含有脂质肽型胶凝剂和高分子化合物的凝胶片.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103313732 A (43)申请公布日 2013.09.18 CN 103313732 A *CN103313732A* (21)申请号 201180064889.4 (22)申请日 2011.11.11 253736/2010 2010.11.12 JP A61L 15/16(2006.01) A61K 8/02(2006.01) A61K 8/34(2006.01) A61K 8/64(2006.01) A61K 8/65(2006.01) A61K 8/73(2006.01) A61K 8/81(2006.01) A61K 8/86(2006.01) A61

2、K 8/891(2006.01) A61K 9/70(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/30(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61Q 19/00(2006.01) (71)申请人 日产化学工业株式会社 地址 日本东京都 申请人 国立大学法人九州大学 (72)发明人 后藤雅宏 井本鹰行 菓子野翼 岩间武久 宫地伸英 (74)专利代理

3、机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 段承恩 田欣 (54) 发明名称 含有脂质肽型胶凝剂和高分子化合物的凝胶 片 (57) 摘要 本发明的课题是提供生物适应性和安全性 高， 且能够内包亲水性、 疏水性药剂两者， 此外应 用于人的肌肤等时使用感优异的凝胶片。作为解 决本发明课题的方法涉及一种凝胶片， 是包含脂 质肽型胶凝剂和高分子化合物的凝胶片， 所述脂 质肽型胶凝剂由分子量为 1,000 以下的低分子脂 质肽或其可药用盐构成， 以相对于该凝胶的总质 量为超过1%(w/w)且小于50%(w/w)的量包含上述 高分子化合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 201

4、3.07.12 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2011/076109 2011.11.11 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/063947 JA 2012.05.18 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 40 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书40页 附图6页 (10)申请公布号 CN 103313732 A CN 103313732 A *CN103313732A* 1/2 页 2 1. 一种凝胶片， 是包含脂质肽型胶凝剂和高分子化合物的凝胶片， 所述脂质肽型胶凝 剂由分子量为 1,000

5、 以下的低分子脂质肽或其可药用盐构成， 以相对于该凝胶片的总质量为超过 1%(w/w) 且小于 50%(w/w) 的量包含所述高分子化 合物。 2. 根据权利要求 1 所述的凝胶片， 以相对于该凝胶片的总质量为 2%(w/w) 20%(w/w) 的量包含所述高分子化合物。 3. 根据权利要求 1 所述的凝胶片， 所述高分子化合物选自具有羟基的直链状高分子化 合物或多糖类。 4. 根据权利要求 3 所述的凝胶片， 所述高分子化合物为聚乙烯醇、 阿拉伯树胶或明胶。 5. 根据权利要求 1 所述的凝胶片， 所述低分子脂质肽为下述式 (1) 所示的脂质肽或其 可药用盐， 式中， R1表示碳原子数 9

6、23 的脂肪族基， R2和 R3各自独立地表示氢原子、 甲基、 乙基、 可以具有碳原子数 1 3 的支链的碳原子 数 3 7 的烷基、 苯基甲基、 苯基乙基、 或 (CH2)n X 基， 并且 R2和 R3中的至少一者表 示 (CH2)n X 基， n 表示 1 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 氨基甲酰基、 可以具有 1 3 个氮原子的 5 元环 式基或 6 元环式基、 或可以具有 1 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的稠杂环式基， m 表示 1 3 的整数。 6.根据权利要求5所述的凝胶片， 所述R2表示氢原子、 甲基、 异丙基、 异丁基或仲丁基。 7. 根据权利要求 5 所述

7、的凝胶片， 所述 R3表示 4 氨基丁基、 4 咪唑甲基、 氨基甲酰 基甲基、 2 氨基甲酰基乙基或 3 吲哚甲基。 8. 根据权利要求 5 所述的凝胶片， 所述 R1表示碳原子数 13 17 的脂肪族基， 所述 R2表示氢原子、 甲基或异丙基， 以及 所述 R3表示 4 氨基丁基、 4 咪唑甲基或 3 甲基吲哚基。 9. 根据权利要求 5 所述的凝胶片， 所述 R2表示氢原子， 以及 所述 R3表示 4 咪唑甲基。 10. 根据权利要求 1 9 的任一项所述的凝胶片， 其包含水、 一元醇、 多元醇、 亲水性有 机溶剂、 疏水性有机溶剂、 或由它们中的 2 种以上构成的混合溶液。 11. 根据

