酰-His、硬脂酰-Gly-Gly-Gly-Gly-His。
[高分子化合物]
作为本发明的凝胶片中包含的高分子化合物,可举出例如,瓜尔豆胶、 刺槐豆胶、温柏种子、角叉菜聚糖、半乳聚糖、阿拉伯树胶、塔拉胶、罗 望子胶、红藻胶、刺梧桐胶、黄蜀葵胶、キャラガム(Caragum)、黄蓍胶、 果胶、果胶酸和钠盐等盐、藻酸和钠盐等盐、甘露聚糖;米、玉米、马铃 薯、小麦等的淀粉;黄原酸胶、葡聚糖、琥珀酰葡聚糖、凝胶多糖、透明 质酸及其盐、黄原酸胶、支链淀粉、结冷胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、琼 脂、褐藻提取物、软骨素硫酸盐、酪蛋白、胶原、明胶、白蛋白;甲基纤 维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基甲基丙基纤维素、羟基丙基纤 维素、羧基甲基纤维素及其钠等盐、甲基羟基丙基纤维素、纤维素硫酸钠、 二烷基二甲基硫酸铵纤维素、结晶纤维素、纤维素粉末等纤维素及其衍生 物;可溶性淀粉、羧基甲基淀粉、甲基羟基丙基淀粉、甲基淀粉等淀粉系 高分子、羟基丙基三甲基氯化铵淀粉、辛烯基琥珀酸玉米淀粉铝等淀粉衍 生物;藻酸钠、藻酸丙二醇酯等藻酸衍生物;聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚 乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮-乙烯醇共聚物、聚乙烯基甲基醚;聚乙二 醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物;(甲基丙烯酰氧基乙基羧基甜 菜碱/甲基丙烯酸烷基酯)共聚物、(丙烯酸酯/丙烯酸硬脂基酯/乙胺氧化物甲 基丙烯酸盐)共聚物等两性甲基丙烯酸酯共聚物;(聚二甲基硅氧烷/乙烯基 聚二甲基硅氧烷)交联聚合物、(丙烯酸烷基酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物、(丙 烯酸烷基酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物AMP;聚乙酸乙烯酯部分皂化物、马 来酸共聚物;乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯共聚物;丙烯 酸树脂烷醇胺;聚酯、水分散性聚酯;聚丙烯酰胺;聚丙烯酸乙酯等聚丙 烯酸酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸及其钠盐等盐、丙烯酸-甲基 丙烯酸酯共聚物;丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物;聚季铵盐-10等阳 离子化纤维素、聚季铵盐-7等二烯丙基二甲基氯化铵-丙烯酰胺共聚物、 聚季铵盐-22等丙烯酸-二烯丙基二甲基氯化铵共聚物、聚季铵盐-39等 丙烯酸-二烯丙基二甲基氯化铵-丙烯酰胺共聚物、丙烯酸-阳离子化甲基丙 烯酸酯共聚物、丙烯酸-阳离子化甲基丙烯酸酰胺共聚物、聚季铵盐-47 等丙烯酸-丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酰胺丙基三甲基铵共聚物、氯化甲基 丙烯酸胆碱酯聚合物;阳离子化寡糖、阳离子化葡聚糖、瓜儿胶-羟基丙基 三甲基氯化铵等阳离子化多糖类;聚乙烯亚胺;阳离子聚合物;聚季铵盐 -51等2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱的聚合物和与甲基丙烯酸丁酯共 聚物等的共聚物;丙烯酸树脂乳液、聚丙烯酸乙酯乳液、聚丙烯酸烷基酯 乳液、聚乙酸乙烯酯树脂乳液、天然橡胶胶乳、合成胶乳等高分子乳液; 硝基纤维素;聚氨酯类和各种共聚物;各种有机硅类;丙烯酸-有机硅接 枝共聚物等有机硅系各种共聚物;各种氟系高分子;12-羟基硬脂酸及其 盐;棕榈酸糊精酯、肉豆蔻酸糊精酯等糊精脂肪酸酯;硅酸酐、气相二氧 化硅(超微粒硅酸酐)、硅酸铝镁、硅酸钠镁、金属皂、二烷基磷酸金属盐、 膨润土、锂蒙脱石、有机改性粘土矿物、蔗糖脂肪酸酯、低聚果糖脂肪酸 酯;角蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白;核心蛋白聚糖(decorin)和光蛋白聚糖 (lumican)等蛋白聚糖和具有糖链功能的化合物;具有RGD等功能性序列 的肽等。
其中,优选为从具有羟基的直链状高分子化合物或多糖类中选择的高 分子化合物,最优选为聚乙烯醇、阿拉伯树胶或明胶。
[凝胶片]
本发明的凝胶片中,以相对于该凝胶片的总质量为超过1%(w/w)且小 于50%(w/w)的量包含上述高分子化合物。
优选以相对于该凝胶片的总质量为2%(w/w)~20%(w/w)量、进一步优 选以相对于该凝胶片的总质量为5%(w/w)~10%(w/w)的量包含该高分子 化合物。
此外本发明的凝胶片中,上述脂质肽型胶凝剂的浓度只要为可以形成 凝胶片的浓度,就没有特别限定,优选为相对于该凝胶片的总质量为 0.0001~50%(w/w),更优选为0.0001~20%(w/w),进一步优选为0.1~ 5%(w/w)。如果配合量少于0.0001%(w/w),则有时不产生作为胶凝剂的效 果,如果多于50%(w/w),则有时得不到长期储存时的稳定性。通过使配 合量为0.0001~50%(w/w),从而可以对所得的凝胶片赋予保湿感(湿润感) 和冷感(凉感)这样的感官特性。
[溶剂]
本发明的凝胶片除了上述脂质肽型胶凝剂和上述高分子化合物以外, 还可以包含溶剂,即水、一元醇、多元醇、亲水性有机溶剂、疏水性有机 溶剂、或由它们中的2种以上构成的混合溶液。
作为上述水,可举出净水、精制水、硬水、软水、天然水、海洋深层 水、电解碱性离子水、电解酸性离子水、离子水、和小分子簇水作为优选 的水。
上述一元醇为1价的醇,可举出例如,以任意的比例溶解于水中的碳 原子数1~6的醇,具体而言为甲醇、乙醇、2-丙醇、异丁醇等,以及高 级醇,具体而言为油醇和苯氧基乙醇等。然而,不限定于此。
上述多元醇为2价以上的醇,可举出丙二醇、1,3-丁二醇、2-乙基 -1,3-己二醇、甘油、异戊二醇、乙基己二醇、赤藓酮糖、臭氧化甘油、 辛甘醇、乙二醇、(碳原子数15~18的)二醇、(碳原子数20~30的)二醇、 二甘醇、二甘油、二硫杂辛二醇、双丙甘醇(DPG)、硫代甘油、1,10-癸二 醇、癸二醇、三甘醇、三甲基羟基甲基环己醇、植烷三醇、苯氧基丙二醇、 1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、丁基乙基丙二醇、1,2-己二醇、己二醇、戊 二醇、甲基丙二醇、薄荷烷二醇、月桂基二醇、聚乙二醇和聚丙二醇等。
所谓上述亲水性有机溶剂,是指除了一元醇和多元醇以外的对水以任 意的比例溶解的有机溶剂。可举出例如,丙酮、二烷、乙酸乙酯和水溶 性霍霍巴油等。
所谓上述疏水性有机溶剂,是指除了醇以外的在水中不能自由溶解的 有机溶剂。例如,油脂、硅油、酯系溶剂。
作为上述油脂,可举出例如,蓖麻油、橄榄油等。
作为上述硅油,可举出例如,二甲基硅油、甲基苯基硅油等。
作为上述酯系溶剂,可举出藻酸丙二醇酯、乙酸乙酯、己二酸二庚基 十一烷基酯、乙酰化羊毛脂、异硬脂酰甘油、异硬脂酸辛基十二烷基酯等。
作为本发明的凝胶片中包含的溶剂,优选为水、一元醇、多元醇、亲 水性有机溶剂或疏水性有机溶剂、或者由水与其它选自一元醇、多元醇、 油脂、硅油、酯系溶剂中的1种以上构成的混合溶液、或者由多元醇与其 它选自一元醇、油脂、硅油和酯系溶剂中的1种以上构成的混合溶液。特 别优选为水或在水中溶解有一元醇或多元醇的溶液。
此外,如果考虑在创伤被覆材中的用途,则醇(乙醇等)对创伤皮肤的 使用为禁忌,因此期望为不使用醇的体系。在该情况下,作为本发明的凝 胶片所含的溶剂,通过形成在上述水中包含选自乳酸钾、乳酸钠和乳酸钙 中的一种乳酸盐的溶液,从而可以获得具有充分的强度和柔软性的凝胶片。
[其它能够配合的添加剂]
此外,本发明的凝胶片中,可举出根据需要一般在化妆品、药品或食 品中配合的生理活性物质和功能性物质等添加成分,例如油性基剂、保湿 剂、触感提升剂、表面活性剂、溶剂、喷射剂、抗氧化剂、稳定剂、还原 剂、氧化剂、防腐剂、抗菌剂、杀菌剂、螯合剂、pH调节剂、酸、碱、粉 末、无机盐、紫外线吸收剂、美白剂、维生素类及其衍生物类、育毛用药 剂、血液循环促进剂、刺激剂、激素类、抗皱纹剂、抗老化剂、紧致剂、 冷感剂、温感剂、创伤治愈促进剂、刺激缓和剂、镇痛剂、细胞赋活剂、 植物/动物/微生物提取物、止痒剂、角质剥离/溶解剂、抑汗剂、清凉剂、 收敛剂、酶、核酸、香料、色素、着色剂、染料、颜料、消炎剂、抗炎剂、 抗哮喘、抗慢性闭塞性肺疾病、抗变态反应、免疫调节剂、抗传染病剂和 抗真菌剂等。
如果例示这些添加成分,则作为油性基剂,可举出鲸蜡醇、肉豆蔻醇、 油醇、月桂醇、十六醇十八醇混合物、硬脂醇、花生醇、山醇、霍霍巴 醇、鲛肝醇、鲨油醇、鲨肝醇、己基癸醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇、 二聚醇等高级(多元)醇类;苄醇等芳烷基醇及其衍生物;月桂酸、肉豆蔻 酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、山酸、十一碳烯酸、12-羟基硬脂酸、 棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、芥酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯 酸、异十六烷酸、反异二十一烷酸、长链分支脂肪酸、二聚酸、氢化二聚 酸等高级脂肪酸类、及上述高级脂肪酸类的铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、钾 盐、钠盐等金属皂类、以及上述高级脂肪酸类的酰胺等含氮衍生物类;液 体石蜡(矿物油)、重质液体异链烷烃、轻质液体异链烷烃、α-烯烃低聚物、 聚异丁烯、氢化聚异丁烯、聚丁烯、角鲨烷、来源于橄榄的角鲨烷、角鲨 烯、凡士林、固态石蜡等烃类;小烛树蜡、巴西棕榈蜡、米糠蜡、木蜡、 蜜蜡、褐煤蜡、地蜡、纯地蜡、石蜡、微晶蜡、矿脂、费托蜡、聚乙烯蜡、 乙烯-丙烯共聚物等蜡类;椰子油、棕榈油、棕榈仁油、红花油、橄榄油、 蓖麻油、鳄梨油、芝麻油、茶油、月见草油、小麦胚芽油、澳洲坚果油、 榛子油、夏威夷果油、玫瑰果油、绣线菊油、桃仁油、茶树油、薄荷油、 玉米油、菜籽油、向日葵油、小麦胚芽油、亚麻籽油、棉籽油、大豆油、 花生油、米糠油、可可脂、牛油树脂、氢化椰子油、氢化蓖麻油、霍霍巴 油、氢化霍霍巴油等植物油脂类;牛脂、乳脂、马脂、蛋黄油、貂油、鳖 油等动物性油脂类;鲸蜡、羊毛脂、大西洋胄胸鲷油等动物性蜡类;液态 羊毛脂、还原羊毛脂、吸附精制羊毛脂、乙酰化羊毛脂、乙酰化液态羊毛 脂、羟基羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂、羊毛脂脂肪酸、硬质羊毛脂脂肪酸、 羊毛脂醇、乙酰化羊毛脂醇、乙酸(鲸蜡基/羊毛脂基)酯等羊毛脂类;卵磷 脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌 醇、神经鞘磷脂等鞘磷脂、磷脂酸、溶血卵磷脂等磷脂类;氢化大豆磷脂、 部分氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、部分氢化蛋黄磷脂等磷脂衍生物类; 胆固醇、二氢胆固醇、羊毛固醇、二氢羊毛固醇、植物甾醇、胆酸等固醇 类;皂苷元类;皂苷类;乙酸胆甾醇酯、壬酸胆甾醇酯、硬脂酸胆甾醇酯、 异硬脂酸胆甾醇酯、油酸胆甾醇酯、N-月桂酰-L-谷氨酸二(胆甾醇基/ 山基/辛基十二烷基)酯、N-月桂酰-L-谷氨酸二(胆甾醇基/辛基十二 烷基)酯、N-月桂酰-L-谷氨酸二(植物甾醇基/山基/辛基十二烷基)酯、 N-月桂酰-L-谷氨酸二(植物甾醇基/辛基十二烷基)酯、N-月桂酰肌氨 酸异丙酯等酰基肌氨酸烷基酯、12-羟基硬脂酸胆甾醇酯、澳洲坚果油脂 肪酸胆甾醇酯、澳洲坚果油脂肪酸植物甾醇酯、异硬脂酸植物甾醇酯、软 质羊毛脂脂肪酸胆甾醇酯、硬质羊毛脂脂肪酸胆甾醇酯、长链分支脂肪酸 胆甾醇酯、长链α-羟基脂肪酸胆甾醇酯等固醇酯类;磷脂-胆固醇复合体、 磷脂-植物甾醇复合体等脂质复合体;肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸 己基癸酯、异硬脂酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡基酯、棕榈酸辛基十二 烷基酯、辛酸鲸蜡基酯、辛酸己基癸酯、异壬酸异十三烷基酯、异壬酸异 壬酯、异壬酸辛酯、异壬酸异十三烷基酯、新戊酸异癸酯、新戊酸异十三 烷基酯、新戊酸异硬脂基酯、新癸酸辛基十二烷基酯、油酸油基酯、油酸 辛基十二烷基酯、蓖麻油酸辛基十二烷基酯、羊毛脂脂肪酸辛基十二烷基 酯、二甲基辛酸己基癸酯、芥酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸硬化蓖麻油、 油酸乙酯、鳄梨油脂肪酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸 辛酯、异硬脂酸异丙酯、羊毛脂脂肪酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二 异丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁基辛酯、己二酸二 异丁酯、琥珀酸二辛酯、柠檬酸三乙酯等一元醇羧酸酯类;乳酸鲸蜡基酯、 