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1、10申请公布号CN104189906A43申请公布日20141210CN104189906A21申请号201410398079822申请日200801241960/MUM/200620070129IN200880003337020080124A61K45/00200601A61K31/167200601A61K31/165200601A61K31/138200601A61K31/216200601A61K31/17200601A61K31/277200601A61P3/10200601A61P17/0220060171申请人V生命科学技术有限公司地址印度马哈拉施特拉72发明人苏普里特K德什潘德。
2、苏迪尔A库卡尔尼雷纳R格拉普迪74专利代理机构上海脱颖律师事务所31259代理人脱颖54发明名称用于治疗糖尿病并发症的药用组合物57摘要公开了一种用阻滞剂进行给药来治疗糖尿病并发症的方法。糖尿病并发症是由糖尿病引起的，并对它存在很少或不存在治疗选择。本发明描述了阻滞剂在糖尿病并发症治疗中的使用。本发明还描述了对作为糖尿病并发症的主要诱发因素之一的醛糖还原酶的抑制作用。还提供了糖尿病伤口愈合的方法。公开了用来治疗诸如糖尿病伤口的糖尿病并发症的组合物。本发明包括施用阻滞剂外用制剂来改善糖尿病伤口愈合的过程，所述阻滞剂基本上不具有抗菌活性。本发明还涉及提高糖尿病个体在伤口上皮化组织愈合时胶原蛋白的累。
3、积速率。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书2页说明书19页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书19页10申请公布号CN104189906ACN104189906A1/2页21一种皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，该皮肤外用药用组合物包括在治疗上有效量的具有醛糖还原酶抑制作用的肾上腺素能阻滞剂或其药物可接受盐及药用可接受外用载体、赋形剂或稀释剂，其中所述皮肤外用药用组合物被施用于皮肤或真皮，其中所述肾上腺素能阻滞剂选自由醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、西他洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、左倍。
4、他洛尔和普拉洛尔构成的组。2根据权利要求1所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中氧化应激、晚期糖基化终产物、多元醇通路流量和蛋白激活酶C活化促进所述糖尿病伤口中的微血管病变和神经功能障碍。3根据权利要求1所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中，所述皮肤外用药用组合物以缓释形式进行给药。4根据权利要求1所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中，其中所述肾上腺素能阻滞剂选自由艾司洛尔或其药物可接受盐。5根据权利要求2所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中，所。
5、述氧化应激、晚期糖基化终产物、多元醇通路流量和蛋白激活酶C活化也涉及糖尿病神经病变。6根据权利要求1所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中，所述糖尿病伤口是由于微血管灌注不能满足皮肤代谢的要求而导致的皮肤损伤。7根据权利要求1所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中，所述皮肤外用药用组合物的形式为乳膏、凝胶、外用液、皮肤贴、软膏、外用药签、乳液、喷雾或洗剂。8根据权利要求6所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中所述微血管灌注不能满足皮肤代谢的要求和皮肤灌注的异常有关，尤其和与灌注储量的减少。