8、权利要求 10 所述的凝胶片， 其包含水、 或者由水与选自一元醇、 多元醇、 油脂、 硅油和酯系溶剂中的 1 种以上构成的混合溶液。 12. 根据权利要求 11 所述的凝胶片， 其包含水、 或者由水与选自乙醇、 2 丙醇、 油醇、 苯氧基乙醇、 甘油、 丙二醇、 聚乙二醇、 1,3 丁二醇、 水溶性霍霍巴油、 蓖麻油、 橄榄油、 硅油 权 利 要 求 书 CN 103313732 A 2 2/2 页 3 和藻酸丙二醇酯中的 1 种以上构成的混合溶液。 13. 根据权利要求 10 所述的凝胶片， 其包含多元醇、 或者由多元醇与选自一元醇、 油 脂、 硅油和酯系溶剂中的 1 种以上构成的混合溶液。

9、 14. 根据权利要求 13 所述的凝胶片， 其包含选自甘油、 丙二醇、 聚乙二醇和 1,3 丁二 醇中的 1 种以上多元醇、 或者由该多元醇中的至少 1 种与选自乙醇、 2 丙醇、 油醇、 苯氧基 乙醇、 水溶性霍霍巴油、 蓖麻油、 橄榄油、 硅油和藻酸丙二醇酯中的 1 种以上构成的混合溶 液。 15. 根据权利要求 10 所述的凝胶片， 其包含下述溶液， 所述溶液包含水与选自乳酸钾、 乳酸钠和乳酸钙中的一种乳酸盐。 16. 根据权利要求 15 所述的凝胶片， 其还包含选自甘油、 丙二醇、 聚乙二醇和 1,3 丁 二醇中的 1 种以上多元醇。 17.一种叠层体， 其具有 ： 权利要求116的

10、任一项所述的凝胶片 ； 和作为与该片重叠 的支持体的无纺织物、 膜或泡沫。 18. 根据权利要求 17 所述的叠层体， 其还具备与所述凝胶片的与支持体相反一侧的表 面重叠的剥离膜。 19. 根据权利要求 17 所述的叠层体， 所述支持体选自聚氨酯、 PVA、 聚丙烯、 纤维素或它 们的叠层支持体。 20. 根据权利要求 1 16 的任一项所述的凝胶片， 其为创伤被覆片。 21. 根据权利要求 1 16 的任一项所述的凝胶片， 其为皮肤保护片、 皮肤护理片。 22. 根据权利要求 17 19 的任一项所述的叠层体， 其用于创伤被覆材的用途。 23. 根据权利要求 17 19 的任一项所述的叠层体

11、， 其用于皮肤保护片、 皮肤护理片的 用途。 权 利 要 求 书 CN 103313732 A 3 1/40 页 4 含有脂质肽型胶凝剂和高分子化合物的凝胶片 技术领域 0001 本发明涉及凝胶片， 更详细地涉及含有低分子脂质肽型胶凝剂和高分子化合物的 凝胶片。 背景技术 0002 凝胶， 特别是水凝胶形成为片状的片状凝胶， 在化妆品、 医疗领域， 在用于美容、 皮 肤的治疗等的面膜剂、 贴剂、 皮肤渗透成分、 消炎镇痛成分等有效成分的载体， 以创伤保护、 药剂固定化等为目的的生物体用胶带、 创伤被覆材等中使用。 在这些用途中， 片状凝胶一般 在片状的支持体上形成为含水凝胶层而使用， 作为该支

12、持体， 频繁使用由聚酯、 聚丙烯等构 成的无纺布 ( 专利文献 1)。 0003 作为水凝胶的基材， 一般使用天然物、 有机 / 无机复合水凝胶、 合成高分子。作为 天然物系的凝胶基剂， 已知透明质酸、 黄原酸胶、 结冷胶、 琼脂糖、 角叉菜胶、 阿拉伯树胶等 多糖类等。 0004 使用这些天然多糖类等天然物系凝胶基材的凝胶有强度弱、 缺乏柔软性这样的问 题， 作为这样的问题的解决手段， 提出了下述方法， 例如添加作为凝胶增强剂的聚 ( 甲基 ) 丙烯酸甲酯的具有官能团的甲基丙烯酸树脂粉末、 具有官能团的丙烯酸系的水溶液、 聚乙 二醇等的方法 ( 专利文献 2)， 环氧化合物系交联剂等进行化学