苹果酸二异硬脂基酯、单异硬脂酸氢化蓖麻油等羟基酸酯类;三辛酸甘油 酯、三油酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、二异硬脂酸甘油酯、三(辛酸/癸 酸)甘油酯、三(辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油酯、氢化松香甘油三酯(氢 化酯胶)、松香甘油三酯(酯胶)、山酸二十烷二酸甘油酯、三羟甲基丙烷 三辛酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、二辛酸新戊二醇酯、二癸酸新戊 二醇酯、二辛酸2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇酯、二油酸丙二醇酯、四 辛酸季戊四醇酯、氢化松香季戊四醇酯、三乙基己酸双三羟甲基丙烷酯、(异 硬脂酸/癸二酸)双三羟甲基丙烷、三乙基己酸季戊四醇酯、(羟基硬脂酸/硬 脂酸/松香酸)二季戊四醇酯、二异硬脂酸二甘油酯、四异硬脂酸聚甘油酯、 九异硬脂酸聚甘油-10酯、十(芥酸/异硬脂酸/蓖麻油酸)聚甘油-8酯、(己 基癸酸/癸二酸)二甘油基低聚酯、二硬脂酸二醇酯(二硬脂酸乙二醇酯)、二 新戊酸3-甲基-1,5-戊二醇酯、二新戊酸2,4-二乙基-1,5-戊二醇酯 等多元醇脂肪酸酯类;二聚亚油酸二异丙酯、二聚亚油酸二异硬脂基酯、 二聚亚油酸二(异硬脂基/植物甾醇基)酯、二聚亚油酸(植物甾醇基/山基) 酯、二聚亚油酸(植物甾醇基/异硬脂基/鲸蜡基/硬脂基/山基)酯、二聚亚 油酸二聚亚油醇酯、二异硬脂酸二聚亚油醇酯、二聚亚油醇氢化松香缩合 物、二聚亚油酸硬化蓖麻油、羟基烷基二聚亚油基醚等二聚酸或二聚醇的 衍生物;椰子油脂肪酸单乙醇酰胺(椰子油酰胺MEA)、椰子油脂肪酸二乙 醇酰胺(椰子油酰胺DEA)、月桂酸单乙醇酰胺(月桂酰胺MEA)、月桂酸二 乙醇酰胺(月桂酰胺DEA)、月桂酸单异丙醇酰胺(月桂酰胺MIPA)、棕榈 酸单乙醇酰胺(棕榈酰胺MEA)、棕榈酸二乙醇酰胺(棕榈酰胺DEA)、椰子 油脂肪酸甲基乙醇酰胺(椰子油酰胺甲基MEA)等脂肪酸烷醇酰胺类;聚二 甲基硅氧烷(二甲基聚硅氧烷)、高聚合聚二甲基硅氧烷(高聚合二甲基聚硅 氧烷)、环聚甲基硅氧烷(环状二甲基硅氧烷、十甲基环五硅氧烷)、苯基聚 三甲基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、硬脂氧基 丙基二甲基胺、(氨基乙基氨基丙基聚甲基硅氧烷/聚二甲基硅氧烷)共聚物、 聚二甲基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷醇交联聚合物、有机硅树脂、硅橡胶、 氨基丙基聚二甲基硅氧烷和氨基封端聚二甲基硅氧烷等氨基改性有机硅、 阳离子改性有机硅、聚二甲基硅氧烷共聚醇等聚醚改性有机硅、聚甘油改 性有机硅、糖改性有机硅、羧酸改性有机硅、磷酸改性有机硅、硫酸改性 有机硅、烷基改性有机硅脂肪酸改性有机硅、烷基醚改性有机硅、氨基酸 改性有机硅、肽改性有机硅、氟改性有机硅、阳离子改性和聚醚改性有机 硅、氨基改性和聚醚改性有机硅、烷基改性和聚醚改性有机硅、聚硅氧烷- 氧化烯共聚物等有机硅类;全氟癸烷、全氟辛烷、全氟聚醚等氟系油剂类 作为优选的例子。
作为保湿剂、触感提升剂,可举出甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、3- 甲基-1,3-丁二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、三羟甲基丙烷、 季戊四醇、己二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、双丙甘醇、聚 丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物等多羟基化合物类及其聚合物;二甘醇单乙 基醚(乙氧基二甘醇)、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丁基醚、二甘醇二丁基 醚等二醇烷基醚类;(二十烷二酸/十四烷二酸)聚甘油-10酯、十四烷二酸 聚甘油-10酯等水溶性酯类;山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、麦 芽糖醇等糖醇类;葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、苏糖、木糖、阿拉伯 糖、岩藻糖、核糖、脱氧核糖、麦芽糖、海藻糖、乳糖、棉子糖、葡糖酸、 葡糖醛酸、环糊精类(α-、β-、γ-环糊精、和麦芽糖基化、羟基烷基化 等修饰的修饰环糊精)、β-葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、肝素和衍生 物、果胶、阿拉伯半乳聚糖、糊精、葡聚糖、糖元、乙基葡糖苷、甲基丙 烯酸葡糖基乙酯聚合物或共聚物等糖类及其衍生物类;透明质酸、透明质 酸钠;硫酸软骨素钠;硫酸粘液素、硫酸伴侣蛋白(カロニン硫酸)、硫酸 角质素、硫酸皮肤素;银耳提取物、银耳多糖体;岩藻依聚糖;晚香玉多 糖体或来源于天然的多糖体;柠檬酸、酒石酸、乳酸等有机酸及其盐;尿 素及其衍生物;2-吡咯烷酮-5-甲酸及其钠等的盐;甜菜碱(三甲基甘氨 酸)、脯氨酸、羟脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸、苯 丙氨酸、酪氨酸、β-丙氨酸、苏氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、天 冬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色 氨酸、组氨酸、牛磺酸等氨基酸类及其盐;胶原、来源于鱼的胶原、缺端 胶原(atelocollagen)、明胶、弹性蛋白、胶原分解肽、水解胶原、羟基丙基 氯化铵水解胶原、弹性蛋白分解肽、角蛋白分解肽、水解角蛋白、贝壳素 分解肽、水解贝壳素、蚕丝蛋白分解肽、水解蚕丝、月桂酰水解蚕丝钠、 大豆蛋白分解肽、小麦蛋白分解肽、水解小麦蛋白、酪蛋白分解肽、酰基 化肽等蛋白肽类及其衍生物;棕榈酰寡肽、棕榈酰五肽、棕榈酰四肽等酰 基化肽类;甲硅烷基化肽类;乳酸菌培养液、酵母提取液、卵壳膜蛋白、 牛腭下腺粘蛋白、亚牛磺酸、芝麻木酚素配糖体、谷胱甘肽、白蛋白、乳 清;氯化胆碱、磷酸胆碱;胎盘提取液、弹性蛋白、胶原、芦荟提取物、 金缕梅水、丝瓜水、洋甘菊提取物、甘草提取物、紫草提取物、蚕丝提取 物、缫丝花提取物、欧蓍草提取物、桉树提取物、草木犀提取物等动物/ 植物提取成分、含有天然型神经酰胺(类型1、2、3、4、5、6)、羟基神经 酰胺、假神经酰胺、鞘糖脂、神经酰胺和糖神经酰胺的提取物等神经酰胺 类作为优选的例子。
作为表面活性剂,可举出阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂、 阳离子性表面活性剂、两性表面活性剂、高分子表面活性剂等作为优选的 例子。如果例示作为表面活性剂优选的物质,则作为阴离子性表面活性剂, 可举出月桂酸钾、肉豆蔻酸钾等脂肪酸盐;月桂基硫酸钠、月桂基硫酸三 乙醇胺、月桂基硫酸铵等烷基硫酸酯盐;月桂醇聚醚硫酸钠、月桂醇聚醚 硫酸三乙醇胺等聚氧乙烯烷基硫酸盐;椰油酰甲基牛磺酸钠、椰油酰甲基 牛磺酸钾、月桂酰甲基牛磺酸钠、肉豆蔻酰甲基牛磺酸钠、月桂酰甲基丙 氨酸钠、月桂酰肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸三乙醇胺、月桂酰谷氨酸甲基丙 氨酸钠等酰基N-甲基氨基酸盐;椰油酰谷氨酸钠、椰油酰谷氨酸三乙醇 胺、月桂酰谷氨酸钠、肉豆蔻酰谷氨酸钠、硬脂酰谷氨酸钠、棕榈酰天冬 氨酸双三乙醇胺、椰油酰丙氨酸三乙醇胺等酰基氨基酸盐;月桂醇聚醚乙 酸钠等聚氧乙烯烷基醚乙酸盐;月桂酰单乙醇酰胺琥珀酸钠等琥珀酸酯盐; 脂肪酸烷醇酰胺醚羧酸盐;酰基乳酸盐;聚氧乙烯脂肪胺硫酸盐;脂肪酸 烷醇酰胺硫酸盐;硬化椰子油脂肪酸甘油硫酸钠等脂肪酸甘油酯硫酸盐; 烷基苯聚氧乙烯硫酸盐;α-烯烃磺酸钠等烯烃磺酸盐;磺基琥珀酸月桂基 2钠、磺基琥珀酸二辛基钠等烷基磺基琥珀酸盐;磺基琥珀酸月桂醇聚醚2 钠、单月桂酰单乙醇酰胺聚氧乙烯磺基琥珀酸钠、月桂基聚丙二醇磺基琥 珀酸钠等烷基醚磺基琥珀酸盐;十四烷基苯磺酸钠、十四烷基苯磺酸三乙 醇胺等烷基苯磺酸盐;烷基萘磺酸盐;链烷磺酸盐;α-磺基脂肪酸甲酯盐; 酰基羟乙磺酸盐;烷基缩水甘油基醚磺酸盐;烷基磺基乙酸盐;月桂醇聚 醚磷酸钠、二月桂醇聚醚磷酸钠、三月桂醇聚醚磷酸钠、单油醇聚醚磷酸 钠等烷基醚磷酸酯盐;月桂基磷酸钾等烷基磷酸酯盐;酪蛋白钠;烷基芳 基醚磷酸盐;脂肪酸酰胺醚磷酸盐;磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸等 磷脂类;羧酸改性有机硅、磷酸改性有机硅、硫酸改性有机硅等有机硅系 阴离子性表面活性剂等作为优选的例子;作为非离子表面活性剂,可举出 月桂醇聚醚(聚氧乙烯月桂基醚)类、鲸蜡醇聚醚(聚氧乙烯鲸蜡基醚)类、硬 脂醇聚醚(聚氧乙烯硬脂基醚)类、山醇聚醚类(聚氧乙烯山基醚)、异硬 脂醇聚醚(聚氧乙烯异硬脂基醚)类、辛基十二醇聚醚(聚氧乙烯辛基十二烷 基醚)类等各种聚氧乙烯加成数的聚氧乙烯烷基醚类;聚氧乙烯烷基苯基 醚;聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油单异硬 脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油三异硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油单焦谷 氨酸单异硬脂酸二酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油马来酸酯等蓖麻油和硬化蓖麻 油衍生物;聚氧乙烯植物甾醇;聚氧乙烯胆固醇;聚氧乙烯胆甾烷醇;聚 氧乙烯羊毛脂;聚氧乙烯还原羊毛脂;聚氧乙烯/聚氧丙烯鲸蜡基醚、聚氧 乙烯/聚氧丙烯2-癸基十四烷基醚、聚氧乙烯/聚氧丙烯单丁基醚、聚氧 乙烯/聚氧丙烯氢化羊毛脂、聚氧乙烯/聚氧丙烯甘油醚等聚氧乙烯/聚氧丙 烯烷基醚;聚氧乙烯/聚氧丙烯二醇;PPG-9二甘油等(聚)甘油聚氧丙烯 二醇;硬脂酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、 油酸甘油酯、椰子油脂肪酸甘油酯、单棉籽油脂肪酸甘油酯、单芥酸甘油 酯、倍半油酸甘油酯、α,α’-油酸焦谷氨酸甘油酯、单硬脂酸甘油苹果酸 等甘油脂肪酸部分酯类;硬脂酸聚甘油酯-2、硬脂酸聚甘油酯-3、硬脂 酸聚甘油酯-4、硬脂酸聚甘油酯-5、硬脂酸聚甘油酯-6、硬脂酸聚甘油 酯-8、硬脂酸聚甘油酯-10、二硬脂酸聚甘油酯-6、二硬脂酸聚甘油酯 -10、三硬脂酸聚甘油酯-2、十硬脂酸聚甘油酯-10、异硬脂酸聚甘油酯 -2、异硬脂酸聚甘油酯-3、异硬脂酸聚甘油酯-4、异硬脂酸聚甘油酯- 5、异硬脂酸聚甘油酯-6、异硬脂酸聚甘油酯-8、异硬脂酸聚甘油酯-10、 二异硬脂酸聚甘油酯-2(二异硬脂酸二甘油酯)、二异硬脂酸聚甘油酯-3、 二异硬脂酸聚甘油酯-10、三异硬脂酸聚甘油酯-2、四异硬脂酸聚甘油酯 -2、十异硬脂酸聚甘油酯-10、油酸聚甘油酯-2、油酸聚甘油酯-3、油 酸聚甘油酯-4、油酸聚甘油酯-5、油酸聚甘油酯-6、油酸聚甘油酯-8、 油酸聚甘油酯-10、二油酸聚甘油酯-6、三油酸聚甘油酯-2、十油酸聚 甘油酯-10等聚甘油脂肪酸酯;单硬脂酸乙二醇酯等乙二醇单脂肪酸酯; 单硬脂酸丙二醇酯等丙二醇单脂肪酸酯;季戊四醇部分脂肪酸酯;山梨糖 醇部分脂肪酸酯;麦芽糖醇部分脂肪酸酯;麦芽糖醇醚;失水山梨糖醇单 油酸酯、失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山 梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、 失水山梨糖醇三油酸酯、五-2-乙基己基酸二甘油酯失水山梨糖醇酯、四 -2-乙基己基酸二甘油酯失水山梨糖醇等失水山梨糖醇脂肪酸酯;蔗糖脂 肪酸酯、甲基葡糖苷脂肪酸酯、十一碳烯酸海藻糖等糖衍生物部分酯;辛 酰葡糖苷等烷基葡糖苷;烷基多糖苷;羊毛脂醇;还原羊毛脂;聚氧乙烯 二硬脂酸酯、聚乙二醇二异硬脂酸酯、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯二油 酸酯等聚氧乙烯脂肪酸单酯和二酯;聚氧乙烯/丙烯二醇脂肪酸酯;聚氧乙 烯甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油单异硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三异硬脂 酸酯等聚氧乙烯单油酸酯等聚氧乙烯甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯失水山梨糖 醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇 单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇四 油酸酯等聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯、 聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇五油酸酯、聚氧乙烯山梨 