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1、10申请公布号CN104073544A43申请公布日20141001CN104073544A21申请号201310097463X22申请日20130325C12P39/00200601C12P17/18200601C12P13/02200601C12P13/00200601C12P9/00200601C07D493/04200601C07C391/00200601A61P31/04200601A61P31/12200601A61P35/00200601A61P37/04200601A61P39/06200601C12R1/74200601C12R1/38200601C12R1/72200601。
2、71申请人上海爱启生态科技有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区郭守敬路351号一号楼505室72发明人陈躬宋昆元54发明名称一种有机硒化合物的制备方法57摘要一种有机硒化合物的制备方法，包括如下步骤A水解木质素获得多元结构的多酚类化合物；B将所述多元结构的多酚类化合物与至少一种金属无机碱反应，获得多价酚羟基羧酸盐；C将所述多价酚羟基羧酸盐与SEO2反应，获得多价酚羟基羧酸硒复盐，所述多价酚羟基羧酸硒复盐为有机硒化合物，且所述多价酚羟基羧酸硒复盐以高达20的硒含量且无毒的特性，在杀灭细菌、病毒、癌细胞，以及提高人体免疫力、清除氧化自由基方面具有突破性的功效。51INTCL权利要求。
3、书3页说明书11页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书11页附图2页10申请公布号CN104073544ACN104073544A1/3页21一种有机硒化合物的制备方法，包括如下步骤A水解木质素获得多元结构的多酚类化合物；B将所述多元结构的多酚类化合物与至少一种金属无机碱反应，获得多价酚羟基羧酸盐；C将所述多价酚羟基羧酸盐与SEO2反应，获得多价酚羟基羧酸硒复盐，所述多价酚羟基羧酸硒复盐为有机硒化合物。2根据权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法，其中，所述步骤B中的物料配比为多元结构的多酚类化合物金属无机碱10108；反应温度为80200；反应时用机械。
4、搅拌以使物料混合均匀。3根据权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法，其中，所述步骤C中的物料配比为多价酚羟基羧酸盐SEO2100305；反应温度为80180；反应时用机械搅拌以使物料混合均匀。4根据权利要求1所述的机硒化合物的制备方法，其中，所述步骤A的具体步骤如下以含530固相物的磺化木素水溶液脱酸纸浆粕硫酸提取物中加入0540的尿素为培养基PH4565，所述培养基中分别接入接种量为0510的热带假丝酵母、假单胞杆菌、产朊假丝酵母、日本EM菌株之混合菌株，发酵温度为2040，发酵，获得多元结构的多酚类化合物。5根据权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法，其中，所述金属无机碱为氢氧化钾、氢氧化。
5、钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锰、氢氧化锂或氢氧化锌。6根据权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法，其中，所述多价酚羟基羧酸盐具有活性片段权利要求书CN104073544A2/3页3其中，R为至少一个碱金属离子。7根据权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法，其中，所述多价酚羟基羧酸硒复盐具有活性片段8根据权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法，其中所述多元结构的多酚类化合物呈弱酸性，水溶性优良，平均分子量为200500，元素组成为C38004400，H220429，O40004500，N200400，S300500；所述多元结构的多酚类化合物分子中含有芳香环和一些杂环，包括吡咯、呋喃、吲哚，各。
6、所述芳香环之间有桥键相连，所述芳香环上具有多种活性官能团，包括羟基、羧酸基、酚基、酚基、酚羟基、醌基、醌羟基、醇羟基、羟酚基、磺酸基、胺基、游离的醌基、半醌基、醌氧基、及至少一种单甲基活性官能团，包括甲氧基、羧甲基、羟甲基、酚甲基、甲氨基；所述多元结构的多酚类化合物主要官能团含量总酸基800MG1200MG当量/G羟基400600MG当量/G，酚羟基100400MG当量/G；所述多元结构的多酚类化合物进一步包括核糖核酸、肌醇、肌酐、水溶性糖蛋白质、多种氨基酸、木多糖及多种维生素；其中权利要求书CN104073544A3/3页4所述核糖核酸的含量为38，所述肌醇和所述肌酐的总含量为510，所述水。