13、交联而提高强度的方法 ( 专 利文献 3) 等。然而， 凝胶形成后， 难以完全除去凝胶增强剂的单体、 交联剂的残存， 因此将 该凝胶用于化妆品、 外用剂等的情况下有许多问题。 0005 此外报告了， 通过将层状剥离了的粘土作为超多官能交联剂的有机 / 无机复合水 凝胶(纳米复合凝胶)在干燥、 加热处理下进行加压处理、 减压处理、 拉伸处理， 从而可以在 保持高强度、 高伸长率的特性的同时， 成型加工为膜状或纤维状等 ( 专利文献 4)， 但被指出 其制造过程也复杂的课题。 0006 另一方面， 合成高分子凝胶为通过有机交联剂、 射线、 电子射线的照射而将高 分子链间交联成的凝胶， 例如， 对聚

14、乙烯醇 (PVA) 水溶液照射放射线而交联成的 PVA 水凝 胶， 被期待作为创伤被覆材等适合生物体的材料。 然而作为到目前为止所报告的制法， 报告 了对将 PVA 水溶液进行干燥， 并加热处理了的物质进行放射线照射而增加了凝胶的强度的 PVA 水凝胶叠层体 ( 专利文献 5) 等方法， 但在工业化时都具有复杂的工序。 0007 此外 PVA 一般作为增稠剂、 皮膜、 膜形成剂使用， 难以制作强度高的凝胶， 因此已 知进行片化时， 使用了反复进行冷冻熔化工序的方法等的复杂制法、 用戊二醛使 PVA 进 行交联的制法 ( 非专利文献 1)。然而步骤复杂， 单体 ( 戊二醛 ) 的混入不是完全没有

15、而有 在用于化妆品、 外用剂时反而会刺激皮肤、 伤口的危险性， 因此期望使用制造方法容易且安 全性高的原材料的凝胶。 0008 另一方面， 从制造的容易性、 柔软性出发， 在凝胶形成时， 频繁使用羧基乙烯基聚 合物或羧基乙烯基聚合物衍生物， 但还要求改善为了使该羧基乙烯基聚合物凝胶化而需要 的中和剂所引起的皮肤刺激性、 稳定性。 说 明 书 CN 103313732 A 4 2/40 页 5 0009 因此近年来， 包含低分子化合物的水凝胶化剂的研究， 虽然在水中低分子化合物 进行自组装化的机制阐明和分子设计有困难， 但对其功能性倾注大量关心， 繁盛地进行。 其 结果是发现若干低分子水凝胶化剂

16、 ( 非专利文献 2、 非专利文献 3)。其大多数是组合有作 为疏水部的长链烷基和亲水性部的两亲性化合物， 可举出例如， 亲水性部为氨基酸的化合 物 ( 非专利文献 4)、 肽的化合物 ( 专利文献 6、 专利文献 7)、 单多糖类 ( 非专利文献 5、 非专 利文献 6、 非专利文献 7) 或多羟基化合物 ( 非专利文献 8) 的化合物。此外， 还提出了利用 了由缬氨酸构成的肽容易形成 折叠结构的低分子胶凝剂 ( 非专利文献 9)。 0010 现有技术文献 0011 专利文献 0012 专利文献 1 ： 日本特开 2009 102228 号公报 0013 专利文献 2 ： 日本特开平 6 3

17、13064 号公报 0014 专利文献 3 ： 日本特许第 3107488 号公报 0015 专利文献 4 ： 日本特开 2010 95586 号公报 0016 专利文献 5 ： 日本特开平 9 267453 号公报 0017 专利文献 6 ： 国际公开第 2009/005151 号小册子 0018 专利文献 7 ： 国际公开第 2009/005152 号小册子 0019 非专利文献 0020 非专利文献 1: 药学杂志 107， 233 237 0021 非专利文献 2: 松本真治， 滨地格， No.118， 1 16， 2006 0022 非专利文献 3:Lara A.Estroffand

18、 Andrew D.Hamilton Chemical Review.2004， 104， 1201 1217. 0023 非 专 利 文 献 4:Suzuki， Masahiro.Yumoto， Mariko.Kimura， Mutsumi.Shirai， Hirofusa.Hanabusa， Kenji.Chemistry Letters， 2004， 33(11)， 1496 1497. 0024 非 专 利 文 献 5:Jong Hwa Jung， Geoerg John， Mitsutoshi Masuda， Kaname Yoshida， Seiji Shinkai， and To

19、shimi Shimizu Langmuir2001， 17， 7229 7232. 0025 非专利文献 6:I.Hamachi， S.Kiyonaka， S.Shinkai， Tetrahedron Lett.， 2001， 42， 6141. 0026 非专利文献 7:I.Hamachi， S.Kiyonaka， S.Shinaki， Chem.Commun.， 2000， 1281 0027 非 专 利 文 献 8:Masahiro Suzuki， Sanae Owa， Hirofusa Shiraiand Kenji Hanabusa， Tetrahedron， 2007， 63，