糖醇单硬脂酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯甲基葡糖苷脂肪 酸酯;聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯;聚氧乙烯山梨糖醇蜜蜡等聚氧乙烯动植 物油脂类;异硬脂基甘油基醚、鲛肝醇、鲨油醇、鲨肝醇等烷基甘油基醚 类;多元醇烷基醚;聚氧乙烯烷基胺;四聚氧乙烯/四聚氧丙烯-乙二胺缩 合物类;皂苷、槐糖脂等天然系表面活性剂;聚氧乙烯脂肪酸酰胺;椰子 油脂肪酸单乙醇酰胺(椰子油酰胺MEA)、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺(椰子油 酰胺DEA)、月桂酸单乙醇酰胺(月桂酰胺MEA)、月桂酸二乙醇酰胺(月桂 酰胺DEA)、月桂酸单异丙醇酰胺(月桂酰胺MIPA)、棕榈酸单乙醇酰胺(棕 榈酰胺MEA)、棕榈酸二乙醇酰胺(棕榈酰胺DEA)、椰子油脂肪酸甲基乙 醇酰胺(椰子油酰胺甲基MEA)等脂肪酸烷醇酰胺类;月桂基胺氧化物、椰 油胺氧化物、硬脂胺氧化物、山胺氧化物等烷基二甲基胺氧化物;烷基 乙氧基二甲基胺氧化物;聚氧乙烯烷基硫醇;聚二甲基硅氧烷共聚醇等聚 醚改性有机硅、聚硅氧烷-氧化烯共聚物、聚甘油改性有机硅、糖改性有机 硅等有机硅系非离子性表面活性剂等作为优选的例子;作为阳离子性表面 活性剂,可举出山基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基 三甲基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵等烷基三甲基氯化铵;硬脂基三甲基 溴化铵等烷基三甲基溴化铵;二硬脂基二甲基氯化铵、二椰油基二甲基氯 化铵等二烷基二甲基氯化铵;硬脂酰胺丙基二甲基胺、硬脂酰胺乙基二乙 基胺等脂肪酸酰胺胺及其盐;硬脂氧基丙基二甲基胺等烷基醚胺及其盐或 季盐;乙基硫酸长链分支脂肪酸(12~31)氨基丙基乙基二甲基铵、乙基硫 酸羊毛脂脂肪酸氨基丙基乙基二甲基铵等脂肪酸酰胺型季铵盐;聚氧乙烯 烷基胺及其盐或季盐;烷基胺盐;脂肪酸酰胺胍盐;烷基醚胺甲基铵盐; 烷基三亚烷基二醇铵盐;苄烷铵盐;苄乙氧铵盐;鲸蜡基氯化吡啶等吡 啶盐;咪唑啉盐;烷基异喹啉盐;二烷基吗啉盐;多胺脂肪酸衍 生物;氨基丙基聚二甲基硅氧烷和氨基封端聚二甲基硅氧烷等氨基改性有 机硅、阳离子改性有机硅、阳离子改性和聚醚改性有机硅、氨基改性和聚 醚改性有机硅等有机硅系阳离子性表面活性剂等作为优选的例子;作为两 性表面活性剂,可举出月桂基甜菜碱(月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱)等N -烷基-N,N-二甲基氨基酸甜菜碱;椰子油酰胺丙基甜菜碱、月桂酰胺 丙基甜菜碱等脂肪酸酰胺烷基-N,N-二甲基氨基酸甜菜碱;椰油酰两性 基乙酸钠、月桂酰两性基乙酸钠等咪唑啉型甜菜碱;烷基二甲基牛磺酸等 烷基磺基甜菜碱;烷基二甲基氨基乙醇硫酸酯等硫酸型甜菜碱;烷基二甲 基氨基乙醇磷酸酯等磷酸型甜菜碱;磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰 丝氨酸、神经鞘磷脂等鞘磷脂、溶血卵磷脂、氢化大豆磷脂、部分氢化大 豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、部分氢化蛋黄磷脂、氢氧化卵磷脂等磷脂类;有 机硅系两性表面活性剂等作为优选的例子;作为高分子表面活性剂,可举 出聚乙烯醇、藻酸钠、淀粉衍生物、黄蓍胶、丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共 聚物;有机硅系各种表面活性剂作为优选的例子。
作为溶剂、喷射剂类,可举出乙醇、2-丙醇(异丙醇)、丁醇、异丁醇 等低级醇类;丙二醇、1,3-丁二醇、二甘醇、双丙甘醇、异戊二醇等二醇 类;二甘醇单乙基醚(乙氧基二甘醇)、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丁基醚、 三甘醇单乙基醚、二甘醇二乙基醚、二甘醇二丁基醚、丙二醇单乙基醚、 双丙甘醇单乙基醚等二醇醚类;乙二醇单乙基醚乙酸酯、二甘醇单乙基醚 乙酸酯、丙二醇单乙基醚乙酸酯等二醇醚酯类;琥珀酸二乙氧基乙酯、乙 二醇二琥珀酸酯等二醇酯类;苄醇、苄氧基乙醇、碳酸亚丙酯、碳酸二烷 基酯、丙酮、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮;甲苯;碳氟化合物、新一代 碳氟化合物;LPG、二甲醚、二氧化碳等喷射剂作为优选的例子。
作为抗氧化剂,可举出生育酚(维生素E)、乙酸生育酚酯等生育酚衍生 物;BHT、BHA;没食子酸丙酯等没食子酸衍生物;维生素C(抗坏血酸) 和/或其衍生物;异抗坏血酸及其衍生物;亚硫酸钠等亚硫酸盐;亚硫酸氢 钠等亚硫酸氢盐;硫代硫酸钠等硫代硫酸盐;焦亚硫酸氢盐;硫代牛磺酸、 亚牛磺酸;硫代甘油、硫脲、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐作为优选的例子。
作为还原剂,可举出巯基乙酸、半胱氨酸、半胱胺等作为优选的例子。
作为氧化剂,可举出过氧化氢水、过硫酸铵、溴酸钠、过碳酸等作为 优选的例子。
作为防腐剂、抗菌剂、杀菌剂,可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯 甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等羟基苯甲酸及其盐或 其酯;水杨酸;苯甲酸钠;苯氧基乙醇;1,2-戊二醇、1,2-己二醇等1,2 -二醇;甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮等异噻唑啉酮衍生物;咪唑 啉脲;脱氢乙酸及其盐;酚类;三氯生等卤化双酚类、酸酰胺类、季铵 盐类;三氯卡班、吡啶硫酮锌、苯扎氯铵、苯索氯铵、山梨酸、氯己定、 葡糖酸氯己定、卤卡班、六氯酚、4-异丙基环庚二烯酚酮;苯酚、异丙基 苯酚、甲酚、百里酚、对氯苯酚、苯基苯酚、苯基苯酚钠等其它酚类;苯 基乙醇、感光素类、抗菌性沸石、银离子作为优选的例子。
作为螯合剂,可举出EDTA、EDTA2Na、EDTA3Na、EDTA4Na等 乙底酸盐(乙二胺四乙酸盐);HEDTA3Na等羟基乙基乙二胺三乙酸盐;喷 替酸盐(二亚乙基三胺五乙酸盐);肌醇六磷酸;羟乙磷酸等膦酸及其钠盐 等盐类;草酸钠;聚天冬氨酸、聚谷氨酸等聚氨基酸类;多磷酸钠、偏磷 酸钠、磷酸;柠檬酸钠、柠檬酸、丙氨酸、二羟基乙基甘氨酸、葡糖酸、 抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸作为优选的例子。
作为pH调节剂、酸、碱,可举出柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、 乳酸钾、乙醇酸、琥珀酸、乙酸、乙酸钠、苹果酸、酒石酸、富马酸、磷 酸、盐酸、硫酸、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、三异丙醇 胺、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二 醇、精氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸胍、碳酸铵作为优选的例 子。
作为粉体,可举出云母、滑石、高岭土、绢云母、蒙脱石、高岭石、 云母、白云母、金云母、合成云母、红云母、黑云母、蛭石、碳酸镁、碳 酸钙、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、钨酸金属盐、镁、沸 石、硫酸钡、烧成硫酸钙、磷酸钙、氟磷灰石、羟基磷灰石、陶瓷粉末、 膨润土、蒙皂石、粘土、泥、金属皂(例如,肉豆蔻酸锌、棕榈酸钙、硬脂 酸铝)、碳酸钙、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、群青、绀青、炭黑、氧 化钛、微粒和超微粒氧化钛、氧化锌、微粒和超微粒氧化锌、氧化铝、二 氧化硅、气相二氧化硅(超微粒硅酸酐)、云母钛、鱼鳞箔、氮化硼、光致 变色颜料、合成氟金云母、微粒复合粉体、金、铝等各种大小、形状的无 机粉体、和将它们用氢有机硅、环状氢有机硅等有机硅或其它硅烷偶联剂 或钛偶联剂等各种表面处理剂进行处理而疏水化或亲水化了的粉体等无机 粉体;淀粉、纤维素、尼龙粉末、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、 聚苯乙烯粉末、苯乙烯与丙烯酸的共聚物树脂粉末、聚酯粉末、苯胍胺树 脂粉末、聚对苯二甲酸乙二醇酯-聚甲基丙烯酸甲酯层压粉、聚对苯二甲酸 乙二醇酯-铝-环氧化合物层压粉等、氨基甲酸酯粉末、有机硅粉末、 Teflon(注册商标)粉末等各种大小、形状的有机系粉体和表面处理粉体、有 机无机复合粉体作为优选的例子。
作为无机盐类,可举出食盐、粗盐、岩盐、海盐、天然盐等含有氯化 钠的盐类;氯化钾、氯化铝、氯化钙、氯化镁、盐卤、氯化锌、氯化铵; 硫酸钠、硫酸铝、硫酸铝钾(明矾)、硫酸铝铵、硫酸钡、硫酸钙、硫酸钾、 硫酸镁、硫酸锌、硫酸铁、硫酸铜;磷酸1Na、磷酸2Na、磷酸3Na等磷 酸钠类、磷酸钾类、磷酸钙类、磷酸镁类作为优选的例子。
作为紫外线吸收剂,可举出对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸单甘油酯、 N,N-二丙氧基对氨基苯甲酸乙酯、N,N-二乙氧基对氨基苯甲酸乙酯、 N,N-二甲基对氨基苯甲酸乙酯、N,N-二甲基对氨基苯甲酸丁酯、N,N- 二甲基对氨基苯甲酸乙酯等苯甲酸系紫外线吸收剂;N-乙酰邻氨基苯甲 酸高薄荷基酯等邻氨基苯甲酸系紫外线吸收剂;水杨酸及其钠盐、水杨酸 戊酯、水杨酸薄荷基酯、水杨酸高薄荷基酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、 水杨酸苄酯、对异丙醇苯基水杨酸酯等水杨酸系紫外线吸收剂;肉桂酸辛 酯、4-异丙基肉桂酸乙酯、2,5-二异丙基肉桂酸甲酯、2,4-二异丙基肉 桂酸乙酯、2,4-二异丙基肉桂酸甲酯、对甲氧基肉桂酸丙酯、对甲氧基肉 桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(对甲 氧基肉桂酸辛酯)、2-乙氧基乙基-对甲氧基肉桂酸酯(西诺沙酯)、对甲氧 基肉桂酸环己酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙酯、α-氰基-β-苯基肉桂 酸2-乙基己酯(奥克立林)、单-2-乙基己酰-二对甲氧基肉桂酸甘油酯、 阿魏酸及其衍生物等肉桂酸系紫外线吸收剂;2,4-二羟基二苯甲酮、2,2’ -二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2,2’-二羟基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮、 2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(羟苯甲酮-3)、 2-羟基苯酮-5-磺酸盐、4-苯基二苯甲酮、2-乙基己基-4’-苯基- 二苯甲酮-2-甲酸酯、2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮、4-羟基-3-羧 基二苯甲酮等二苯甲酮系紫外线吸收剂;3-(4’-甲基亚苄基)-d,l-樟脑、 3-亚苄基-d,l-樟脑;2-苯基-5-甲基苯并唑;2,2’-羟基-5-甲 基苯基苯并三唑;2-(2’-羟基-5’-叔辛基苯基)苯并三唑;2-(2’-羟基 -5’-甲基苯基苯并三唑;二苄连氮;二茴香酰甲烷;5-(3,3-二甲基-2 -亚降冰片基)-3-戊烷-2-酮;4-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷等二苯 甲酰甲烷衍生物;辛基三嗪酮;尿刊酸和尿刊酸乙酯等尿刊酸衍生物;2 -(2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑、1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二 甲基-1,3-戊烷二酮、二甲氧基亚苄基二氧代咪唑烷丙酸2-乙基己酯等 乙内酰脲衍生物、苯基苯并咪唑磺酸、对苯二甲叉二樟脑磺酸、苯并三唑 基甲基苯酚三硅氧烷、邻氨基苯甲酸甲酯、芸香苷及其衍生物、谷维素及 其衍生物作为优选的例子。
作为美白剂,可举出熊果苷、α-熊果苷等氢醌配糖体及其酯类;抗坏 血酸、抗坏血酸磷酸酯钠盐和抗坏血酸磷酸酯镁盐等抗坏血酸磷酸酯盐、 抗坏血酸四异棕榈酸酯等抗坏血酸脂肪酸酯、抗坏血酸乙基醚等抗坏血酸 烷基醚、抗坏血酸-2-葡糖苷等抗坏血酸葡糖苷及其脂肪酸酯类、抗坏血 酸硫酸酯、磷酸生育酚抗坏血酸酯等抗坏血酸衍生物;曲酸、鞣花酸、凝 血酸及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、胎盘提取物、谷胱甘肽、谷维素、 丁基间苯二酚、油溶性洋甘菊提取物、油溶性甘草提取物、西河柳提取物、 虎耳草提取物等植物提取物作为优选的例子。