6、相关的毛细管损失有关。9根据权利要求18中的任一项所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中所述哺乳动物是灵长类动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊、猪科动物、骆驼科动物、山羊、啮齿动物或马科动物。10根据权利要求9所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中所述灵长类动物是人类。11一种通过皮肤外用施用到皮肤上的具有醛糖还原酶抑制作用的肾上腺素能阻滞剂或其药物可接受盐在制备治疗哺乳动物的由醛糖还原酶介导的糖尿病伤口药物中的应用，其中所述肾上腺素能阻滞剂选自由醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、西他洛尔、。
7、依泮洛尔、艾司洛尔、左倍他洛尔和普拉洛尔构成的组。12根据权利要求11所述的通过皮肤外用施用到皮肤上的具有醛糖还原酶抑制作用的肾上腺素能阻滞剂或其药物可接受盐在制备治疗哺乳动物的由醛糖还原酶介导的糖尿病伤口药物中的应用，其中，所述肾上腺素能阻滞剂为艾司洛尔或其药物可接受盐。13根据权利要求11或12所述的通过皮肤外用施用到皮肤上的具有醛糖还原酶抑制权利要求书CN104189906A2/2页3作用的肾上腺素能阻滞剂或其药物可接受盐在制备治疗哺乳动物的由醛糖还原酶介导的糖尿病伤口药物中的应用，其中，所述哺乳动物是灵长类动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊、猪科动物、骆驼科动物、山羊、啮齿动物或。
8、马科动物。14根据权利要求13所述的通过皮肤外用施用到皮肤上的具有醛糖还原酶抑制作用的肾上腺素能阻滞剂或其药物可接受盐在制备治疗哺乳动物的由醛糖还原酶介导的糖尿病伤口药物中的应用，其中，其中所述灵长类动物是人类。15根据权利要求1所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中所述皮肤外用药用组合物为凝胶的形式。16根据权利要求1所述的皮肤外用药用组合物在制备治疗哺乳动物的糖尿病伤口的药物中的应用，其中具有醛糖还原酶抑制作用的肾上腺素能阻滞剂是盐酸艾司洛尔。17根据权利要求11所述的通过皮肤外用施用到皮肤上的具有醛糖还原酶抑制作用的肾上腺素能阻滞剂或其药物可接受盐在制。
9、备治疗哺乳动物的由醛糖还原酶介导的糖尿病伤口药物中的应用，其中所述具有醛糖还原酶抑制作用的肾上腺素能阻滞剂是盐酸艾司洛尔。权利要求书CN104189906A1/19页4用于治疗糖尿病并发症的药用组合物0001本发明申请是名称为“用于治疗糖尿病并发症的药用组合物”、申请日为2008年1月24日、国际申请号为PCT/IN2008/000044，国家申请号为2008800033370的发明专利申请的分案申请。技术领域0002公开了一种用阻滞剂进行给药来治疗糖尿病并发症的方法。糖尿病并发症是由糖尿病引起的，并对它存在很少或不存在治疗选择。本发明描述了阻滞剂在糖尿病并发症治疗中的使用。本发明还描述了对作。
10、为糖尿病并发症的主要诱发因素之一的醛糖还原酶的抑制作用。还提供了糖尿病伤口愈合的方法。公开了用来治疗诸如糖尿病伤口的糖尿病并发症的组合物。本发明包括施用阻滞剂外用制剂来改善糖尿病伤口愈合的过程，所述阻滞剂基本上不具有抗菌活性。本发明还涉及提高糖尿病个体在伤口上皮化组织EPITHELIALIZEDTISSUE愈合时胶原蛋白的累积速率。背景技术0003全球范围内发生的糖尿病从1985年估计的30,000,000位患者增加到2007年的估计245,000,000位患者，并将在2025年进一步增加至380,000,000来源国际糖尿病联盟INTERNATIONALDIABETESFEDERATION。。
11、糖尿病和糖尿病并发症的治疗费用在2007年达到了232,000,000,000美元并预计到2025年时将超过302,500,000,000美元。慢性糖尿病导致了多种糖尿病并发症，例如糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病性膀胱病、糖尿病性角膜病变、糖尿病皮肤病变、糖尿病微血管病变、心肌梗死、黄斑水肿，神经传导受损和糖尿病伤口。0004糖尿病并发症的治疗依赖于对血糖水平的控制。因此，标准的抗糖尿病药并不适合作为糖尿病并发症的治疗选择。迫切需要用于糖尿病并发症的新组合物和治疗方式。0005面对糖尿病的主要潜在问题之一即是被减弱的伤口愈合。所有患有糖尿病。
12、的人群2,600,000中的15在其有生之年可能患上足部溃疡。由于这些溃疡不愈合或愈合极度缓慢，因此这些溃疡实际上有发展为慢性的趋势。目前，患有糖尿病足部溃疡的患者在美国约有750,000人，欧洲约有980,000人，世界上其他地方约有110万人，总计约280万人。由于高达25的糖尿病足部溃疡患者最终需要进行截肢，因此糖尿病足部溃疡是严重的问题。糖尿病伤口愈合的医疗重要性并没有被过分夸大。进行愈合的能力是人类健康的核心，由于伤口愈合能使患者克服外伤性损伤、外科手术以及由于例如糖尿病的代谢紊乱、微生物因素或其他的物理或化学因素所造成的伤口。0006伤口无法愈合在糖尿病中是一个严重的问题，它使发病。