7、溶性糖蛋白质和所述多种氨基酸的总含量为510，所述木多糖的含量为815，所述多种维生素的含量为38。9根据权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法所得的多价酚羟基羧酸硒复盐产品。10根据权利要求1所述的有机硒化合物的制备方法所得的多价酚羟基羧酸硒复盐的高效液相色谱图具有如图2中1、2、3和23的特征峰。权利要求书CN104073544A1/11页5一种有机硒化合物的制备方法技术领域0001本实发明涉及一种新型有机硒化合物的制备方法，尤其是一种多价酚羟基羧酸硒复盐的制备方法。背景技术0002硒是人体新陈代谢必不可少的微量元素，但是，由于硒元素在地球上分布不均匀，这导致了40多个国家和地区的土壤贫硒。
8、或缺硒。长期居住在该地区的人容易引发多种疾病，如心脑血管病、肝病、糖尿病和癌症等。因此，人们经常需要补硒。由于无机硒有较大的毒性，且不易被吸收，在某些国家已禁止使用。有机硒具有毒性小、生物利用率高的特点，是最佳硒源，因而成为研究的热点。治疗重大疾病的有机硒必需超大剂量，美欧专业人士早就意识到此，无奈却没有超大剂量而无毒的有机硒。发明内容0003本发明的目的在与提供一种新的有机硒化合物的制备方法。0004本发明的又一目的在于提供一种全新的有机硒化合物多价酚羟基羧酸硒复盐。0005本发明的又一目的在于提供一种低毒性、高硒含量的多价酚羟基羧酸硒复盐。0006为达到以上目的，本发明提供一种有机硒化合物。
9、的制备方法，包括如下步骤0007A水解木质素获得多元结构的多酚类化合物；0008B将所述多元结构的多酚类化合物与至少一种金属无机碱反应，获得多价酚羟基羧酸盐；0009C将所述多价酚羟基羧酸盐与SEO2反应，获得多价酚羟基羧酸硒复盐，所述多价酚羟基羧酸硒复盐为有机硒化合物。0010本发明的有益效果根据本发明方法制备的所述多价酚羟基羧酸硒复盐以其高达20的硒含量且无毒的特性，在杀灭细菌、病毒、癌细胞，以及提高人体免疫力、清除氧化自由基方面具有突破性的功效。0011本发明的这些目的，特点，和优点将会在下面的具体实施方式，附图，和权利要求中详细的揭露。附图说明0012图1为根据本发明一个较佳实施例多价。
10、酚羟基羧酸硒复盐的制备方法流程图。0013图2为根据本发明实施例2的多价酚羟基羧酸硒复盐的高效液相色谱图。具体实施方式0014请参见图1和图2，本发明为一种有机硒化合物的制备方法，包括如下步骤0015A水解木质素获得多元结构的多酚类化合物；说明书CN104073544A2/11页60016B将所述多元结构的多酚类化合物与至少一种金属无机碱反应，获得多价酚羟基羧酸盐；0017C将所述多价酚羟基羧酸盐与SEO2反应，获得多价酚羟基羧酸硒复盐，所述多价酚羟基羧酸硒复盐为有机硒化合物。0018根据本发明的一个较佳实施例，所述步骤A的具体工艺如下以含530固相物的磺化木素水溶液脱酸纸浆粕硫酸提取物中加入。
11、0540的尿素为培养基PH4565，所述培养基中分别接入接种量为0510的热带假丝酵母、假单胞杆菌、产朊假丝酵母、日本EM菌株之混合菌株，发酵温度为2040，发酵，获得多元结构的多酚类化合物。0019优选地，所述步骤A的具体工艺如下以含20固相物的磺化木素水溶液脱酸纸浆粕硫酸提取物中加入20的尿素为培养基PH60，所述培养基中分别接入接种量为2的热带假丝酵母、假单胞杆菌、产朊假丝酵母、日本EM菌株，接种比例为1222之混合菌株，发酵温度为30，发酵72H，获得所述多元结构的多酚类化合物，含量达20以上。0020根据本发明的又一较佳实施例，所述步骤B中的物料配比为多元结构的多酚类化合物金属无机碱。
12、10108；反应温度为80200反应时用机械搅拌以使物料混合均匀。0021根据本发明的又一较佳实施例，所述步骤C中的物料配比为多价酚羟基羧酸盐SEO2100305；反应温度为80180；反应时用机械搅拌以使物料混合均匀。0022根据本发明的又一较佳实施例，所述金属无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锰、氢氧化锂或氢氧化锌。0023根据本发明的又一较佳实施例，所述多价酚羟基羧酸盐具有活性片段0024说明书CN104073544A3/11页700250026其中，R为至少一个碱金属离子。0027根据本发明的又一较佳实施例，所述多价酚羟基羧酸硒复盐具有活片段002800290030。