作为维生素类及其衍生物类,可举出视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸 视黄醇酯等维生素A类;硫胺素盐酸盐、硫胺素硫酸盐、核黄素、乙酸核 黄素、盐酸吡哆醇、吡哆醇二辛酸酯、吡哆醇二棕榈酸酯、黄素腺嘌呤二 核苷酸、氰钴胺素、叶酸类、烟酰胺、烟酸苄酯等烟酸类、胆碱类等维生 素B族类;抗坏血酸及其钠等的盐等维生素C类;维生素D;α、β、γ、δ -生育酚等维生素E类;泛酸、生物素等其它维生素类;抗坏血酸磷酸酯 钠盐和抗坏血酸磷酸酯镁盐等抗坏血酸磷酸酯盐、抗坏血酸四异棕榈酸酯、 硬脂酸抗坏血酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、二棕榈酸抗坏血酸酯等抗坏血酸 脂肪酸酯、抗坏血酸乙基醚等抗坏血酸烷基醚、抗坏血酸-2-葡糖苷等抗 坏血酸葡糖苷及其脂肪酸酯、磷酸生育酚抗坏血酸酯等抗坏血酸衍生物; 烟酸生育酚酯、乙酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯、阿魏酸生育酚酯、生育 酚磷酸酯等生育酚衍生物等维生素衍生物、生育三烯酚、其它各种维生素 衍生物类作为优选的例子。
作为育毛用药剂、血液循环促进剂、刺激剂,可举出日本獐牙菜提取 物、辣椒酊、生姜酊、生姜提取物、斑蝥酊等植物提取物、酊类;辣椒素、 壬酸戊酰胺、姜油酮、鱼石脂、丹宁酸、龙脑、环扁桃酯、桂利嗪、妥拉 唑林、乙酰胆碱、维拉帕米、千金藤素、γ-谷维素、千金藤素、维生素E 和烟酸生育酚酯、乙酸生育酚酯等衍生物、γ-谷维素、烟酸和烟酰胺、烟 酸苄基酯、肌醇六烟酸酯、烟醇等衍生物、尿囊素、感光素301、感光素 401、卡普氯铵、十五烷酸单甘油酯、黄烷酮醇衍生物、豆甾醇或豆甾烷醇 及其配糖体、米诺地尔作为优选的例子。
作为激素类,可举出雌二醇、雌酮、炔雌醇、可的松、氢化可的松、 泼尼松等作为优选的例子。
作为抗皱纹剂、抗老化剂、紧致剂、冷感剂、温感剂、创伤治愈促进 剂、刺激缓和剂、镇痛剂、细胞赋活剂等其它药效剂,可举出视黄醇类、 视黄酸类、视黄酸生育酚酯;乳酸、乙醇酸、葡糖酸、果酸、水杨酸及其 配糖体、酯化物等衍生物、羟基癸酸、长链α-羟基脂肪酸、长链α-羟 基脂肪酸胆甾醇酯等α-或β-羟基酸类及其衍生物类;γ-氨基丁酸、γ -氨基-β-羟基丁酸;肉碱;肌肽;肌酸;神经酰胺类、鞘氨醇类;咖啡 因、黄嘌呤等及其衍生物;辅酶Q10、胡萝卜素、番茄红素、虾青素、叶 黄素、α-硫辛酸、纳米胶体铂、富勒烯类等抗氧化、活性氧清除剂;儿茶 素类;五羟黄酮等黄酮类;异黄酮类;没食子酸和酯糖衍生物;丹宁、芝 麻素、原花色素、绿原酸、苹果多酚等多酚类;芸香苷和配糖体等衍生物; 橙皮苷和配糖体等衍生物;木酚素配糖体;光甘草定、光甘草素、甘草根 亭、异甘草苷等甘草提取物相关物质;乳铁蛋白;姜烯酚、姜酚;薄荷醇、 柏木脑等香料物质及其衍生物;辣椒素、香草醛等及衍生物;二乙基甲苯 酰胺等昆虫驱避剂;生理活性物质与环糊精类的复合体作为优选的例子。
作为植物、动物、微生物提取物类,可举出鸢尾提取物、明日叶提取 物、罗汉柏提取物、芦笋提取物、鳄梨提取物、甘茶提取物、杏仁提取物、 药蜀葵提取物、山金车提取物、芦荟提取物、杏提取物、杏核提取物、银 杏提取物、茵陈蒿提取物、茴香提取物、姜黄提取物、乌龙茶提取物、熊 果提取物、玫瑰果提取物、紫锥菊叶提取物、延命草提取物、黄芩提取物、 黄柏提取物、黄连提取物、大麦提取物、人参提取物、小连翘提取物、野 芝麻提取物、红芒柄花提取物、西洋菜提取物、橘子提取物、海水干燥物、 海藻提取物、柿叶提取物、火棘提取物、水解弹性蛋白、水解小麦粉末、 水解蚕丝、葛根提取物、洋甘菊提取物、油溶性洋甘菊提取物、胡萝卜提 取物、茵陈蒿提取物、野燕麦提取物、洛神花提取物、甘草提取物、油溶 性甘草提取物、猕猴桃提取物、奇应提取物、木耳提取物、金鸡纳皮提取 物、黄瓜提取物、泡桐叶提取物、鸟苷、番石榴提取物、苦参提取物、栀 子提取物、维氏熊竹提取物、苦参提取物、核桃提取物、栗提取物、葡萄 柚提取物、铁线莲提取物、黑米提取物、黑砂糖提取物、黑醋、小球藻提 取物、桑提取物、黄龙胆提取物、中日老鹳草提取物、红茶提取物、酵母 提取物、厚朴提取物、咖啡提取物、牛蒡提取物、米提取物、米发酵提取 物、米糠发酵提取物、米胚芽油、紫草提取物、胶原、越桔提取物、细辛 提取物、柴胡提取物、脐带提取液、藏红花提取物、鼠尾草提取物、肥皂 草提取物、细竹提取物、野山楂提取物、蚕沙提取物、山椒提取物、香菇 提取物、地黄提取物、紫根提取物、紫苏提取物、华东椴提取物、绣线菊 提取物、栾叶苏木提取物、芍药提取物、生姜提取物、菖蒲根提取物、白 桦提取物、白木耳提取物、问荆提取物、甜叶菊提取物、甜叶菊发酵物、 西河柳提取物、洋常春藤提取物、锐刺山楂提取物、西洋接骨木提取物、 欧蓍草提取物、薄荷提取物、鼠尾草提取物、锦葵提取物、川芎提取物、 日本獐牙菜提取物、桑白皮提取物、大黄提取物、大豆提取物、大枣提取 物、百里香提取物、蒲公英提取物、地衣类提取物、茶提取物、丁香提取 物、白茅提取物、陈皮提取物、茶树油、甜茶提取物、辣椒提取物、当归 提取物、金盏花提取物、桃仁提取物、旱谷鱼鳞云杉提取物、鱼腥草提取 物、番茄提取物、纳豆提取物、人参提取物、大蒜提取物、野蔷薇提取物、 木槿提取物、麦冬提取物、莲提取物、欧芹提取物、桦树提取物、蜂蜜、 金缕梅提取物、墙草提取物、蓝萼香茶菜提取物、红没药醇、扁柏提取物、 双歧杆菌提取物、枇杷提取物、款冬提取物、蜂斗菜薹提取物、茯苓提取 物、假叶树提取物、葡萄提取物、葡萄籽提取物、蜂胶、丝瓜提取物、红 花提取物、薄荷提取物、菩提树提取物、牡丹提取物、啤酒花提取物、玫 瑰花提取物、松提取物、欧洲七叶树提取物、水芭蕉提取物、无患子提取 物、蜜蜂花提取物、海蕴提取物、桃提取物、矢车菊提取物、桉树提取物、 虎耳草提取物、柚子提取物、百合提取物、薏苡仁提取物、艾提取物、薰 衣草提取物、绿茶提取物、卵壳膜提取物、苹果提取物、路易波士茶提取 物、灵芝提取物、莴苣提取物、柠檬提取物、连翘提取物、紫云英提取物、 玫瑰提取物、迷迭香提取物、罗马甘菊提取物、蜂王浆提取物、地榆提取 物等提取物作为优选的例子。
作为止痒剂,可举出盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、樟脑、物质- P抑制剂等。
作为角质剥离、溶解剂,可举出水杨酸、硫、间苯二酚、硫化硒、吡 哆醇等。
作为抑汗剂,可举出碱式氯化铝、氯化铝、氧化锌、对羟基苯磺酸锌 等。
作为清凉剂,可举出薄荷醇、水杨酸甲酯等。
作为收敛剂,可举出柠檬酸、酒石酸、乳酸、硫酸铝钾、丹宁酸等。
作为酶类,可举出超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、氯化溶菌酶、脂肪 酶、木瓜蛋白酶、胰酶制剂、蛋白酶等。
作为核酸类,可举出核糖核酸及其盐、脱氧核糖核酸及其盐、腺苷三 磷酸二钠作为优选的例子。
作为香料,可举出乙酰基柏木烯、戊基肉桂醛、烯丙基戊基乙醇酸酯、 β-芷香酮、龙涎酮、异丁基喹啉、鸢尾油、鸢尾酮、吲哚、依兰油、十一 烷醛、十一烯醛、γ-十一烷酸内酯、蒿脑、丁子香酚、栎扁枝衣、甜红没 药树脂、橙子油、丁子香酚、橙花素、ガラクソリッド、香芹酚、L-香 芹酮、樟脑、キャノン、胡萝卜籽油、丁香油、肉桂酸甲酯、香叶醇、香 叶腈、乙酸异冰片酯、乙酸香叶酯、乙酸二甲基苄基原酯、乙酸苏合香酯、 乙酸柏木酯、乙酸萜品酯、乙酸对叔丁基环己酯、乙酸香根酯、乙酸苄酯、 乙酸芳樟酯、水杨酸异戊酯、水杨酸苄酯、檀香油、檀香醇、兔耳草醛、 环十五内酯、二氢茉莉酮酸甲酯、二氢月桂烯醇、茉莉原精、茉莉内酯、 顺-茉莉酮、柠檬醛、香茅醇、香茅醛、桂皮油、1,8-桉树脑、肉桂醛、 苏合香树脂、雪松油、雪松烯、雪松醇、芹菜籽油、百里香油、二氢大马 酮、大马酮、麝香草酚、晚香玉原精、癸醛、癸内酯、萜品醇、γ-萜品烯、 2,4-二甲基-3-环己烯-1-甲醛、橙花醇、壬醛、2,6-壬二烯醛、壬内酯、广 藿香醇、香草原精、香草醛、罗勒油、广藿香油、羟基香茅醛、α-蒎烯、 薄荷酮、苯乙醇、苯乙醛、橙叶油、己基肉桂醛、顺-3-己烯醇、秘鲁香 脂、香根草油、香根草醇、薄荷油、胡椒油、天芥菜精、香柠檬油、苯甲 酸苄酯、龙脑、没药精油、麝香酮、甲基壬基乙醛、γ-甲基紫罗兰酮、薄 荷醇、L-薄荷醇、L-薄荷酮、桉树油、β-紫罗兰酮、梨莓油、薰衣草 油、D-1,8-萜二烯、芳樟醇、新铃兰醛、铃兰醛、柠檬油、玫瑰原精、玫 瑰醚、玫瑰油、迷迭香油、各种精油等合成香料和天然香料以及各种调合 香料作为优选的例子。
作为色素、着色剂、染料、颜料,可举出褐色201号、黑色401号、 紫色201号、紫色401号、蓝色1号、蓝色2号、蓝色201号、蓝色202 号、蓝色203号、蓝色204号、蓝色205号、蓝色403号、蓝色404号、 绿色201号、绿色202号、绿色204号、绿色205号、绿色3号、绿色401 号、绿色402号、红色102号、红色104-1号、红色105-1号、红色106 号、红色2号、红色201号、红色202号、红色203号、红色204号、红 色205号、红色206号、红色207号、红色208号、红色213号、红色214 号、红色215号、红色218号、红色219号、红色220号、红色221号、 红色223号、红色225号、红色226号、红色227号、红色228号、红色 230-1号、红色230-2号、红色231号、红色232号、红色3号、红色 401号、红色404号、红色405号、红色501号、红色502号、红色503 号、红色504号、红色505号、红色506号、橙色201号、橙色203号、 橙色204号、橙色205号、橙色206号、橙色207号、橙色401号、橙色 402号、橙色403号、黄色201号、黄色202-1号、黄色202-2号、黄 色203号、黄色204号、黄色205号、黄色4号、黄色401号、黄色402 号、黄色403-1号、黄色404号、黄色405号、黄色406号、黄色407 号、黄色5号等法定色素;酸性红14等其它酸性染料;Arianor Sienna Brown、Arianor Madder Red、Arianor Steel Blue、Arianor Straw Yellow等碱性染料;HC Yellow2、HC Yellow5、HC Red3,4 -羟基丙基氨基-3-硝基苯酚、N,N’-双(2-羟基乙基)-2-硝基对苯二 胺、HC Blue2、碱性蓝26等硝基染料;分散染料;二氧化钛、氧化锌 等无机白色颜料;氧化铁(氧化铁红)、钛酸铁等无机红色系颜料;γ-氧化 铁等无机褐色系颜料;氧化铁黄、赭黄等无机黄色系颜料;氧化铁黑、低 价氧化钛等无机黑色系颜料;锰紫、钴紫等无机紫色系颜料;氧化铬、氢 氧化铬、钛酸钴等无机绿色系颜料;群青、绀青等无机蓝色系颜料;氧化 钛被覆云母、氧化钛被覆氯氧化铋、氧化钛被覆滑石、着色氧化钛被覆云 母、氯氧化铋、鱼鳞箔等珠光颜料;铝粉末、铜粉末、金等金属粉末颜料; 表面处理无机和金属粉末颜料;锆、钡或铝色淀等有机颜料;表面处理有 机颜料;虾青素、茜素等蒽醌类、花色素、β-胡萝卜素、カテナール、辣 椒红、查耳酮、红花素、五羟黄酮、藏花素、叶绿素、姜黄素、胭脂虫红、 紫草宁等萘醌类、胭脂树橙、黄酮类、ベタシアニジン、指甲花、血红蛋 白、番茄红素、核黄素、芸香苷等天然色素、染料;对苯二胺、甲苯-2,5 -二胺、邻氨基苯酚、间氨基苯酚、或对氨基苯酚、间苯二胺、5-氨基- 2-甲基苯酚、间苯二酚、1-萘酚、2,6-二氨基吡啶等及其盐等氧化染料 中间体和成色剂(coupler);二氢吲哚等自动氧化型染料;二羟基丙酮作为 优选的例子。
作为消炎剂、抗炎剂,可举出甘草酸及其衍生物、甘草次酸衍生物、 水杨酸衍生物、4-异丙基环庚二烯酚酮、愈创烯、尿囊素、吲哚美辛、酮 洛芬、异丁苯丙酸、布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬、塞来考昔、英利昔单 抗、依那西普、氧化锌、乙酸氢化可的松、泼尼松、塩酸ジフェドラミン、 马来酸氯苯那敏;桃叶提取物、蓬叶提取物等植物提取物作为优选的例子。
作为抗哮喘、抗慢性闭塞性肺疾病、抗变态反应、免疫调节剂,可举 出氨茶碱、茶碱类、类固醇类(氟替卡松、倍氯米松等)、白三烯拮抗药类、 血栓素抑制剂类、色甘酸钠、β2激动药类(福莫特罗、沙美特罗、沙丁胺 醇、妥洛特罗、克仑特罗、肾上腺素等)、噻托溴铵、异丙托溴铵、右美沙 芬、二甲啡烷、溴己新、曲尼司特、酮替芬、氮卓斯丁、西替利嗪、氯苯 那敏、美喹他嗪、他克莫司、环孢菌素、西罗莫司、甲氨蝶呤、细胞因子 调节剂类、干扰素、奥马珠单抗、蛋白/抗体制剂作为优选的例子。
作为抗传染病剂、抗真菌剂,可举出奥塞米韦、扎那米韦、伊曲康唑 作为优选的例子。
除此以外,能够以公知的组合和配合比、配合量含有化妆品原料基准、 化妆品分类配合成分标准、日本化妆品工业联合会成分表示名称目录、 INCI辞书(The International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook)、准药品原料标准、日本药典、药品添加物标准、食品添加物 公定书等中记载的成分、以及国际专利分类IPC属于A61K7和A61K8的 分类的日本和各外国专利公报和专利公开公报(包含公表公报、再公表)中 记载的成分等、公知的化妆品成分、药品成分、食品成分等。
这样获得的本发明的凝胶片能够用于皮肤护理制品、化妆基材、美容 基材、清洁制品、外用药品、药品基材、准药品、创伤被覆材、粘连防止 膜、药物递送系统、细胞培养基材、再生医疗基材、芳香剂、除臭剂、防 虫剂、杀虫剂、农药用基材、诊断药用基材、化学反应、酶反应的溶材、 化学传感器用基材、生物传感器用基材、食品等,特别优选可以期待作为 创伤被覆片等创伤被覆材的应用。
关于本发明的凝胶片,首先将上述脂质肽型胶凝剂和高分子化合物、 以及根据需要的水、醇等溶剂、此外生理活性物质和功能性物质等其它添 加剂进行混合,根据需要进行加热、搅拌,静置,从而获得无定形的凝胶 或溶胶。