13、率增加JJ雷诺兹，英国皮肤病学杂志，1127157231985JJREYNOLDS,BRITISHJDERMATOL,1127157231985；JA加洛韦和CR舒曼，美国工业医学期刊，341771911963JAGALLOWAYANDCRSHUMAN,AMJMED,341771911963；以及SH珀尔和IO肯纳特，足外科杂志，27,2682701988SHPEARLANDIOKANAT,J说明书CN104189906A2/19页5FOOTSURG,27,2682701988。伤口愈合中的修复应答由多个细胞成分进行协调，所述多个细胞成分通过多种途径来共同发挥作用，包括由炎症效应细胞的损害的浸。
14、润。随后，成纤维细胞组成与炎症效应细胞一起提供抗菌机制并促进坏死组织的除去，同时产生新的结缔组织。葡萄糖代谢基础性紊乱可能扰乱这些复合物和互相作用的保护过程。0007早期的工作已经指出糖尿病伤口愈合中的细胞功能障碍涉及有缺陷的中性粒细胞功能JD巴格达蒂等人，糖尿病，27,6776811978JDBAGDADEETAL,DIABETES,27,6776811978；CM诺兰等人，糖尿病，27,8898941978CMNOLANETAL,DIABETES,27,8898941978；AG莫厄特和J鲍姆，临床研究期刊十二月刊，50,254125491971AGMOWATANDJBAUM,JCLINI。
15、NVESTDECEMBER,50,254125491971、伤口的炎性细胞的延迟浸润DG格林哈德等人，美国临床病理学杂志，136,12351990DGGREENHALGHETAL,AMJPATHOL,136,12351990和法赫等人，外科学214,1751801991FAHEYETAL,SURG214,1751801991、胶原蛋白产量的减少WH古德森和TK汉特，分析学报，124,4014111977WHGOODSONANDTKHUNT,JANAL,124,4014111977和WH古德森和TK汉特，糖尿病四月刊，35,4914951986WHGOODSONANDTKHUNT,DIABETE。
16、SAPR,35,4914951986和内源性生长因子例如碱性成纤维细胞生长因子，它为肉芽组织的较缓慢的形成和伤口闭合提供基础活性的降低。0008超过100种已知的生理因素造成了患有糖尿病的个体的伤口愈合缺陷欧亚玛等人，糖尿病研究与临床实践73,2272342006OYAMA,ETALDIABETESRESEARCHANDCLINICALPRACTICE73,2272342006；H布雷姆和M托米奇坎尼克，临床研究期刊，117,121912222007HBREMANDMTOMICCANIC,JCLININVEST,117,121912222007。这些因素包括降低或减弱的生长因子产量、血管生成应。
17、答、巨噬细胞功能、胶原蛋白的累积、表皮屏障功能、肉芽组织的数量、角质形成细胞和成纤维细胞的迁移和增殖、表皮神经的数量、骨愈合、以及细胞外基质ECM组成的积累及其通过金属蛋白酶MMPS进行的重建之间的平衡。伤口愈合作为对损伤的细胞应答而发生，并涉及角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和血小板的活化。需要由这些细胞类型释放的许多生长因子和细胞因子相互配合并维持愈合的进行。对患者表皮活检进行的分子分析已经识别了与延迟的伤口愈合有关的病原体标记物。它们包括CMYC的过度表达和连环蛋白的核定位。与表皮生长因子受体EGFR降低和异常定位以及糖皮质激素途径的活化相结合，抑制了角质形成细胞的迁移。在糖。
18、尿病足部溃疡DFUS的未愈合边缘胼胝处，角质形成细胞表现出不迁移、过度增殖和不完全分化。成纤维细胞显示了表型转化以及降低的迁移和增殖。0009糖尿病足部溃疡的病因是复杂的，并且由于各种原因，伤口愈合通常不是非常成功的。糖尿病足部溃疡的病因与外周血管疾病、自主神经病变和内皮功能障碍有关。非最适于伤口愈合的代谢条件高血糖、高血脂症、高胰岛素血症、促凝血状态会愈发延迟该过程，并且也可能存在。伤口愈合是一个复杂的过程，它以三个交迭的阶段为特征炎症、组织形成和组织重建H布雷姆和M托米奇坎尼克，临床研究期刊，117,121912222007。这一顺序过程由真皮和表皮内的细胞的互相作用而引发，伴随着化学赋形。