20、7302 7308. 0028 非专利文献 9:Yoko Matsuzawa， Katsuyuki Ueki， Masaru Yoshida， Nobuyuki Tamaoki， Tohru Nakamura， Hideki Sakai， and Masahiko Abe， Adv.Funct.Mater.2007， 17， 1507 1514 发明内容 0029 发明所要解决的课题 0030 如上所述， 期待片状水凝胶在化妆品、 医疗领域中的应用， 另一方面， 要求由不使 用对人有害的交联剂等生物适应性和安全性高的原材料制成。 此外， 实际的使用时， 还要求 强度、 柔软性， 此外对肌肤的附

21、着性这样的使用感优异。然而， 以往所提出的片状水凝胶不 说 明 书 CN 103313732 A 5 3/40 页 6 能满足全部这些要求。 0031 此外作为上述的生物适应性和安全性高的原材料， 提出了若干包含低分子化合物 的胶凝剂和由该凝胶得到的水凝胶， 但是没有报告使用包含低分子化合物的胶凝剂， 利用 自组装化结构而形成的功能性片状水凝胶。 0032 本发明为基于上述情况而提出的， 其所要解决的课题是提供生物适应性和安全性 高， 且能够内包亲水性、 疏水性药剂两者， 此外应用于人的肌肤等时使用感优异的凝胶片。 0033 用于解决课题的方法 0034 本发明人等为了解决上述课题而进行了深入

22、研究， 结果发现包含由低分子脂质肽 或其可药用盐构成的脂质肽型胶凝剂、 和高分子化合物的凝胶片， 其生物适应性和安全性 优异， 此外具备充分的强度和柔软性， 且对肌肤适用时的使用感优异， 从而完成本发明。 0035 此外本发明人等在研究本发明的凝胶片在创伤被覆材中的应用时， 鉴于醇 ( 乙 醇 ) 对皮肤的刺激性高， 应当尽量避免将其用于溶剂等这点， 进一步反复研究的结果发现， 即使在溶剂等中不使用醇， 也可以通过乳酸盐的添加而获得具备充分的强度和柔软性的凝 胶片， 从而完成本发明。 0036 即， 本发明中， 作为第 1 观点， 涉及一种凝胶片， 是包含脂质肽型胶凝剂和高分子 化合物的凝胶片

23、， 所述脂质肽型胶凝剂由分子量为 1,000 以下的低分子脂质肽或其可药用 盐构成， 0037 以相对于该凝胶片的总质量为超过 1%(w/w) 且小于 50%(w/w) 的量包含上述高分 子化合物。 0038 作为第 2 观点， 涉及第 1 观点所述的凝胶片， 以相对于该凝胶片的总质量为 2%(w/ w) 20%(w/w) 的量包含上述高分子化合物。 0039 作为第3观点， 涉及第1观点所述的凝胶片， 上述高分子化合物选自具有羟基的直 链状高分子化合物或多糖类。 0040 作为第 4 观点， 涉及第 3 观点所述的凝胶片， 上述高分子化合物为聚乙烯醇、 阿拉 伯树胶或明胶。 0041 作为第

24、 5 观点， 涉及第 1 观点所述的凝胶片， 上述低分子脂质肽为下述式 (1) 所示 的脂质肽或其可药用盐。 0042 0043 ( 式中， R1表示碳原子数 9 23 的脂肪族基， R2和 R3各自独立地表示氢原子、 甲 基、 乙基、 可以具有碳原子数 1 3 的支链的碳原子数 3 7 的烷基、 苯基甲基、 苯基乙基、 或 (CH2)n X 基， 并且 R2和 R3中的至少一者表示 (CH2)n X 基， n 表示 1 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 氨基甲酰基、 可以具有 1 3 个氮原子的 5 元环式基或 6 元环式基、 或可 以具有 1 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的

25、稠杂环式基， m 表示 1 3 的整数。) 说 明 书 CN 103313732 A 6 4/40 页 7 0044 作为第 6 观点， 涉及第 5 观点所述的凝胶片， 上述 R2表示氢原子、 甲基、 异丙基、 异 丁基或仲丁基。 0045 作为第 7 观点， 涉及第 5 观点所述的凝胶片， 上述 R3表示 4 氨基丁基、 4 咪唑 甲基、 氨基甲酰基甲基、 2 氨基甲酰基乙基或 3 吲哚甲基。 0046 作为第 8 观点， 涉及第 5 观点所述的凝胶片， 上述 R1表示碳原子数 13 17 的脂 肪族基， 上述 R2表示氢原子、 甲基或异丙基， 以及上述 R3表示 4 氨基丁基、 4 咪唑甲