而且关于所得的凝胶或溶胶,例如在平滑的面上滴加适当量,或注入 至适当的模具后,静置适当的时间,或经过冷冻、熔化工序,从而固化成 片(膜)状,获得本发明的凝胶片。
另外,也能够使用注射器等挤出所得的无定形的凝胶,进行骤冷,从 而获得固化成纤维状、球状的凝胶。
此外,还能够通过将上述凝胶片与作为与该片重叠的支持体的无纺布、 膜或泡沫进行组合而制成叠层体,从而形成所谓贴剂的形态。该叠层体中, 可以进一步具备与该片的与支持体相反一侧的表面重叠的剥离膜。
此时,作为上述支持体,只要是贴剂中通常所使用的支持体,就没有 特别限定,优选例如从聚氨酯、PVA、聚丙烯或它们的叠层支持体中选择 的支持体。
这样获得的叠层体与凝胶片同样可以适合在创伤被覆材的用途中使 用。
另外,如果本发明中使用的由上述式(1)所示的脂质肽或其可药用盐构 成的脂质肽型胶凝剂投入至水、一元醇、多元醇、亲水性有机溶剂中,则 式(1)中的肽部通过氢键而形成分子间非共价键,另一方面,式(1)中的脂质 部以疏水地包装的方式自组装,形成图7所示那样的筒状的二次组装体, 即纤维,或图9所示那样的层状的二次组装体。
作为参考,图7表示水、一元醇、多元醇、亲水性有机溶剂中的作为 胶凝剂使用的脂质肽的自组装和凝胶化的示意图的一例(其中,在本发明 中,不限于全部的脂质肽都采用图7所示的自组装和凝胶化的形态。)。该 脂质肽(a)为将作为疏水性部位的脂质部作为中心进行组装(b),通过自组装 而形成纤维(c)。
如果上述纤维在上述水等亲水性的液体中形成,则该纤维形成三维网 状结构,(例如参照图7中的(d)),此外,在纤维表面的肽部与亲水性的液 体间形成结合而膨润,从而亲水性的液体整体被凝胶化。
此外,如果本发明的脂质肽型胶凝剂投入至疏水性有机溶剂中,则使 式(1)中的肽部为中心部,使脂质部为表层部而聚集进行自组装,形成筒状 的二次组装体,即纤维。
作为参考,图8表示疏水性有机溶剂中的脂质肽的自组装和凝胶化的 示意图的一例(其中,在本发明中,不限于全部的脂质肽采用图8所示的自 组装和凝胶化的形态)。该脂质肽分子(a)为将作为亲水性部位的组氨酸部作 为中心进行组装(e),通过自组装而形成纤维(f)。而且如果上述纤维在疏水 性有机溶剂中形成,则该纤维形成三维网状结构(参照例如图2中的(g)), 此外,纤维表面的脂质部与疏水性有机溶剂间形成结合而膨润,从而疏水 性有机溶剂整体被凝胶化。
关于构成本发明的凝胶片的(无定形的)凝胶形成时的详细机制,详细 情况不清楚,但可看成是与脂质肽分子的荷电状态有关的机制。
本发明中作为胶凝剂使用的脂质肽为具有C末端的羧基和来源于肽部 的侧链-(CH2)n-X基的氨基的两性离子性化合物。可以认为其离子状态 在仅羧基阴离子化了的状态、仅氨基阳离子化了的状态、双性离子化了的 状态、和两取代基都没有成为离子的状态这4个状态之间处于平衡。
如果考虑氨基酸残基的酸解离常数,则可以认为脂质肽分子,在酸性 区域,来源于肽部的-(CH2)n-X基的末端氨基带正电而阳离子化,在碱 性区域,肽部C末端的末端羧基带负电而阴离子化,在中性区域,双性离 子化了的状态大量存在。
如果形成离子化了的状态,则肽部与水的亲和性被增强,以避免作为 疏水部的长链部与水的接触的方式进行自组装,形成纳米纤维。此时,如 果双性离子状态更大量地存在,则成为在纳米纤维间由阳离子与阴离子形 成离子键而形成了交联结构的网状结构。可以认为通过该网状结构的形成, 可以引入更大量的水,从而表现优异的水凝胶形成能力。
此外,关于本发明的凝胶片的形成机制,详细情况也不清楚,但可以 认为产生成为低分子化合物凝胶化的原动力的氢键、范德华力、π-π相互 作用、静电相互作用等非共价键在高分子化合物的存在下与高分子化合物 的牢固的非共价键性分子间相互作用,低分子化合物的分子组装过程,即, 纤维状聚集体的形成、三维化、凝胶的稳定化进行,上述(无定形的)凝胶 形成。
可以认为例如,聚乙烯醇溶液,通过交替重复由冷冻形成的凝固点以 下的状态与由熔化形成的凝固点以上的状态,从而形成OH基的交联氢键, 因此通过本发明的低分子化合物与聚乙烯醇的氢键相互作用而形成纤维, 凝胶形成被强效地促进,推测伴随该巨大的结合效果,高效率的水的引入 成为可能,具有新的使用感的本发明的凝胶片的形成成为可能。
因此,根据本提示的机制,可看出在低分子化合物的纤维结构与高分 子化合物的网络之间产生巨大的相互作用,令人惊讶的是这与定形的凝胶 (凝胶片)形成有关联。
实施例
以下,举出实施例和试验例作为例子来详细地说明本发明,但本发明 不限定于这些例子。
另外,以下的实施例中使用的简写符号的含义如下。
Gly:甘氨酸
His:组氨酸
PVA:聚乙烯醇
[合成例1:脂质肽(N-棕榈酰-Gly-His)的合成]
本实施例中使用的脂质肽采用以下所示的方法来合成
在500mL的4口烧瓶中,投入组氨酸14.2g(91.6mmol)、N-棕榈酰- Gly-甲酯30.0g(91.6mmol)、甲苯300g,添加作为碱的甲醇钠28%甲醇 溶液35.3g(183.2mmol),用油浴加热至60℃,继续搅拌1小时。然后,取 下油浴,放冷至25℃,用丙酮600g使该溶液再沉淀,进行滤取。将这里 所得的固体溶解在水600g与甲醇750g的混合溶液中,在其中添加6当量 盐酸30.5mL(183.2mmol),进行中和,使固体析出,过滤。接下来,使所 得的固体在60℃溶解在四氢呋喃120g与水30g的混合液中,添加乙酸乙 酯150g,从60℃冷却至30℃。然后,过滤析出的固体。进而将所得的固 体溶解在四氢呋喃120g与乙腈60g溶剂中,加热至60℃,搅拌1小时后, 冷却,过滤。将这里所得的固体用水120g进行洗涤,过滤后进行减压干燥, 获得N-棕榈酰-Gly-His游离体(以下,也简称为N-棕榈酰-Gly-His) 的白色的结晶26.9g(收率65%)。
[实施例1:凝胶片的制作]
使由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His以1%(w/w)的浓度在50mM磷 酸缓冲液(pH7.5)中利用密封体系在100℃溶解。在其中滴加阿拉伯树胶(和 光纯药工业(株))以成为10%(w/w)的浓度,形成凝胶。采集200μl,滴加至 玻璃培养皿中,观察静置一晚后的凝胶的状态。此外,在经过一晚后的凝 胶中,滴加milliQ水,确认了与水的亲和性。此外,代替阿拉伯树胶而滴 加PVA(和光纯药工业(株)制,n=1500~1800)以成为10%(w/w)的浓度, 形成凝胶,利用同样的步骤,观察静置一晚后的状态。
另外,作为比较,不使用N-棕榈酰-Gly-His,而仅使用阿拉伯树 胶,或仅使用PVA,利用同样的操作,滴加至玻璃培养皿中,同样地观察 静置一晚后的状态。
根据观察结果,将可以确认到与水的亲和性的情况评价为○,将不能 确认到与水的亲和性的情况评价为×。将结果示于表1中。
此外,滴加至玻璃培养皿中,将静置一晚后的状态的照片示于图1(对 表1的结果附加照片而得),将N-棕榈酰-Gly-His+阿拉伯树胶的静置 一晚后的状态的放大照片示于图2,将N-棕榈酰-Gly-His+PVA的静 置一晚后的状态的放大照片示于图3。
此外,将静置一晚后的各凝胶的由光学显微镜得到的观察照片示于图 4(阿拉伯树胶)和图5(PVA)中。
[表1]
表1:静置一晚后的凝胶的状态变化
如表1和图1~图3所示,在N-棕榈酰-Gly-His与阿拉伯树胶的 掺混体系或N-棕榈酰-Gly-His与PVA的掺混体系中,确认了静置一 晚后片状的凝胶(以下,称为凝胶片)的形成。
通过N-棕榈酰-Gly-His与阿拉伯树胶而形成的凝胶片有伸缩性, 干燥的膜(片)的厚度薄,丰润,为亲水性。
另一方面,通过N-棕榈酰-Gly-His与PVA而形成的凝胶片具有 强的弹性,膜(片)干燥,亲水性(milliQ水滴加时与水的亲和性)低,端部比 较厚地收缩了。
此外,获得了下述结果:凝胶片也在milliQ滴加后再次丰润而没有形 成(无定形的)凝胶,膜(片)的水吸收性低。
此外如图4和图5所示,确认了通过N-棕榈酰-Gly-His与阿拉伯 树胶或PVA而形成的凝胶片中,来源于N-棕榈酰-Gly-His的纤维结 构的形成。
[实施例2和实施例3、比较例1~比较例3:通过冷冻-熔化法进行 的凝胶片的制作(1)]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His、PVA((株)クラレ制)和纯水(共 荣制药(株)制日本药典灭菌水)以下述表2所示的配合量分别添加至螺纹 管((株)マルエム制,No.5)中,在干式恒温器(First Gene社制)中,进行加 热(90℃~105℃,60分钟),使其溶解,进行搅拌直至冷却至室温。停止搅 拌,静置后,实施例2和实施例3中形成了凝胶,但不含N-棕榈酰-Gly -His的比较例1~比较例3中形成溶液状态。
接着,使用药匙或滴管将这些凝胶和溶液流入至安装于玻璃基板的厚 度3mm的有机硅片(タイガースポリマー(株)制)内的20mm×20mm的正 方形孔内。将该片基材在-24℃冷却30分钟后,在室温(约25℃)静置30 分钟,观察片形成。进行该冷冻(在-24℃冷却30分钟)-熔化(在室温静置 30分钟)操作直至获得片,将其重复次数作为冷冻-熔化重复次数进行计 数。将所得的结果示于表2中。
[表2]
表2:直至凝胶片形成所需要的冷冻-熔化的重复次数(1)
如表2所示,在含有N-棕榈酰-Gly-His的实施例2和实施例3中, 固化成片状,直至成为凝胶片的冷冻-熔化的重复次数为2次或1次,片 化可以容易地实现,与此相对,不含N-棕榈酰-Gly-His而仅含有与实 施例2和实施例3相同浓度的PVA的比较例1中为5次。
另外,通过提高PVA的浓度,可以使冷冻-熔化重复次数少(比较例 2和比较例3),但从通过N-棕榈酰-Gly-His的添加来降低PVA浓度 也可以使冷冻-熔化重复次数少这样的方面出发,结果是实施例2和实施 例3有优势。
[实施例4~实施例6:通过冷冻-熔化法进行的凝胶片的制作(2)]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His、PVA((株)クラレ制)和纯水(共 荣制药(株)制日本药典灭菌水)以下述表3所示的配合量分别添加至螺纹 管((株)マルエム制,No.5)中。此时,以通过将随后的冷冻-熔化工序仅实 施1次来固化成片状的方式,调整配合量。在干式恒温器(First Gene社 制)中,进行加热(90℃~105℃,60分钟),使其溶解,进行搅拌直至冷却 至室温。停止搅拌,静置后,实施例4~实施例6中形成了凝胶。
接着,使用滴管将这些凝胶流入至安装于玻璃基板的厚度3mm的有 机硅片(タイガースポリマー(株)制)内的20mm×20mm的正方形孔内。将 该片基材在-24℃冷却30分钟后,在室温(约25℃)静置30分钟,确认了 片形成。将所得的结果示于表3中。
[表3]
表3:直至凝胶片形成所需要的冷冻-熔化的重复次数(2)
如表3所示,随着使N-棕榈酰-Gly-His的配合量增加,可以使凝 胶片的形成所需要的PVA的配合量降低。特别是在实施例6中,通过配合 N-棕榈酰-Gly-His0.2g,从而可以使PVA配合量为0.5g,结果是可以 使纯水含水率提高至93%(w/w)。
另一方面,不含N-棕榈酰-Gly-His的比较例3(再揭示)中,为了 固化成片状而需要使PVA为2g,结果是纯水含水率限于80%(w/w)。
这样,表3所示的结果为,配合有N-棕榈酰-Gly-His的实施例4~ 实施例6中,可以保持更大量的水分,此外可以减少PVA的含量,因此可 以期待在使该凝胶片与皮肤等接触时,具有减轻与PVA的配合量增大相伴 随的对肌肤的发粘感、摩擦感这样的压力、以及使用感、冷感(凉感)变良 好这样的效果。
[实施例7和实施例8、比较例4:凝胶片的感官试验]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His、PVA((株)クラレ制)和纯水(共 荣制药(株)制日本药典灭菌水)以下述表4所示的配合量分别添加至螺纹 管((株)マルエム制,No.5)中,在干式恒温器(First Gene社制)中,进行加 热(90℃~105℃,60分钟),使其溶解,进行搅拌直至冷却至室温。停止搅 拌,静置后,实施例7和实施例8中形成了凝胶,但比较例4中形成溶液 状态。
接着,使用药匙或滴管将这些凝胶和溶液流入至安装于玻璃基板的厚 度3mm的有机硅片(タイガースポリマー(株)制)内的20mm×20mm的正 方形孔内。将该片基材在-24℃冷却30分钟后,在室温(约25℃)静置30 分钟。将该冷冻(在-24℃冷却30分钟)-熔化(在室温静置30分钟)操作重 复共计2次,获得片。
使所得的凝胶片载置于聚丙烯制无纺布上并使其附着,接着,使无纺 布上的凝胶片粘贴于手背上后,除去无纺布。然后,利用盲法试验对其使 用感进行感官试验。另外,感官试验后迅速地用肥皂仔细地洗手。感官试 验按照下述评价基准,采用5个项目进行评价。
<1.粘贴的容易性评价基准>
将使无纺布上的凝胶片粘贴于肌肤时,能够迅速地粘贴的情况设为○, 将难以粘贴的状态的情况设为×。
<2.肌肤触感的评价基准>
将使无纺布上的凝胶片粘贴于肌肤时,能够在肌肤表面上平滑地不粗 糙地粘贴的情况设为○,将虽然有略微粗糙但使用上没有障碍的情况设为 △,将有打滑或粗糙感的情况设为×。
<3.冷感的评价基准>
将使无纺布上的凝胶片粘贴于肌肤时,与粘贴同时具有冷感(凉感)的 情况设为○,将没有冷感的情况设为×。
<4.发粘的评价基准>
使无纺布上的凝胶片粘贴于肌肤后,将该凝胶片从肌肤除去时,将肌 肤表面没有残留发粘的情况设为○,将虽然略微发粘但使用上没有障碍的 情况设为△,将残留发粘的情况设为×。
<5.剥落容易性的评价基准>