19、剂从炎症细胞、成纤维细胞和角质形成细胞释放。在组织形成过程中，局部细胞和说明书CN104189906A3/19页6迁移细胞合成的生长因子刺激成纤维细胞迁移进入伤口，成纤维细胞在该伤口处进行增殖并构建细胞外基质。已经知道糖尿病与结缔组织代谢的各种改变有关，结果糖尿病面临伤口愈合不良的问题。在大鼠的糖尿病伤口愈合过程中观察到的普遍特征是炎症，它是初始愈合阶段的缓慢开始，其倾向于使愈合时间延长，降低愈合区域的中性粒细胞的密度，以及导致发生愈合的区域内不能进行巨噬细胞对中性粒细胞的置换。皮肤伤口愈合是复杂且得到良好协调的生物过程，它需要角质形成细胞和成纤维细胞二者及其他细胞类型相互配合的迁移和增殖。表。
20、皮创伤产生细胞因子、生长因子、蛋白酶并启动细胞外基质组成的合成，所有这些可以对上皮再形成所必须的角质形成细胞迁移和增殖的过程进行调节。0010与糖尿病有关的胶原蛋白的缺失可能是由于新合成的胶原蛋白的合成水平降低和/或其代谢增强所导致的。这些在性质上和在数量上的异常使得在糖尿病病症中观察到被减弱的伤口愈合。0011已经报道了糖尿病中细胞损伤的多种机制酒田等人，动脉粥样硬化血栓症杂质，3,1691762000SAKATAETAL,JATHEROSCLERTHROMB3,1691762000；DK维斯、MJ希兹，维生素与激素，60,1491932000DKWAYS,MJSHEETZ,VITAMHOR。
21、M60,1491932000；真岛等人，脂血症新见，4,4114182001MASHIMA,ETAL,CURROPINLIPIDOL4,4114182001，包括加速的糖化作用、提高的蛋白激酶C的活性以及增加的氧化应激，但对于精确的机制并没有得到完全的理解。崛田小组N坂本、JH木下、PF卡多尔、N崛田，多元醇通路及其在糖尿病并发症中的作用，艾斯维尔科学出版社BV，阿姆斯特丹，1988NSAKAMOTO,JHKINOSHITA,PFKADOR,NHOTTA,POLYOLPATHWAYANDITSROLEINDIABETICCOMPLICATIONS,ELSEVIERSCIENCEBV,AMSTE。
22、RDAM,1988认为多元醇通路的参与是由高浓度葡萄糖诱导的多种器官损伤的机制。所述多元醇通路由两步组成。第一步是葡萄糖向山梨糖醇的转化，第二步是山梨糖醇向果糖的转化。关键酶是将葡萄糖转化为山梨糖醇的醛糖还原酶。在许多组织中发现了这种酶。高血糖增强了这种多元醇通路，结果使山梨糖醇在细胞内累积。山梨糖醇在细胞内的累积引起各种器官损伤。已经认为高渗透压和高氧化应激是多元醇通路参与细胞损伤的机制。然而，仍然没有完全理解多元醇通路的精确机制。已经观察到，高葡萄糖诱导的内皮细胞损坏可以由伴随有增强的氧化应激的多元醇通路的活化介导。醛糖还原酶抑制剂的使用说明了对多元醇通路的抑制可以防止糖尿病病症下发生的内。
23、皮细胞损坏。0012已知肾上腺素能受体参与了伤口愈合的过程，而且激动剂已经表现出延迟伤口愈合过程。也已经证实了肾上腺素能受体的诱导抑制角质形成细胞迁移，这延迟了伤口愈合陈等人，皮肤病学研究杂志，119,126182002CHENETAL,JINVESTDERMATOL119,126182002。还有其他的文献描述了水溶液形式或滴眼液OPTHALMICDROPS形式的拮抗剂的外部应用雷迪等人，英国眼科学杂志，78,3773801994REIDYETAL,BRJOPHTHALMOL78,3773801994。传田等人，皮肤病学研究杂志，121,1421482003DENDAETAL,JINVEST。
24、DERMATOL121,1421482003。此外，阻滞剂能够增加梗塞的心脏处的血管生成说明了它们促进了血管生成，这在伤口愈合中可能是有用的美国生理学杂志心脏与循环生理学AMJPHYSIOLHEARTCIRCPHYSIOL2005。另外，普萘洛尔PROPRANOLOL通过控制CAMP和CGMP的比例显示出增强肺胶原蛋白RC林登斯米特和HP威特斯奇；药理与实验治疗，232,3463501985RC说明书CN104189906A4/19页7LINDENSCHMIDTANDHPWITSCHI；PHARMACOLOGYANDEXPERIMENTALTHERAPEUTICS,232,3463501985。
25、。然而，对于肾上腺素能受体阻滞剂在糖尿病并发症例如糖尿病伤口愈合中的用途未有报道，而且糖尿病伤口愈合涉及的病理与常规或外伤伤口愈合不同。发明内容0013本发明提供了通过用肾上腺素能拮抗剂或阻滞剂进行给药来治疗由糖尿病引起的糖尿病并发症的方法和组合物。本发明还提供了用来治疗糖尿病患者的慢性糖尿病伤口的方法，该方法包括用治疗剂量的试剂向患者进行给药，例如肾上腺素能阻滞剂，它对增强的醛糖还原酶活性进行抑制，提高一氧化氮水平，促进成纤维细胞的迁移，减少肉芽组织的形成并提高血管灌注，因此使向愈合的糖尿病伤口供给的氧气增加。0014本发明的一个目的是提供一种治疗哺乳动物的糖尿病并发症的方法，该方法包括将在。