26、基 或 3 甲基吲哚基。 0047 作为第 9 观点， 涉及第 5 观点所述的凝胶片， 上述 R2表示氢原子， 以及上述 R3表示 4 咪唑甲基。 0048 作为第 10 观点， 涉及第 1 观点第 9 观点中的任一项所述的凝胶片， 其包含水、 一 元醇、 多元醇、 亲水性有机溶剂、 疏水性有机溶剂、 或由它们中的 2 种以上构成的混合溶液。 0049 作为第11观点， 涉及第10观点所述的凝胶片， 其包含水、 或者由水与选自一元醇、 多元醇、 油脂、 硅油和酯系溶剂中的 1 种以上构成的混合溶液。 0050 作为第 12 观点， 涉及第 11 观点所述的凝胶片， 其包含水、 或者由水与选自乙

27、醇、 2 丙醇、 油醇、 苯氧基乙醇、 甘油、 丙二醇、 聚乙二醇、 1,3 丁二醇、 水溶性霍霍巴油、 蓖麻 油、 橄榄油、 硅油和藻酸丙二醇酯中的 1 种以上构成的混合溶液。 0051 作为第 13 观点， 涉及第 10 观点所述的凝胶片， 其包含多元醇、 或者由多元醇与选 自一元醇、 油脂、 硅油和酯系溶剂中的 1 种以上构成的混合溶液。 0052 作为第14观点， 涉及第13观点所述的凝胶片， 其包含选自甘油、 丙二醇、 聚乙二醇 和1,3丁二醇中的1种以上多元醇、 或者由该多元醇中的至少1种与选自乙醇、 2丙醇、 油醇、 苯氧基乙醇、 水溶性霍霍巴油、 蓖麻油、 橄榄油、 硅油和藻酸

28、丙二醇酯中的 1 种以上构 成的混合溶液。 0053 作为第 15 观点， 涉及第 10 观点所述的凝胶片， 其包含下述溶液， 所述溶液包含水 与选自乳酸钾、 乳酸钠和乳酸钙中的一种乳酸盐。 0054 作为第16观点， 涉及第15观点所述的凝胶片， 其还包含选自甘油、 丙二醇、 聚乙二 醇和 1,3 丁二醇中的 1 种以上多元醇。 0055 作为第 17 观点， 涉及一种叠层体， 其具有 ： 第 1 观点第 16 观点中的任一项所述 的凝胶片 ； 和作为与该片重叠的支持体的无纺布、 膜或泡沫。 0056 作为第18观点， 涉及第17观点所述的叠层体， 其还具备与上述凝胶片的与支持体 相反一侧的

29、表面重叠的剥离膜。 0057 作为第 19 观点， 涉及第 17 观点所述的叠层体， 上述支持体选自聚氨酯、 PVA、 聚丙 烯、 纤维素或它们的叠层支持体。 0058 作为第 20 观点， 涉及第 1 观点第 16 观点中的任一项所述的凝胶片， 其为创伤被 覆片。 0059 作为第 21 观点， 涉及第 1 观点第 16 观点中的任一项所述的凝胶片， 其为皮肤保 护片、 皮肤护理片。 0060 作为第 22 观点， 涉及第 17 观点第 19 观点中的任一项所述的叠层体， 其用于创 伤被覆材的用途。 0061 作为第 23 观点， 涉及第 17 观点第 19 观点中的任一项所述的叠层体， 其

30、用于皮 说 明 书 CN 103313732 A 7 5/40 页 8 肤保护片、 皮肤护理片的用途。 0062 发明的效果 0063 本发明的凝胶片通过低分子量的脂质肽型胶凝剂而容易获得， 不需要现有型的凝 胶形成时所必须的交联剂， 因此为生物适应性和安全性优异的凝胶片。 0064 此外本发明的凝胶片， 为通过将各成分进行混合， 加热、 溶解并静置来容易地获得 片状的形状， 不需要以往所需要的复杂步骤而获得的凝胶片。 0065 此外本发明的凝胶片除了上述脂质肽型胶凝剂以外， 通过包含溶剂、 而且特别是 高分子化合物来构成， 从而除了作为以往的凝胶的性质以外， 可以制成具有高强度、 高弹性 的