将使无纺布上的凝胶片粘贴于肌肤,干燥后,不产生扭曲而易于剥落 的情况设为○,将虽然有略微剥落残留但使用上没有障碍的情况设为△, 将凝胶片的一部分附着于皮肤上而产生扭曲,难以剥落的情况设为×。
以上,将所得的结果示于表4中。
[表4]
表4:凝胶片感官试验结果
如表4所示,配合有N-棕榈酰-Gly-His0.2g和PVA0.5g的实施例 8中,粘贴的容易性、肌肤触感、冷感、发粘都良好。此外,使N-棕榈 酰-Gly-His的配合量为0.1g的实施例7中,粘贴的容易性和冷感都良好, 但肌肤触感、发粘感稍微出现问题(实施例7)。此外确认了实施例中在剥落 容易性方面都稍微出现问题。
与此相对,不配合棕榈酰-Gly-His而仅配合PVA0.5g的比较例4 中,关于冷感为良好,但首先对无纺布本身的附着性有困难,不易对肌肤 附着(粘贴),附着于皮肤时观察到片的走样。此外结果是肌肤触感差,剥 落时产生扭曲,此外凝胶片的大部分凝胶残留于肌肤,使用感上出现问题。
另外,上述感官试验实施后,皮肤刺激、发痒等肌肤问题等完全没有。
[实施例9~实施例13、比较例5~比较例8:凝胶片的药物配合试验]
利用下述步骤,在N-棕榈酰-Gly-His、PVA和纯水中,配合作为 药物的(-)-薄荷醇、DL-樟脑、(-)-薄荷醇和DL-樟脑、或尿素,对 于凝胶片的形成进行评价。
<试验步骤>
使棕榈酰-Gly-His、PVA((株)クラレ制)、纯水(共荣制药(株)制日 本药典灭菌水)和药物以表5所示的配合量分别添加至螺纹管((株)マルエム 制,No.2)中,在干式恒温器(First Gene社制)中,进行加热(90℃~105℃, 60分钟),使其溶解,进行搅拌直至冷却至室温。停止搅拌,静置后,获得 凝胶或溶液。
接着,使用药匙或滴管将这些凝胶和溶液流入至安装于玻璃基板的厚 度3mm的有机硅片(タイガースポリマー(株)制)内的20mm×20mm的正 方形孔内。将该片基材在-24℃冷却30分钟后,在室温(约25℃)静置30 分钟,将形成了片的情况设为○,将没有形成片的情况设为×,进行评价。
将所得的结果示于表5中。
1)实施例9和比较例5:(-)-薄荷醇配合处方
选择(-)-薄荷醇(东京化成工业(株)制)作为配合的药物(参照表5)。在 干式恒温器中加热、溶解,搅拌直至冷却至室温,室温静置后,实施例9 中形成了凝胶,但没有配合N-棕榈酰-Gly-His的比较例5中形成溶液 状态。
2)实施例10和比较例6:DL-樟脑配合处方
选择DL-樟脑(纯正化学(株)制)作为配合的药物(参照表5)。在干式恒 温器中加热、溶解,搅拌直至冷却至室温,室温静置后,实施例10中形成 了凝胶,但没有配合N-棕榈酰-Gly-His的比较例6中形成溶液状态。
3)实施例11和比较例7:(-)薄荷醇和DL-樟脑配合处方
选择(-)-薄荷醇(东京化成工业(株)制)和DL-樟脑(纯正化学(株)制) 作为配合的药物(参照表5)。在干式恒温器中加热、溶解,搅拌直至冷却至 室温,室温静置后,实施例11中形成了凝胶,但没有配合N-棕榈酰- Gly-His的比较例7中形成溶液状态。
4)实施例12和实施例13以及比较例8:尿素配合处方
选择尿素(纯正化学(株)制)作为配合的药物(参照表5)。在干式恒温器 中加热、溶解,搅拌直至冷却至室温,室温静置后,实施例12和实施例 13中形成了凝胶,但没有配合N-棕榈酰-Gly-His的比较例8中形成溶 液状态。
[表5]
表5:凝胶片药物配合试验结果
如上述表5所示,在任一药物配合处方中,在没有配合N-棕榈酰- Gly-His的比较例5~比较例8中,都没有实现片形成。
另一方面,配合有N-棕榈酰-Gly-His0.1g(1%(w/w))的实施例9~ 实施例13中,分别确认了凝胶片的形成,特别是如实施例13所示,即使 在以20%(w/w)这样的高浓度含有尿素的情况下,也确认了片的形成。
[参考例:凝胶纤维的制作]
使由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His、PVA(和光纯药工业(株)制,n =1500~1800)和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制,pH=7.4)以表6 所示的配合量分别添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在干式恒温器 (First Gene社制)中加热(100℃,60分钟),室温静置16小时后,通过试 管倒置法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。
将该凝胶转移至注射器(テルモ(株)制)中,在冷却至-20℃的甲醇(关 东化学(株)制)中挤出,使凝胶凝固成纤维状,获得凝胶纤维。接着,除去 甲醇后,进行干燥,获得脱水了的凝胶纤维(脱水时的凝胶纤维)。进而, 将所得的凝胶纤维浸渍在加有3mL纯水的苯乙烯非带电方型壳体(36mm ×36mm×14mm)中,制成吸水了的凝胶纤维(吸水时的凝胶纤维),观察脱 水时/吸水时的凝胶纤维的形状的变化。将脱水时/吸水时的凝胶纤维的观察 照片示于图6中。
[表6]
表6:凝胶纺丝所使用的凝胶的配合
含有N-棕榈酰-Gly-His的参考例1中,从注射器挤出至甲醇中, 进行脱水时,获得了保持了纤维形状的凝胶纤维。进而,即使在吸水时也 稳定地保持了凝胶纤维的形状。即确认了本发明的凝胶片中使用的凝胶在 干燥状态下可以在保持前述的片形状、纤维形状等各种形状的同时进行保 存。
另一方面,不含N-棕榈酰-Gly-His的比较参考例1中,从注射器 挤出至甲醇中后进行脱水后,不能保持纤维状等特定的形状,此外如果吸 水,则PVA的溶解开始,不能保持形状,是脆弱的。
即,显示通过使作为胶凝剂的N-棕榈酰-Gly-His与PVA掺混而 形成凝胶,从而凝胶的形状形成能力提高,此外,纺丝成的纤维的强度显 著增大。
这样获得的凝胶纤维也可以期待与本发明的凝胶片同样地在各种用 途、特别是创伤被覆材的用途中的应用,例如能够与使用本发明的凝胶片 而制成的上述叠层体(所谓贴剂)组合来使用。
[实施例14:使用了乙醇浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的片化(乙 醇浸渍片)]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.1g、PVA(和光纯药工业(株) 制,平均聚合度n=1,500~1,800)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业 (株)制,pH=7.4)8.9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在铝块恒 温槽(タイテック(株)制)中加热(95℃,60分钟)溶解,将10mL转移至陪替 氏培养皿(直径85mm×高度15mm)中,静置放冷。16小时后,通过倒置 法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。
接着,在该凝胶中滴加99.5%乙醇10mL,每隔1小时进行交换乙醇 的操作2次,在乙醇中浸渍包含该操作在内合计16小时,获得白色状的乙 醇浸渍片。
[实施例15:使用了乙醇浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的保水片 的制造(乙醇浸渍后水置换片)]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.1g、PVA(和光纯药工业(株) 制,平均聚合度n=1,500~1,800)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业 (株)制,pH=7.4)8.9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在铝块恒 温槽(タイテック(株)制)中加热(95℃,60分钟)溶解,将10mL转移至陪替 氏培养皿(直径85mm×高度15mm)中,静置放冷。16小时后,通过倒置 法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。
接着,在该凝胶中滴加99.5%乙醇10mL,每隔1小时进行交换乙醇 的操作2次,在乙醇中浸渍包含该操作的在内合计16小时,获得片。进而, 在该片中滴加纯水10mL,每隔1小时进行交换纯水的操作2次,在纯水 中浸渍包含该操作在内合计16小时,获得白色状的乙醇浸渍后水置换片。
[实施例16:使用了50%乙醇水浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶 的片化]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.1g、PVA(和光纯药工业(株) 制,平均聚合度n=1,500~1,800)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业 (株)制,pH=7.4)8.9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在铝块恒 温槽(タイテック(株)制)中加热(95℃,60分钟)溶解,将10mL转移至陪替 氏培养皿(直径85mm×高度15mm)中,静置放冷。16小时后,通过倒置 法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。
接着,在该凝胶中滴加50%乙醇水10mL,1小时后获得透明片。
[实施例17:使用了70%乙醇水浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶 的片化]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.1g、明胶(和光纯药工业株式 会社制,来源于牛骨)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制,pH= 7.4)8.9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在铝块恒温槽(タイテッ ク(株)制)中加热(95℃,60分钟)溶解,将10mL转移至陪替氏培养皿(直径 85mm×高度15mm)中,静置放冷。16小时后,通过倒置法确认了凝胶化。 此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。
接着,在该凝胶中滴加70%乙醇水10mL,5小时后获得伸缩性的白 色片。
[实施例18:使用了甲醇浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的片化(甲 醇浸渍片)]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.1g、PVA(和光纯药工业(株) 制,平均聚合度n=1,500~1,800)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业 (株)制,pH=7.4)8.9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在干式恒 温器铝块恒温槽(タイテック(株)制)中加热(95℃,60分钟)溶解,将10mL 转移至陪替氏培养皿(直径85mm×高度15mm)中,静置放冷。16小时后, 通过倒置法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。
接着,在该凝胶中滴加99.5%甲醇10mL,在甲醇中浸渍16小时,获 得白色状的甲醇浸渍片。
[实施例19:使用了甲醇浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的保水片 的制造(甲醇浸渍后水置换片)]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.1g、PVA(和光纯药工业(株) 制,平均聚合度n=1,500~1,800)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业 (株)制,pH=7.4)8.9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在干式恒 温器(First Gene社制)中加热(95℃,60分钟)溶解,将10mL转移至陪替 氏培养皿(直径85mm×高度15mm)中,静置放冷。16小时后,通过倒置 法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。
接着,在该凝胶中滴加99.5%甲醇10mL,在甲醇中浸渍16小时,获 得甲醇浸渍片。进而,在该片中滴加纯水10mL,每隔1小时进行交换纯 水的操作2次,在纯水中浸渍包含该操作在内合计16小时,获得白色状的 甲醇浸渍后水置换片。
<静态粘弹性>
关于由实施例14、实施例15、实施例18和实施例19获得的各片,通 过蠕变仪RE-33005B,(株)山电制)测定作为静态粘弹性的参数的断裂应 力和断裂变形距离。即,将各片安装于测定台上,使用球型柱塞,在负载 传感器(Load Cell):200N,放大倍率:10倍,存储间隔:0.03秒,测定失 真系数:99.95%,测定速度:1mm/秒,样品厚度:20mm,接触面直径: 1.5mm,室温的条件下,测定乙醇浸渍片(实施例14)、乙醇浸渍后水置换 片(实施例15)、甲醇浸渍片(实施例18)、甲醇浸渍后水置换片(实施例19) 的断裂应力和断裂变形距离。