26、治疗上有效量的肾上腺素能阻滞剂、其前药或其药物可接受盐给药于需要这种治疗的患者。该在治疗上有效量的肾上腺素能阻滞剂、其前药或其药物可接受盐在其药用可接受载体、赋形剂或稀释剂中被提供。优选地，所述糖尿病并发症选自由糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病性膀胱病、糖尿病性角膜病变、糖尿病皮肤病变、糖尿病微血管病变、心肌梗死、黄斑水肿、神经传导受损和糖尿病伤口所组成的组。0015肾上腺素能阻滞剂、其前药或其药物可接受盐可以以缓释形式进行给药。所述哺乳动物可以为灵长类动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊、猪科动物、骆驼科动物、山羊、啮齿动物或马科动物。。
27、优选地，所述哺乳动物为人类。0016可以通过用在治疗上有效量的肾上腺素能阻滞剂进行给药来治疗糖尿病并发症，所述肾上腺素能阻滞剂可以包括但不限于醋丁洛尔ACEBUTOLOL、阿普洛尔ALPRENOLOL、氨磺洛尔AMOSULALOL、阿罗洛尔AROTINOLOL、阿替洛尔ATENOLOL、苯呋洛尔BEFUNOLOL、倍他洛尔BETAXOLOL、贝凡洛尔BEVANTOLOL、比索洛尔BISOPROLOL、波吲洛尔BOPINDOLOL、溴苄铵BRETYLOL、布库洛尔BUCUMOLOL、布菲洛尔BUFETOLOL、丁呋洛尔BUFURALOL、布尼洛尔BUNITROLOL、布引洛尔BUPRANDOLO。
28、L、布拉洛尔BUPRANOLOL、丁非洛尔BUTOLOLOL、卡拉洛尔CARAZOLOL、卡替洛尔CARTEOLOL、卡维地洛CARVEDILOL、塞利洛尔CELIPROLOL、西他洛尔CETAMOLOL、西那洛尔CINAMOLOL、氯拉洛尔CLORANOLOL、地来洛尔DILEVATOL、恩布洛尔ENTBUTOLOL、依泮洛尔EPANOLOL、艾司洛尔ESMOLOL、呋洛尔FUMOLOL、茚诺洛尔INDENOLOL、替莫洛尔ISTALOL、拉贝洛尔LABETALOL、左倍他洛尔LEVOBETAXOLOL、左布诺洛尔LEVOBUNOLOL、甲吲洛尔MEPINDOLOL、美替洛尔METIPRAN。
29、OLOL、美替普萘洛尔METIPROPRANOLOL、美托洛尔METOPROLOL、莫普洛尔MOPROLOL、纳多洛尔NADOLOL、萘肟洛尔NADOXOLOL、奈比洛尔NEBIVOLOL、尼普地洛NIPRADILOL、美替卜洛尔OPTIPRANOLOL、氧烯洛尔OXPRENOLOL、喷布洛尔PENBUTOLOL、培布洛尔PERBUTOLOL、吲哚洛尔PINDOLOL、普拉洛尔PRACTOLOL、萘心定PRONETHALOL、普萘洛尔PROPRANOLOL、胡椒喘定PROTOKYLOL、索他洛尔SOTALOL、磺苄心定SULNALOL、他林地洛TALINDOL、特他洛尔TERTATOLOL、替。
30、索洛尔TILLISOLOL、噻吗洛尔TIMOLOL、托利洛尔TOLIPROLOL、抑肽酶TRASYLOL、希苯说明书CN104189906A5/19页8洛尔XIBENOLOL及其药物可接受盐或溶剂化物。可以按每小时、每日、每周或每月进行给药。每日给药可以为每天给药16次。0017肾上腺素能阻滞剂可以通过经口、静脉内、腹腔内、眼部、非消化道、外用、皮下、硬膜下、静脉内、肌肉内、鞘内、腹腔内、脑内、动脉内、病灶内、局部或肺部途径进行给药。当通过经口途径进行给药时，肾上腺素能阻滞剂的剂量优选为约1MG至1000MG。当通过眼部途径给药时，肾上腺素能阻滞剂的剂量优选为约0001至100。当通过外用途径。
31、进行给药时，肾上腺素能阻滞剂的剂量优选为约0001至5000018本发明还提供用于对需要治疗的患者的糖尿病伤口愈合进行治疗的外用药用组合物，该组合物包括在治疗上有效量的肾上腺素能阻滞剂、其前药或其药物可接受盐，以及药用可接受外用载体、赋形剂或稀释剂，其中，所述组合物的形式为乳膏CREAM、软膏OINTMENT、外用药签TOPICALSWAB、乳液EMULSION、喷雾SPRAY或洗剂LOTION。0019本发明还提供一种用于对需要治疗的患者的糖尿病伤口愈合进行治疗的外用药用组合物，该组合物包括在治疗上有效量的肾上腺素能阻滞剂艾司洛尔、其前药或其药物可接受盐，以及药用可接受外用载体、赋形剂或稀释。