31、凝胶片。 而且本发明的凝胶片， 通过上述脂质肽型胶凝剂， 可以使高分子化合物的含量降 低， 结果是可以使水等溶剂的含量增加。因此， 使本发明的凝胶片与人的皮肤接触时， 可以 降低由高分子化合物的配合量增加导致的对肌肤的发粘感、 摩擦感， 且可以改善肌肤触感、 保湿感、 冷感等使用感。 0066 而且本发明的凝胶片在凝胶片形成后通过浸渍于醇 ( 乙醇等 ) 中， 可以形成坚固 的片， 同时还能够消毒灭菌。此外， 通过代替醇浸渍而浸渍于乳酸盐溶液中， 也能够片化。 0067 而且本发明的凝胶片具有可以同时内包亲水性和疏水性药剂或两者这样的效果。 0068 因此， 本发明的凝胶片在医用材料、 化妆品

32、用材料等与人的皮肤接触那样的用途 中是有用的， 特别是可以期待作为用于醇的使用为禁忌的创伤被覆材的材料的应用。 附图说明 0069 图 1 为表示将实施例 1 中获得的凝胶滴加至玻璃培养皿中， 静置一晚后的状态的 照片。 0070 图 2 为含有 N 棕榈酰 Gly His 和阿拉伯树胶的凝胶片的静置一晚后的状态 的放大照片。 0071 图 3 为含有 N 棕榈酰 Gly His 和 PVA 的凝胶片的静置一晚后的状态的放大 照片。 0072 图 4 为含有 N 棕榈酰 Gly His 和阿拉伯树胶的凝胶片的静置一晚后的状态 的由光学显微镜得到的观察照片。 0073 图 5 为含有 N 棕榈酰

33、 Gly His 和 PVA 的凝胶片的静置一晚后的状态的由光 学显微镜得到的观察照片。 0074 图 6 为使由参考例获得的凝胶为纤维状的形态， 表示脱水时和吸水时的形态的照 片。 0075 图 7 为水、 一元醇、 多元醇、 亲水性有机溶剂中的脂质肽型胶凝剂的自组装和凝胶 化的示意图。 0076 图 8 为疏水性有机溶剂中的脂质肽型胶凝剂的自组装和凝胶化的示意图。 0077 图9为醇、 多元醇、 亲水性有机溶剂中的脂质肽型胶凝剂的自组装(层状的二次组 装体 ) 的示意图。 0078 图 10 为表示由实施例 14 获得的乙醇浸渍片与由实施例 15 获得的乙醇浸渍后水 置换片的断裂应力和断裂

34、变形距离的图。 0079 图 11 为表示由实施例 18 获得的甲醇浸渍片与由实施例 19 获得的甲醇浸渍后水 说 明 书 CN 103313732 A 8 6/40 页 9 置换片的断裂应力和断裂变形距离的图。 0080 图 12 为由实施例 18 获得的甲醇浸渍片的由能量分散型 X 射线分析装置附属扫描 型电子显微镜得到的观察照片 ( 图 12(a)350 倍、 图 12(b)1000 倍 )。 0081 图 13 为关于 4 种被覆材的治愈效果， 表示创伤面积 (%) 相对于片处置后的经过天 数 ( 横轴 ) 的图。 0082 图 14 为关于 4 种被覆材的治愈效果， 表示 50% 创

35、伤治愈平均天数的图。 0083 图 15 为正常小鼠的正常皮肤的由 HE 染色显微镜得到的观察照片。 0084 图 16 为创伤模型小鼠的创伤、 被覆处置后 4 天后的小鼠创伤皮肤的由 HE 染色显 微镜得到的观察照片 ( 被覆基材图 16(A) ： N 棕榈酰 Gly His 冷冻凝胶、 解冻凝胶片， 图16(B) ： PVA凝胶冷冻、 解冻凝胶， 图16(C) ： 亲水胶体原材料， 图16(D) ： PVA交联水凝胶)。 0085 图 17 为表示 N 棕榈酰 Gly His 凝胶与豚鼠保存血液的混合试样 ( 图 17(A)、 以及 10%CMC 与豚鼠保存血液的混合试样 ( 图 17(B

36、) 的红血球捕获作用的由光学 显微镜得到的观察照片。 0086 图 18 为 N 棕榈酰 Gly His 凝胶与豚鼠保存血液的混合试样的由能量分散 型 X 射线分析装置附属扫描型电子显微镜得到的观察照片。 具体实施方式 0087 本发明涉及包含脂质肽型胶凝剂和高分子化合物的凝胶片。 0088 以下， 对各成分进行说明。 0089 脂质肽型胶凝剂 0090 本发明的凝胶片的特征在于， 含有由低分子脂质肽或其可药用盐构成的至少 1 种 脂质肽型胶凝剂。 0091 上述脂质肽优选分子量为 1,000 以下。 0092 作为上述低分子脂质肽， 可举出例如下述式 (1) 所示的具有脂质部和肽部的脂质 肽