将所得的结果示于图10和图11中。
如图10所示,比较乙醇浸渍片和乙醇浸渍后水置换片,结果是,断裂 应力方面乙醇浸渍片大,断裂变形距离方面乙醇浸渍后水置换片长。即, 乙醇浸渍后(凝固后)为硬而无伸长的片,但通过利用水置换对其给水而显 示成为保水性的柔软的进展性片。
此外,如图11所示,进行甲醇浸渍片和甲醇浸渍后水置换片的比较, 也是在断裂应力方面甲醇浸渍片大,在断裂变形距离方面甲醇浸渍后水置 换片长。即,甲醇浸渍后(凝固后)为硬而无伸长的片,但通过利用水置换 对其给水而显示成为保水性的柔软的进展性片。
这些结果推测是,使乙醇或甲醇浸渍而凝固化了的凝胶片中,片内的 N-棕榈酰-Gly-His的纳米纤维结构和聚乙烯醇结构可以通过水置换而 在平衡良好地物理结合的同时进行流动。
<N-棕榈酰-Gly-His的甲醇浸渍片的扫描型电子显微镜(SEM)观 察>
使用能量分散型X射线分析装置附属扫描型电子显微镜(SEM)((株)岛 津制作所制),对由上述实施例18获得的甲醇浸渍片进行低真空观察。将 所得的结果示于图12中。
如图12所示,在凝固凝胶中,也确认了N-棕榈酰-Gly-His的纤 维(图12(a)),在片表面大量观察到气孔那样的孔(图12(b))。
即,结果认为该孔起因于N-棕榈酰-Gly-His的凝胶片的吸水机构, 调节凝胶片的变形性、强度。
[实施例20:50%乙醇水浸渍后水置换透明片]
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.1g、PVA(和光纯药工业(株) 制,平均聚合度n=1,500~1,800)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业 (株)制,pH=7.4)8.9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在干式恒 温器(First Gene社制)中加热(95℃,60分钟)溶解,将10mL转移至陪替 氏培养皿(直径85mm×高度15mm)中,静置放冷。16小时后,通过倒置 法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。
接着,在该凝胶中滴加50%乙醇水10mL,每隔1小时进行交换50% 乙醇水的操作2次,在50%乙醇水中浸渍包含该操作在内合计16小时, 获得透明的50%乙醇水浸渍片。
[参考例:使用了乳酸钠浸渍液的水凝胶的片化中所使用的各溶液的 调制]
(a-1)5%PVA-磷酸缓冲液的调制
在耐热螺口玻璃瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))制,100mL用)中添 加磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制磷酸盐缓冲液粉末,1/15mol/L,pH= 7.4,组成:Na2HPO47.6g,KH2PO41.8g/纯水1L)47.5g和PVA(JF17, 日本酢ビ·ポバール(株))2.5g,在干式恒温器(First Gene社制)中,在90℃ 进行60分钟加热,目视确认溶解后,进行室温冷却,获得水溶液。
(a-2)6.4%PVA-磷酸缓冲液的调制
在耐热螺口玻璃瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))制,100mL用)中添 加磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制磷酸盐缓冲液粉末,1/15mol/L,pH= 7.4,组成:Na2HPO47.6g,KH2PO41.8g/纯水1L)58.5g和PVA(JF17, 日本酢ビ·ポバール(株))4g,在干式恒温器(First Gene社制)中,在90℃ 进行90分钟加热,目视确认溶解后,进行室温冷却,获得水溶液。
(a-3)8.8%PVA-磷酸缓冲液的调制
在耐热螺口玻璃瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))制,200mL用)中添 加磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制磷酸盐缓冲液粉末,1/15mol/L,pH= 7.4,组成:Na2HPO47.6g,KH2PO41.8g/纯水1L)145g和PVA(JF17, 日本酢ビ·ポバール(株))14g,在干式恒温器(First Gene社制)中,在90℃ 进行90分钟加热,目视确认溶解后,进行室温冷却,获得水溶液。
(b-1)20%棕榈酰-Gly-His游离体的戊二醇分散液的调制
在带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制,No.7)中添加由合成例1合成的棕 榈酰-Gly-His游离体4g和戊二醇(纯正化学(株)制)16g,在干式恒温器 (First Gene社制)中,进行加热(90℃,30分钟),进行室温冷却,获得分 散液。
(b-2)5.13%棕榈酰-Gly-His游离体的1,2-己二醇分散液的调制
在带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制,No.7)中添加由合成例1合成的棕 榈酰-Gly-His游离体0.5g和1,2-己二醇((株)ITO制)1g、纯水8.25g, 在干式恒温器(First Gene社制)中,进行加热(80℃,30分钟),获得分散 液。
(c)2%藻酸钠盐水溶液的调制
在带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制,No.7)中添加藻酸钠盐(キッコー マンバイオケミファ(株)制)0.5g和纯水使成为50mL,进行振荡而获得水 溶液。
(d)2.5%聚丙烯酸钠水溶液的调制
在耐热螺口玻璃瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))制,100mL用)中添 加纯水97.5g和聚丙烯酸钠((株)ITO制)2.5g,在干式恒温器(First Gene 社制)中,在80℃进行60分钟加热,目视确认溶解后,进行室温冷却,获 得水溶液。
(e)2%合成锂皂石(Laponite)XLG水溶液的调制
在耐热螺口玻璃瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))制,100mL用)中添 加纯水48.75g和合成锂皂石XLG(RockWood Additives社制)1.25g,在 干式恒温器(First Gene社制)中,在80℃进行60分钟加热,目视确认溶 解后,进行室温冷却,获得水溶液。
(f)40%乳酸钠水溶液
在50%乳酸钠水溶液(纯正化学(株)制)40g中添加10g的纯水,获得 40%乳酸钠水溶液。
(g)4%PVA水溶液的调制
在150mL玻璃瓶(柏洋硝子(株)制)中,添加PVA(JF17,日本酢ビ·ポ バール(株))2g和纯水48g,在干式恒温器(First Gene社制)中,在100℃ 进行60分钟加热,目视确认溶解后,进行室温冷却,获得水溶液。
(h)1%-棕榈酰-Gly-His、2%PVA分散液的调制
在150mL玻璃瓶(柏洋硝子(株)制)中,添加由合成例1合成的棕榈酰 -Gly-His1g、磷酸盐缓冲液粉末(和光纯药工业(株)制)1g和纯水48g,在 干式恒温器(First Gene社制)中,在100℃进行60分钟加热,进行溶解。 在该溶解液中混合先前调制的(g)4%PVA水溶液50g,在95℃加热30分钟 后,使用超强磁力搅拌器((株)日伸理化制,SW-RS077),在室温下,以 30分钟,300rpm进行搅拌,获得白色状的分散液(静置下凝胶化)。
[实施例21:使用了乳酸钠浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的片化 (1)]
将先前调制的(a-3)8.8%PVA-磷酸缓冲液6.3g、(b-1)20%棕榈酰 -Gly-His游离体的戊二醇分散液0.4g、(c)2%藻酸钠盐水溶液1.5g和甘 油((株)ITO制)0.4g、1,3-丁二醇(ITO社制)0.4g添加至带盖玻璃制瓶管 ((株)マルエム制,No.7)中,在干式恒温器(First Gene社制)中,在80℃ 加热30分钟,进行溶解。将该溶解液分注约4g至玻璃培养皿(内径6.5cm) 中,在室温静置20分钟,使其凝胶化。接着,将(f)40%乳酸钠水溶液5g 添加至培养皿内,使凝胶浸渍20分钟后,用纯水10g洗涤3次,获得半透 明状的片。
通过蠕变仪RE-33005B,(株)山电制)测定作为本片的静态粘弹性的 参数的断裂应力和断裂变形距离。即,将片安装于测定台上,使用球型柱 塞,在负载传感器:200N,放大倍率:10倍,存储间隔:0.03秒,测定失 真系数:99.95%,测定速度:1mm/秒,样品厚度:20mm,接触面直径: 1.5mm,室温的条件下,测定乳酸钠水溶液浸渍后洗涤片的断裂应力和断 裂变形距离。
断裂应力为2.48×105Pa,断裂变形距离为4.98mm。
[实施例22:使用了乳酸钠浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的片化 (2)]
将先前调制的(a-1)5%PVA-磷酸缓冲液5.5g、(b-2)5.13%棕榈酰 -Gly-His游离体的己二醇分散液2g、(c)2%藻酸钠盐水溶液1.5g和丙二 醇(纯正化学(株)制)0.5g添加至带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制,No.7)中, 在干式恒温器(First Gene社制)中,在80℃加热30分钟,进行溶解。将 该溶解液分注约4g至玻璃培养皿(内径6.5cm)中,在室温静置10分钟,使 其凝胶化。接着,将(f)40%乳酸钠水溶液5g添加至培养皿内,使凝胶浸渍 10分钟后,用纯水10g洗涤3次,获得半透明状的片。
通过蠕变仪RE-33005B,(株)山电制)测定作为本片的静态粘弹性的 参数的断裂应力和断裂变形距离。即,将片安装于测定台上,使用球型柱 塞,在负载传感器:200N,放大倍率:10倍,存储间隔:0.03秒,测定失 真系数:99.95%,测定速度:1mm/秒,样品厚度:20mm,接触面直径: 1.5mm,室温的条件下,测定乳酸钠水溶液浸渍后洗涤片的断裂应力和断 裂变形距离。
断裂应力为1.38×105Pa,断裂变形距离为2.51mm。
[实施例23:使用了乳酸钠浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的片化 (3)]
将先前调制的(h)1%-棕榈酰-Gly-His、2%PVA分散液5g添加至 带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制,No.7)中,在干式恒温器(First Gene社 制)中,在80℃加热5分钟,进行溶解。将该溶解液分注约4g至不锈钢培 养皿(内径5.5cm)中,在室温静置5分钟,使其凝胶化。接着,将50%乳 酸钠水溶液(纯正化学(株)制)5g添加至培养皿内,使凝胶浸渍10分钟后, 用纯水10g洗涤3次,获得半透明状的片。
[实施例24:使用了乳酸钠浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的片化 (4)]
将先前调制的(h)1%-棕榈酰-Gly-His、2%PVA分散液4.28g、聚 乙烯吡咯烷酮(BASFジャパン(株)制)0.02g和丙二醇(纯正化学(株)制)0.7g 添加至带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制,No.7)中,在干式恒温器(First Gene社制)中,在80℃加热5分钟,进行溶解。将该溶解液分注约4g至不 锈钢培养皿(内径5.5cm)中,在室温静置5分钟,使其凝胶化。接着,将 50%乳酸钠水溶液(纯正化学(株)制)5g添加至培养皿内,使凝胶浸渍10分 钟后,用纯水10g洗涤3次,获得半透明状的片。
[实施例25:使用了乳酸钠浸渍液的棕榈酰-Gly-His水凝胶的片化 (5)]
将先前调制的(h)1%-棕榈酰-Gly-His、2%PVA分散液5g分注约 4g至不锈钢培养皿(内径5.5cm)中,在室温静置5分钟,使其凝胶化。接 着,将50%乳酸钠水溶液(纯正化学(株)制)5g添加至培养皿内,使凝胶浸 渍10分钟后,用纯水10g洗涤3次,获得白色状的片。
[实施例26:使用了纤维素支持体的棕榈酰-Gly-His水凝胶的片 化]
将先前调制的(h)1%-棕榈酰-Gly-His、2%PVA分散液5g添加至 带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制,No.7)中,在干式恒温器(First Gene社 制)中,在80℃加热5分钟,进行溶解。将该溶解液滴加至安装于不锈钢培 养皿(内径5.5cm)的纤维素纤维(アドバンテック东洋(株)制,定性滤纸 No.101,55mm)上,在室温静置5分钟,使其凝胶化。接着,将50%乳酸 钠水溶液(纯正化学(株)制)5g添加至培养皿内,使纤维素上担载的凝胶浸渍 10分钟后,用纯水10g洗涤3次,获得将纤维素作为支持体的片。
[实施例27:使用了乳酸钠浸渍液的含有聚丙烯酸钠的片]