32、剂，其中，所述组合物的形式为乳膏、凝胶、外用液TOPICALSOLUTION、皮肤贴PATCH、软膏、外用药签、乳液、喷雾或洗剂。0020本发明还提供一种治疗糖尿病伤口的方法，该方法包括向需要治疗的患者用治疗量的肾上腺素能阻滞剂、其前药或其药物可接受盐进行外部给药。优选地，所述肾上腺素能阻滞剂为艾司洛尔。用来治疗糖尿病并发症的艾司洛尔可以参与选自由以下机制所组成的组的机制诱导一氧化氮产生；提高糖尿病伤口处胶原蛋白的水平；通过增强糖尿病伤口处的新生血管来提高血管灌注；通过增强糖尿病伤口的血管灌注来增加氧供给；对糖尿病患者体内提高的醛糖还原酶活性进行抑制；增强在糖尿病伤口中的生长因子，例如神经生长。
33、因子、上皮生长因子、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子，以及它们的组合。0021可以以乳膏、软膏、外用药签、乳液、喷雾或洗剂的形式外部施用肾上腺素能阻滞剂。当所述肾上腺素能阻滞剂为艾司洛尔时，可以以乳膏、凝胶、外用液、皮肤贴、软膏、外用药签、乳液、喷雾或洗剂的形式外部施用艾司洛尔。所述哺乳动物可以为灵长类动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊、猪科动物、骆驼科动物、山羊、啮齿动物或马科动物。优选地，所述哺乳动物为人类。0022本发明进一步提供治疗哺乳动物中的由醛糖还原酶介导的糖尿病并发症的方法，该方法包括向需要治疗的患者用在治疗上有效量的具有醛糖还原酶活性的肾上腺素能阻滞剂、其前药或其药物。
34、可接受盐进行给药。优选地，所述肾上腺素能阻滞剂为艾司洛尔、噻吗洛尔或普萘洛尔PROPANOLOL。在治疗上有效量的肾上腺素能阻滞剂、其前药或其药物可接受盐可以在其药用可接受载体、赋形剂或稀释剂中被提供。0023优选地，由醛糖还原酶介导的糖尿病并发症选自由糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病性膀胱病、糖尿病性角膜病变、糖尿病皮肤病变、糖尿病微血管病变、心肌梗死、黄斑水肿、神经传导受损和糖尿病伤口所组成的组。具体实施方式说明书CN104189906A6/19页90024根据本发明的具体实施方式，使用下列缩写和定义。应该注意的是，当使用于此时，单数形式。
35、“一个A”、“与”和“该THE”包括多个被提及对象，除非上下文已经明确表示是其他意思。因此，例如，对“剂量”的描述包括本领域公知的一种或多种剂量及其等效量。0025本文所讨论的出版物在本申请的申请日之前单独地提供它们公开的内容。本文中没有形成这样的认可本发明无权借助于在先发明而先于这些出版物。此外，所提供的出版物的日期可能与实际公开日期不同，这需要另外进行确认。0026本文使用的术语“受治疗者SUBJECT”或“患者”表示包括哺乳动物。所述哺乳动物可以为灵长类动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊、猪科动物、骆驼科动物、山羊、啮齿动物或马科动物。优选地，所述哺乳动物为人类。0027本文使用的。
36、术语“疗效EFCACY”表示的特定处理规则的有效性。对治疗糖尿病并发症和伤口的疗效进行评价的方法是治疗和诊断医疗行业中公知的。0028短语“药物可接受载体”和“药物可接受赋形剂”是表示用于形成制剂中仅起到载体作用的部分的任意化合物。所述药物可接受载体或赋形剂通常是安全无毒的，并且既不是生物剂也不会产生不期望的效果。本发明中使用的药物可接受载体或赋形剂包括一种或多于一种的这种载体或赋形剂。0029本文使用的术语“治疗”和“处理”等通常表示获得期望的药理学和生理学的效果。更具体地说，本文中描述的试剂用于治疗患有糖尿病并发症和/或糖尿病伤口的患者。可以通过醛糖还原酶或其他的作用机制例如对醛糖还原酶活。
37、性增强进行抑制、诱导一氧化氮产生；提高糖尿病伤口处胶原蛋白的水平；通过增强糖尿病伤口处的新生血管来提高血管灌注；通过增强糖尿病伤口的血管灌注来增加氧供给；对糖尿病患者体内提高的醛糖还原酶活性进行抑制；增强在糖尿病伤口中的生长因子，例如神经生长因子、上皮生长因子、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子来介导糖尿病并发症。本文中使用的术语“处理”，包括了对哺乳动物特别是人类的疾病进行的任何处理。0030“在治疗上有效量”表示当用本文公开的剂AGENT、试剂、化合物、组合物或这些物质的组合对哺乳动物进行给药时，它们的足以有效地对抗糖尿病并发症或糖尿病伤口的量。0031在美国，至少有17,000,000。