37、或其可药用盐。 0093 0094 上述式 (1) 中， R1表示碳原子数 9 23 的脂肪族基， 优选为碳原子数 13 17 的 脂肪族基。 0095 作为由 R1和相邻的羰基构成的脂质部， 可举出例如， 癸酰基、 十二酰基、 十一酰基、 月桂酰基、 十二烷基羰基、 肉豆蔻酰基、 十四烷基羰基、 棕榈酰基、 十七酰基、 油酰基、 反油酰 基、 亚麻酰基、 硬脂酰基、 11- 十八烯酰基、 十八烷基羰基、 花生四烯酰基、 二十酰基、 山酰 基、 芥酰基、 二十二烷基羰基、 二十四酰基、 神经酰基等， 优选可举出肉豆蔻酰基、 十四烷基 说 明 书 CN 103313732 A 9 7/40 页

38、10 羰基、 棕榈酰基、 十七酰基、 油酰基、 反油酰基、 亚油酰基、 硬脂酰基和 11- 十八烯酰基等。 0096 上述式(1)中， R2和R3各自独立地表示氢原子、 甲基、 乙基、 可以具有碳原子数1 3 的支链的碳原子数 3 7 的烷基、 苯基甲基、 苯基乙基、 或 (CH2)n X 基， 并且 R2和 R3 中的至少一者表示 (CH2)n X 基， n 表示 1 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 氨基甲酰基、 可 以具有 1 3 个氮原子的 5 元环式基或 6 元环式基、 或可以具有 1 3 个氮原子的由 5 元 环和 6 元环构成的稠杂环式基。 0097 作为优选的R2， 表示氢原

39、子、 甲基、 乙基、 或可以具有碳原子数13的支链的碳原 子数 3 7 的烷基。因此， 作为 R2， 优选为氢原子、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁 基、 仲丁基或叔丁基等， 进一步优选为氢原子、 甲基、 异丙基、 异丁基、 或仲丁基， 更进一步优 选为氢原子。 0098 作为优选的 R3， 表示氢原子、 甲基、 或 (CH2)n X 基， n 表示 1 4 的数， X 表示 氨基、 胍基、 CONH2基、 可以具有 1 3 个氮原子的 5 元环基或 6 元环基、 或可以具有 1 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的稠环基。 0099 作为优选的 R3， 表示氢原子

40、、 甲基、 或 (CH2)n X 基， n 表示 1 4 的数， X 表示 氨基、 胍基、 CONH2基、 可以具有 1 3 个氮原子的 5 元环基或 6 元环基、 或可以具有 1 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的稠环基。 0100 上述表示 R3的 (CH2)n X 基中， X 优选为氨基、 胍基、 氨基甲酰基、 咪唑基、 吡唑 基或吲哚基。 0101 因此， 作为上述表示 R3的 (CH2)n X 基， 优选为氨基甲基、 2 氨基乙基、 3 氨 基丙基、 4 氨基丁基、 氨基甲酰基甲基、 2 氨基甲酰基乙基、 3 氨基甲酰基丙基、 2 胍 基乙基、 3 胍基丙基、 吡咯甲基、

41、4 咪唑甲基、 吡唑甲基或 3 吲哚甲基， 更优选为 4 氨 基丁基、 氨基甲酰基甲基、 2氨基甲酰基乙基、 3氨基甲酰基丙基、 4咪唑甲基或3吲 哚甲基， 更进一步优选为 4 咪唑甲基。 0102 上述式 (1) 中的肽结构的重复数 m 为 1 3 的整数。 0103 上述式 (1) 所示的化合物中， 作为特别适合作为脂质肽型胶凝剂的脂质肽， 为由 以下的脂质部和肽部形成的化合物。另外作为氨基酸的简称， 表示天冬酰胺 (Asn)、 丙氨酸 (Ala)、 谷氨酰胺 (Gln)、 甘氨酸 (Gly)、 缬氨酸 (Val)、 组氨酸 (His)、 赖氨酸 (Lys)、 亮氨酸 (Leu)。可举出