将先前调制的(a-2)6.4%PVA-磷酸缓冲液5.3g、(b-1)20%棕榈酰 -Gly-His游离体的戊二醇分散液0.4g、(c)2%藻酸钠盐水溶液1.5g和甘 油((株)ITO制)0.4g、1,3-丁二醇((株)ITO社制)0.4g,以及(d)2.5%聚丙烯 酸钠1.5g添加至带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制,No.7)中,在干式恒温器 (First Gene社制)中,在80℃加热30分钟,进行溶解。将该溶解液分注 约4g至玻璃培养皿(内径6.5cm)中,在室温静置20分钟,使其凝胶化。接 着,将(f)40%乳酸钠水溶液5g添加至培养皿内,在凝胶中浸渍20分钟后, 用纯水10g洗涤3次,获得半透明状的片。
通过蠕变仪RE-33005B,(株)山电制)测定作为本片的静态粘弹性的 参数的断裂应力和断裂变形距离。即,将片安装在测定台上,使用球型柱 塞,在负载传感器:200N,放大倍率:10倍,存储间隔:0.03秒,测定失 真系数:99.95%,测定速度:1mm/秒,样品厚度:20mm,接触面直径: 1.5mm,室温的条件下,测定乳酸钠水溶液浸渍后洗涤片片的断裂应力和 断裂变形距离。
断裂应力为1.96×105Pa,断裂变形距离为3.81mm。
[实施例28:使用了乳酸钠浸渍液的含有聚丙烯酸钠和合成锂皂石 XLG的片]
将先前调制的(a-2)6.4%PVA-磷酸缓冲液5.8g、(b-1)20%棕榈酰 -Gly-His游离体的戊二醇分散液0.4g、(c)2%藻酸钠盐水溶液2g和甘油 ((株)ITO制)0.4g、1,3-丁二醇((株)ITO制)0.4g、以及(d)2.5%聚丙烯酸钠 1g、(e)2%合成锂皂石XLG0.5g添加至带盖玻璃制瓶管((株)マルエム制, No.7)中,在干式恒温器(First Gene社制)中,在95℃加热60分钟,进行 溶解。将该溶解液分注约4g至玻璃培养皿(内径6.5cm)中,在室温静置20 分钟,使其凝胶化。接着,将50%乳酸钠水溶液(纯正化学(株)制)5g添加 至培养皿内,在凝胶中浸渍240分钟后,用纯水10g洗涤3次,获得白色 状的片。
以上,如实施例21~实施例28所示,通过使用乳酸盐,即使不经过 通过醇(乙醇等)进行的浸渍、水置换,也可以获得保水性的柔软的伸展性 片。
[实施例29和实施例30、比较例9和比较例10:使用了交联剂的棕 榈酰-Gly-His凝胶片的制作和感官评价]
将棕榈酰-Gly-His、PVA(日本酢ビ·ポバール(株)制)、聚乙烯吡咯 烷酮(BASFジャパン(株)制)、50mM磷酸缓冲液(pH7.5)以表7所示的配合 中的配合量,分别添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在干式恒温器 (First Gene制)中,进行加热(90℃-105℃,60分钟),室温静置后以 500rpm进行搅拌。比较例9和比较例10中成为粘性的溶胶,实施例29 和实施例30中成为凝胶状。这里,一边用旋涡混合器(vortex)搅拌一边添 加作为交联剂的二异丙氧基双(三乙醇胺)钛(マツモトファインケミカル (株)制)。流入至苯乙烯方型壳体(2型)(アズワン(株)制)中,在室温静置1 天,清晰地观察到片的形成。
使所得的各凝胶片粘贴于手背后,通过利用盲法进行的感官试验来评 价其使用感。另外,感官试验后迅速地用肥皂仔细地洗手。感官试验结果 按照下述评价基准,采用5个项目进行评价。
<1.粘贴的容易性评价基准>
将使凝胶片粘贴于肌肤时,能够迅速地粘贴的情况设为○,将难以粘 贴的状态的情况设为×。
<2.肌肤触感评价基准>
将使凝胶片粘贴于肌肤时,能够在肌肤表面上平滑而不粗糙地粘贴的 情况设为○,将虽然有略微粗糙但使用上没有障碍的情况设为△,将有打 滑或粗糙感的情况设为×。
<3.冷感评价基准>
将使凝胶片粘贴于肌肤时,与粘贴同时具有冷感(凉感)的情况设为○, 将没有冷感的情况设为×。
<4.发粘评价基准>
将使凝胶片粘贴于肌肤后,将该凝胶片从肌肤除去时,肌肤表面没有 残留发粘的情况设为○,将虽然略微发粘但使用上没有障碍的情况设为△, 将残留发粘的情况设为×。
<5.剥落容易性评价基准>
将凝胶片粘贴于肌肤,干燥后,不产生扭曲而易于剥落的情况设为○, 将虽然有略微剥落残留但使用上没有障碍的情况设为△,将凝胶片的一部 分附着于皮肤上而产生扭曲,难以剥落的情况设为×。
以上,将所得的结果归纳示于表7中。
[表7]
表7:使用了交联剂的棕榈酰-Gly-His凝胶片的感官试验结果
如表7所示,配合有N-棕榈酰-Gly-His的实施例29和实施例30 中,粘贴的容易性、肌肤触感、冷感、发粘、剥落容易性都良好。
与此相对,没有配合棕榈酰-Gly-His的比较例9和比较例10中, 关于粘贴的容易性、肌肤触感、冷感良好,但凝胶本身有发粘且使用感出 现问题。此外,如果附着于皮肤,则可见凝胶的扭曲,也残留剥落时的问 题。
另外,上述感官试验实施后,皮肤刺激、发痒等肌肤问题等在实施例、 比较例中都完全没有。
[实施例31:N-棕榈酰-Gly-His凝胶片的创伤被覆基材评价]
<N-棕榈酰-Gly-His凝胶冷冻、解冻凝胶片的调制>
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.1g、PVA(和光纯药工业(株) 制,平均聚合度n=1,500~1,800)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业 (株)制,pH=7.4)8.9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在干式恒 温器(First Gene社制)中,进行加热(90℃,60分钟)溶解,将10mL转移 至陪替氏培养皿(直径85mm×高度15mm)中,静置放冷。15小时后,通 过倒置法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态判定为凝胶。接着, 将该凝胶在-20℃冷冻15小时后,在室温解冻1小时,获得半透明状的凝 胶片。
<PVA凝胶冷冻、解冻凝胶的调制>
将PVA(和光纯药工业(株)制,平均聚合度n=1,500~1,800)1g和 50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业(株)制,pH=7.4)8.8g添加至螺纹管((株) マルエム制,No.5)中,在干式恒温器(First Gene社制)中,加热(90℃, 60分钟)溶解,将10mL转移至陪替氏培养皿(直径85mm×高度15mm)中, 静置放冷。15小时后,通过倒置法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了 的状态判定为凝胶。接着,将该凝胶在-20℃冷冻15小时后,在室温解冻 1小时,获得透明状的凝胶。
<创伤模型的制作方法>
在戊巴比妥钠(大日本住友制药(株)制,1.3μL/g肌肉内施与)麻醉下, 将ddy系雄性小鼠(九动(株),5周龄,n=8)的背部除毛后,用乙醇消毒了 的医疗用剪刀将小鼠背部的表皮剥离而制成直径约10mm的圆状的伤口。 接着,在整个创伤面上使作为被覆材的N-棕榈酰-Gly-His凝胶冷冻、 解冻片、亲水胶体原材料(キズパワーパッド,ジョンソン·エンド·ジョ ンソン(株)制)、PVA交联水凝胶(ビューゲル、ニチバン(株)制)或PVA凝 胶冷冻、解冻凝胶被覆,进一步从其上卷绕粘着式布橡皮膏(ニチバン(株) 制),以各被覆材不剥落的方式被覆。
<相对于创伤模型的各被覆材的治愈效果和50%创伤治愈天数>
每隔2天交换各被覆材,解析治愈效果。解析为,进行采用图像处理 软件Image J的创伤面积解析和50%创伤治愈天数解析以及病理组织的 评价,确认了各被覆材的创伤治愈效果。另外,创伤面积解析中的统计计 算使用microsoft office excel2003,实施t-检验(由一对标本得到的平均的 检验工具),将P<0.05作为统计上的显著差异。将所得的结果示于图13 和图14中。另外,图13中,在有统计上的显著差异的结果上附上*。
如图13所示,N-棕榈酰-Gly-His凝胶冷冻、解冻凝胶片通过创伤 面积解析,从处置第2天起显示显著的治愈效果,在PVA凝胶冷冻、解冻 凝胶中也显示次于N-棕榈酰-Gly-His凝胶冷冻、解冻凝胶片的治愈效 果倾向。另一方面,对于亲水胶体原材料和PVA交联水凝胶,从第4天起 观察到了显著的效果表现。
此外如图14所示,关于50%创伤治愈平均天数,与PVA凝胶冷冻、 解冻凝胶、亲水胶体原材料、PVA交联水凝胶相比,N-棕榈酰-Gly- His凝胶冷冻、解冻片为最短期间。
由以上的结果可以认为,N-棕榈酰-Gly-His凝胶冷冻、解冻片作 为创伤被覆基材是有用的,通过使用它们可以期待创伤的早期的治愈。
[实施例32:N-棕榈酰-Gly-His冷冻、解冻凝胶片的创伤皮肤再 生作用]
使用冷冻切片机(Leica制,CM1510),制成正常小鼠的皮肤、以及实 施例31中创伤模型所使用的4组小鼠(N-棕榈酰-Gly-His凝胶冷冻、 解冻片被覆、亲水胶体原材料被覆、PVA交联水凝胶被覆、PVA凝胶冷 冻、解冻凝胶被覆)的被覆处置4天后的小鼠皮肤的冷冻切片(8μm),利用 Mayer苏木精溶液(和光纯药工业(株)制)进行4分钟染色后水洗涤,利用 1%伊红Y液(和光纯药工业(株)制)进行1分钟染色后水洗涤,用95%乙醇 和99%乙醇进行脱水后封入的苏木精、伊红染色(HE染色),利用倒立型 系统显微镜(オリンパス(株)制,IX70)进行显微镜观察解析。将所得的结果 示于图15(正常小鼠皮肤)和图16(创伤模型被覆处置4天的皮肤)中。
如图15所示,正常小鼠的正常皮肤HE染色显微镜观察像中,观察到 角质层、表皮的颗粒层和棘层。
这里,如果观察图16所示的创伤、被覆处置后4天后的小鼠创伤皮肤 病理像(HE染色显微镜观察像),则对于用N-棕榈酰-Gly-His冷冻凝 胶、解冻凝胶片被覆了的皮肤(图16(A)),可见角质层的生长,肉芽也生长, 获得正常皮肤类似的图像。另一方面,对于PVA凝胶冷冻、解冻凝胶(B), 细胞从颗粒层向上层移动,获得了角质化开始进展的状态,对于亲水胶体 原材料(C),角质层完全不形成,对于PVA交联水凝胶(D),细胞从颗粒层 向上层移动,获得了角质化开始进展的图像。
在这些观察中也确认了,对于N-棕榈酰-Gly-His冷冻凝胶、解冻 片,创伤部位的皮肤再生快。
[实施例33:N-棕榈酰-Gly-His凝胶的血球捕获作用]
<N-棕榈酰-Gly-His凝胶与豚鼠保存血液的混合试样的调制>
将由上述合成的N-棕榈酰-Gly-His0.3g和50mM磷酸缓冲液(和光 纯药工业(株)制,pH=7.4)9.7g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中, 在铝块恒温槽(タイテック(株)制)中,进行加热(90℃,60分钟)溶解,在室 温静置放冷。15小时后,通过倒置法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失 了的状态判定为凝胶。接着,在螺纹管内所制作的凝胶的中央部分空出直 径7mm、深度5mm的孔穴。将豚鼠保存血液150μl滴加至该孔穴中,在 室温下静置一晚,用于后述的血液的凝固状态的评价。
另外,豚鼠保存血液((株)日本バイオテスト研究所制)是通过无菌地采 血后,立即将抑制凝固的保存液(柠檬酸5.5g、柠檬酸钠80g、氯化钠42、 葡萄糖205g、精制水10L)与血液的量以1:1混合来进行调制。
<10%羧基甲基纤维素(以下CMC)与豚鼠保存血液的混合试样的调 制>
将CMC(和光纯药工业(株)制)1g和50mM磷酸缓冲液(和光纯药工业 (株)制,pH=7.4)9g添加至螺纹管((株)マルエム制,No.5)中,在铝块恒温 槽(タイテック(株)制)中,进行加热(90℃,120分钟)分散,在室温静置放 冷。15小时后,通过倒置法确认了凝胶化。此时,将流动性丧失了的状态 判定为凝胶。接着,在螺纹管内所制作的凝胶的中央部分空出直径7mm、 深度5mm的孔穴。将豚鼠保存血液150μl滴加至该孔穴中,在室温下静置 一晚,用于后述的血液的凝固状态的评价。
将由上述方法制成的N-棕榈酰-Gly-His凝胶与豚鼠保存血液的混 合试样以及10%CMC与豚鼠保存血液的混合试样分别涂布于载玻片,用 盖玻片均匀地伸展后,利用光学显微镜(Leica制,DM2500(×1000倍)), 进行明视场观察。将所得的结果示于图17中。
接下来,将N-棕榈酰-Gly-His凝胶与豚鼠保存血液的混合试样浸 渍在液氮中20分钟,使用冷冻干燥机(EYELA制,FDU-1100)进行16小 时冷冻干燥处理后,涂布于盖玻片上,粘贴于样品台,利用能量分散型X 射线分析装置附属扫描型电子显微镜(SEM)((株)岛津制作所制)进行低真 空观察(×600倍)。将所得的结果示于图18中。
如图17所示,光学显微镜观察中,确认了通过构成N-棕榈酰-Gly -His凝胶的纤维结构,红血球在纤维间被捕获(图17(A)),另一方面,CMC 中,观察到破坏红血球(图17(B))的溶血作用。
此外如图18所示,SEM观察中,观察到血球成分对构成N-棕榈酰 -Gly-His凝胶的纤维结构的粘附。
由这些结果表明,通过构成N-棕榈酰-Gly-His凝胶的纤维结构, 血球成分在纤维间被物理地捕获,由此控制了创伤部位的免疫环境,这暗 示了例如N-棕榈酰-Gly-His凝胶具有控制由免疫反应引起的过剩的炎 症反应、控制炎症性细胞功能等加速皮肤再生的作用。
这样,可以认为本发明的凝胶片,通过物理性调节机构对血球起作用, 从而作为显示作为创伤被覆基材的有效性,可以不对创面的粘附地维持湿 润环境,可以以少的疼痛感迅速地治疗创伤的新的创伤治愈促进基材,此 外,手术后、肌肤粗糙预防中使用的皮肤保护材、皮肤护理材是有用的。