38、的人患有糖尿病，并且每年还会诊断出接近1,000,000的新增病例。糖尿病人口中的大部分被诊断有严重的糖尿病并发症，包括糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病性膀胱病、糖尿病性角膜病变、糖尿病皮肤病变、糖尿病微血管病变、心肌梗死、黄斑水肿、神经传导受损和糖尿病伤口。目前对患有糖尿病并发症的患者的治疗选择是有限的。因此，对于有效治疗糖尿病并发症的迫切需要就成为本发明的主要课题。0032糖尿病伤口患者通常表现出减少的伤口炎症、伤口感染的复发、减少的皮肤微血管灌注、伤口胶原蛋白沉积不足以及疤痕化脓。血小板衍生生长因子PDGF不足与慢性糖尿病溃疡有关，并引。
39、起减弱的愈合HD毕尔，MT龙雅可，S沃纳，皮肤病学研究杂志109,1321997HDBEER,MTLONGAKER,SWERNER,JINVESTDERMATOL109,1321997。使用了瑞格兰奈RTMREGRANEXRTM的临床试验仅在半数或更少的被评价患者中表现出了促进慢性足部溃疡愈合的疗效DL斯蒂德，血管外科杂志，21,711995DLSTEED,J说明书CN104189906A7/19页10VASESURG,21,711995。0033对促使糖尿病伤口愈合减弱的通路进行的调查揭示了一些造成不良愈合应答的因子。大血管和小血管的动脉粥样硬化阻止氧气和营养物质向伤口的输送。神经病变导致了。
40、保护性敏感性的损失和局部外伤。最终，有缺陷的免疫防御抑制了对死细胞的细胞吞噬作用并促进了感染。高血糖本身导致了晚期糖基化终产物AGES的形成，它将细胞膜与外细胞间质蛋白结合并阻止它们发挥作用。发现在糖尿病伤口处缺乏生长因子例如血小板衍生生长因子、转化生长因子和血管内皮生长因子，而在糖尿病伤口液体中的基质金属蛋白酶和过氧化物的水平上升。0034长期升高的血糖水平导致了白细胞功能的降低和细胞营养不良，这引起了高的伤口感染率以及糖尿病患者中的相关愈合问题。糖尿病足部溃疡的发生也是多种其他因素的结果。这些因素包括足部的骨架结构构造的机械变化、外周神经病变和动脉粥样硬化外周动脉疾病，所有这些在糖尿病人口。
41、中具有高发频率和强度。非酶糖化容易使韧带变得僵硬。神经病变造成脚和腿中的保护性感觉丧失和肌肉群的协调丧失，这二者增加了行走过程中的机械应力。也已知糖尿病与结缔组织代谢中的各种变化有关，其结果是，糖尿病面临着伤口愈合不良的问题。与糖尿病有关的胶原蛋白的损失可能是由于新合成的胶原蛋白的合成水平降低或代谢增强，或同时由于这二者的原因所导致的。这些在性质上和在数量上的异常使得在糖尿病病症中观察到减弱的伤口愈合。0035在上述描述的其他通路中，已经反映出多元醇通路是由高浓度葡萄糖诱导的各种器官损伤包括糖尿病足部溃疡的机制。病原学研究的结果表示高血糖通过山梨糖醇的累积和蛋白质糖化作用而诱导了与糖尿病有关的。
42、并发症。多元醇通路包括两个步骤。第一步是葡萄糖向山梨糖醇的转化，第二步是山梨糖醇向果糖的转化。关键酶是将葡萄糖转化为山梨糖醇的醛糖还原酶。在许多组织中发现了这种酶。0036现存的醛糖还原酶抑制剂包括例如托瑞司他TOLRESTAT、唑泊司他ZOPOLRESTAT、非达司他DARESTAT、和依帕司他EPALRESTAT的分子。本发明提供了特定肾上腺素能阻滞剂例如艾司洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔的醛糖还原酶抑制活性的第一证据。本发明发现的特定肾上腺素能阻滞剂的醛糖还原酶抑制活性使它们被定位成用来治疗由醛糖还原酶介导的疾病例如糖尿病并发症的药物。提高的醛糖还原酶活性导致了山梨糖醇累积的加剧，引起了多种糖。
43、尿病并发症。本发明提供了对肾上腺素能阻滞剂的醛糖还原酶抑制活性的发现，以及它们在治疗诸如糖尿病伤口愈合的糖尿病并发症中的应用。0037山梨糖醇在细胞内的累积引起各种细胞损伤，这种细胞损伤又引起了皮肤微血管病变。糖尿病可以通过多种机制导致微血管病变。这些机制包括过量的山梨糖醇的形成、增加的糖基化终产物、氧化性损坏和蛋白激酶C过度活动。所有这些过程都在皮肤内发生，并且糖尿病皮肤微血管病变的存在已经得到了完全地证实。这些微血管病变的变化与皮肤血流量的异常有关。因为皮肤起到体温调节的作用，所以在正常皮肤内存在大量的毛细血管富余CAPILLARYREDUNDANCY。在糖尿病患者中，毛细血管的损失与灌注。