42、： 肉豆蔻酰 Gly His、 肉豆蔻酰 Gly Lys、 肉豆蔻酰 Gly Asn、 肉豆蔻酰 Gly Gln、 肉豆蔻酰 Gly Gly His、 肉豆蔻酰 Gly Gly Lys、 肉豆 蔻酰 Gly Gly Asn、 肉豆蔻酰 Gly Gly Gln、 肉豆蔻酰 Gly Gly Gly His、 肉豆蔻酰 Gly Gly Gly Lys、 肉豆蔻酰 Gly Gly Gly Asn、 肉豆蔻 酰 Gly Gly Gly Gln、 肉豆蔻酰 Ala His、 肉豆蔻酰 Ala Lys、 肉豆蔻酰 AlaAsn、 肉豆蔻酰AlaGln、 肉豆蔻酰AlaAlaHis、 肉豆蔻酰AlaAla L

43、ys、 肉豆蔻酰AlaAlaAsn、 肉豆蔻酰AlaAlaGln、 肉豆蔻酰AlaAla Ala His、 肉豆蔻酰 Ala Ala Ala Lys、 肉豆蔻酰 Ala Ala Ala Asn、 肉 豆蔻酰 Ala Ala Ala Gln、 肉豆蔻酰 Val His、 肉豆蔻酰 Val Lys、 肉豆蔻 酰 Val Asn、 肉豆蔻酰 Val Gln、 肉豆蔻酰 Val Val His、 肉豆蔻酰 Val ValLys、 肉豆蔻酰ValValAsn、 肉豆蔻酰ValValGln、 肉豆蔻酰Val Val Val His、 肉豆蔻酰 Val Val Val Lys、 肉豆蔻酰 Val Val V

44、al 说 明 书 CN 103313732 A 10 8/40 页 11 Asn、 肉豆蔻酰 Val Val Val Gln、 肉豆蔻酰 Leu His、 肉豆蔻酰 Leu Lys、 肉豆蔻酰 Leu Asn、 肉豆蔻酰 Leu Gln、 肉豆蔻酰 Leu Leu His、 肉豆蔻酰 LeuLeuLys、 肉豆蔻酰LeuLeuAsn、 肉豆蔻酰LeuLeuGln、 肉豆蔻酰 Leu Leu Leu His、 肉豆蔻酰 Leu Leu Leu Lys、 肉豆蔻酰 Leu Leu LeuAsn、 肉豆蔻酰LeuLeuLeuGln、 棕榈酰GlyHis、 棕榈酰GlyLys、 棕榈酰 Gly Asn

45、、 棕榈酰 Gly Gln、 棕榈酰 Gly Gly His、 棕榈酰 Gly Gly Lys、 棕榈酰 Gly Gly His、 棕榈酰 Gly Gly Gly Lys、 棕榈酰 Gly Gly Gly Lys、 棕榈酰 Gly Gly Gly Asn、 棕榈酰 Gly Gly Gly Gln、 棕榈酰 Ala His、 棕榈酰 Ala Lys、 棕榈酰 Ala Asn、 棕榈酰 Ala Gln、 棕榈酰 Ala Ala His、 棕榈酰 Ala Ala Lys、 棕榈酰 Ala Ala Asn、 棕榈酰 Ala Ala Gln、 棕榈酰 Ala Ala Ala His、 棕榈酰 Ala A

46、la Ala Lys、 棕榈酰 Ala Ala Ala Asn、 棕榈酰 Ala Ala Ala Gln、 棕榈酰 Val His、 棕榈酰 Val Lys、 棕榈酰ValAsn、 棕榈酰ValGln、 棕榈酰ValValHis、 棕榈酰Val Val Lys、 棕榈酰 Val Val Asn、 棕榈酰 Val Val Gln、 棕榈酰 Val Val Val His、 棕榈酰 Val Val Val Lys、 棕榈酰 Val Val Val Asn、 棕榈酰 ValValValGln、 棕榈酰LeuHis、 棕榈酰LeuLys、 棕榈酰LeuAsn、 棕 榈酰LeuGln、 棕榈酰LeuLeuHis、 棕榈酰LeuLeuLys、 棕榈酰Leu Leu Asn、 棕榈酰 Leu Leu Gln、 棕榈酰 Leu Leu Leu His、 棕榈酰 Leu Leu Leu Lys、 棕榈酰 Leu Leu Leu Asn、 棕榈酰 Leu Leu Leu Gln、 硬脂酰 Gly His、 硬脂酰 Gly Lys、 硬脂酰 Gly Asn、 硬脂酰 Gly Gln、 硬脂 酰 Gly Gly His、 硬脂酰 Gly Gly Lys、 硬脂酰 Gly Gly Asn、 硬脂酰 Gly Gly Gln、 硬脂酰 Gly Gly Gly His、 硬脂酰 Gly Gly Gly L