44、储量的减少有关。相关的微血管灌注不能满足皮肤代谢的要求可能导致患有糖尿病例如糖尿病伤口的患者的各种皮肤损害。0038神经病变是另一种常见的糖尿病并发症，它由多元醇通路的活化导致。糖尿病足说明书CN104189906A108/19页11部溃疡患者在足底、足内侧和足外侧表面几乎都患有临床意义上的外周神经病变。因而发生的神经损坏显示了外周神经病变，这易使患者患上糖尿病溃疡。糖尿病神经病变的病理学涉及氧化应激、晚期糖基化终产物、多元醇通路流量以及蛋白激酶C活化，这些都促进糖尿病伤口中所见的微血管病变和神经功能障碍。0039已经提出将渗透压和氧化应激的增加作为多元醇通路参与细胞和组织损伤的其他机制。因此。
45、，醛糖还原酶抑制剂改善皮肤灌注，诱导神经再生并降低氧化应激，从而促进糖尿病伤口愈合。0040设计本发明的方法和组合物，其基于在控制条件下对来自患者的样本中的一氧化氮NO的合成进行测量，来检测、治疗和监控具有不良伤口愈合能力的糖尿病患者。本发明发现糖尿病患者表现了NO合成能力的连续谱，并且在谱的较低端的糖尿病患者具有被减弱的伤口愈合功能。0041对于NO在伤口发炎、组织修复和微血管稳态MICROVASCULARHOMEOSTASIS中的作用的近期研究表明，NO是伤口愈合的主要调节因子D布鲁赫吉哈尔兹，T鲁茨卡，V科尔布巴霍芬，皮肤病学研究杂志，110,11998DBRUCHGERHARZ,TRU。
46、ZICKA,VKOLBBACHOFENJINVESTDERMATOL110,11998；MR谢弗等人，外科学，121,5131997MRSCHAFFERETAL,SURGERY121,5131997。已经在所有的糖尿病中观察到了内皮细胞产生的NO的全身性不足A维弗斯等人，糖尿病，47,4571998；AVEVESETAL,DIABETES,47,4571998；M胡斯卡等人，血栓形成研究，862,1731997MHUSZKAETAL,THROMBOSISRES,862,1731997；SB威廉斯，JA库斯科，MA罗迪，MT汉斯顿，MA克里格，美国心脏学会杂志，273,5671996SBWILL。
47、IAMS,JACUSCO,MARODDY,MTHOHNSTON,MACREAGER,JAMCOLCARDIOL,273,5671996，这反映了在慢性的、难愈性的下肢溃疡LEU的发病机制中NO发挥了基础作用。因此，需要将糖尿病病人的伤口愈合能力与NO的产量联系起来。这种联系使得可能开发出基于糖尿病病人的NO产量来预测他们的伤口愈合能力的方法，并可能提供一种有用的临床指标，该临床指标可以起到选择适当疗法的基础的作用。0042NO是小的疏水性气态自由基，它是用于自主功能例如血管舒张、神经传递和肠蠕动的重要的生理介体。NO通过活化其靶分子鸟苷酸环化酶而提供细胞信号传导，所述鸟苷酸环化酶提高了环磷酸鸟。
48、苷CGMP的细胞内浓度JS贝克曼，一氧化氮，J兰卡斯特，初级版学术出版社，纽约第一章JSBECKMAN,INNITRICOXIDE,JLANCASTER,JR,EDACADEMICPRESS,NY,CHAP1。细胞信号传导的进行不需要通道或细胞膜受体的介导，依赖于细胞环境中的NO浓度。NO在生物组织中的半衰期约5秒。它由一氧化氮合酶NOS的三种亚型产生，所述一氧化氮合酶将L精氨酸和分子氧代谢产生瓜氨酸和NO。这三种亚型中的两种为结构酶系统CNOS，被描述在神经元细胞NNOS和内皮细胞ENOS中D布鲁赫吉哈尔兹，T鲁茨卡，V科尔布巴霍芬，皮肤病学研究杂志，110,11998DBRUCHGERHA。
49、RZ,TRUZICKA,VKOLBBACHOFENJINVESTDERMATOL110,11998。由于这些亚型，细胞内的钙通过钙调蛋白对酶进行活化。钙依赖性CNOS系统产生低皮摩尔浓度的NO。第三种系统为可诱导亚型INOS，它是不依赖于钙的。INOS的表达是通过组织特异性的刺激例如炎性细胞因子或细菌脂多糖LPS而被诱导。所述可诱导的亚型以比CNOS高得多纳摩尔NANOMOLAR的浓度释放NO，并具有有力的细胞毒作用。说明书CN104189906A119/19页120043CNOS酶参与调解并保持皮肤稳态S蒙卡达，A希格斯，新英格兰医学杂志，329,20021993SMONCADA,AHIGGS,NENGJMED329,20021993。INOS酶表现出主要与也存在于特定皮肤疾病中的炎症和免疫应答有关。在人类皮肤中，角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞具有CNOS和INOS这两种亚型。伤口巨噬细胞和角质形成细胞具有INOS亚型。在伤口愈合研究中显示，当受到损伤并且产生巨噬细胞成为主要的细胞来源之后，发生NO合成以延长期间1014天MR谢弗，U唐翠，RA范韦瑟普，A巴布尔，外科研究杂志，71,251997MRSCHAFFER,UTANTRY,RAVANWESEP,。