13、根据本发明的又一较佳实施例，所述多元结构的多酚类化合物呈弱酸性PH值4565，水溶性优良，平均分子量为200500，元素组成为C38004400，H220429，O40004500，N200400，S300500；说明书CN104073544A4/11页80031所述多元结构的多酚类化合物分子中含有芳香环和一些杂环，包括吡咯、呋喃、吲哚，各所述芳香环之间有桥键相连，所述芳香环上具有多种活性官能团，包括羟基、羧酸基、酚基、酚基、酚羟基、醌基、醌羟基、醇羟基、羟酚基、磺酸基、胺基、游离的醌基、半醌基、醌氧基、及至少一种单甲基活性官能团，包括甲氧基、羧甲基、羟甲基、酚甲基、甲氨基；0032所述多元结。
14、构的多酚类化合物主要官能团含量总酸基800MG1200MG当量/G羟基400600MG当量/G，酚羟基100400MG当量/G；0033所述多元结构的多酚类化合物进一步包括核糖核酸、肌醇、肌酐、水溶性糖蛋白质、多种氨基酸、木多糖及多种维生素；0034所述核糖核酸的含量为38，所述肌醇和所述肌酐的总含量为510，所述水溶性糖蛋白质和所述多种氨基酸的总含量为510，所述木多糖的含量为815，所述多种维生素的含量为38。0035多价酚羟基羧酸硒复盐是多酚类化合物与所述一种或多种碱金属和硒元素形成的复盐，这是一种全新的有机硒化合物。0036实施例10037一种有机硒化合物的制备方法，包括如下步骤003。
15、8A以含20固相物的磺化木素水溶液脱酸纸浆粕硫酸提取物中加入20的尿素为培养基PH60，所述培养基中分别接入接种量为2的热带假丝酵母、假单胞杆菌、产朊假丝酵母、日本EM菌株，接种比例为1222之混合菌株，发酵温度为30，发酵72H，获得多元结构的多酚类化合物；0039B将所述多元结构的多酚类化合物与氢氧化钠反应，获得多价酚羟基羧酸钠，其中，多元结构的多酚类化合物氢氧化钠105；反应温度为80；反应时用机械搅拌以使物料混合均匀；0040C将所述多价酚羟基羧酸钠与SEO2反应，获得多价酚羟基羧酸硒复盐，所述多价酚羟基羧酸硒复盐为有机硒化合物，其中，多价酚羟基羧酸盐SEO2101；反应温度为80；反。
16、应时用机械搅拌以使物料混合均匀。0041所述多价酚羟基羧酸硒复盐的得率为513。0042实施例20043一种有机硒化合物的制备方法，包括如下步骤0044A以含20固相物的磺化木素水溶液脱酸纸浆粕硫酸提取物中加入20的尿素为培养基PH60，所述培养基中分别接入接种量为2的热带假丝酵母、假单胞杆菌、产朊假丝酵母、日本EM菌株，接种比例为1222之混合菌株，发酵温度为30，发酵72H，获得多元结构的多酚类化合物；0045B将所述多元结构的多酚类化合物与氢氧化钾反应，获得多价酚羟基羧酸钾，其中，多元结构的多酚类化合物氢氧化钾105；反应温度为120；反应时用机械搅拌以使物料混合均匀；0046C将所述多。
17、价酚羟基羧酸钾与SEO2反应，获得多价酚羟基羧酸硒复盐，所述多价酚羟基羧酸硒复盐为有机硒化合物，其中，多价酚羟基羧酸盐SEO2101；反应温度为160；反应时用机械搅拌以使物料混合均匀。0047所述多价酚羟基羧酸硒复盐的得率为556。说明书CN104073544A5/11页90048实施例30049一种有机硒化合物的制备方法，包括如下步骤0050A以含20固相物的磺化木素水溶液脱酸纸浆粕硫酸提取物中加入20的尿素为培养基PH60，所述培养基中分别接入接种量为2的热带假丝酵母、假单胞杆菌、产朊假丝酵母、日本EM菌株，接种比例为1222之混合菌株，发酵温度为30，发酵72H，获得多元结构的多酚类化。
18、合物；0051B将所述多元结构的多酚类化合物与氢氧化镁反应，获得多价酚羟基羧酸镁，其中，多元结构的多酚类化合物氢氧化镁105；反应温度为200；反应时用机械搅拌以使物料混合均匀；0052C将所述多价酚羟基羧酸镁与SEO2反应，获得多价酚羟基羧酸硒复盐，所述多价酚羟基羧酸硒复盐为有机硒化合物，其中，多价酚羟基羧酸盐SEO2101；反应温度为180；反应时用机械搅拌以使物料混合均匀。0053所述多价酚羟基羧酸硒复盐的得率为521。0054通过上述实施例，本发明的目的已经被完全有效的达到了。熟悉该项技艺的人士应该明白本发明包括但不限于附图和上面具体实施方式中描述的内容。任何不偏离本发明的功能和结构原。
19、理的修改都将包括在权利要求书的范围中。0055以下毒性试验中，样品1、样品2和样品3分别为根据本发明实施例1、实施例2和实施例3所得的多价酚羟基羧酸硒复盐。0056样品1灌胃IG对小鼠的急性毒性试验0057摘要本实验观察一次性IG样品1对小鼠的急性毒性。观察染毒14天内受试小鼠的中毒表现及死亡情况。结果得出了小鼠IG样品1的LD50为260MGKG1。00581目的观察IG样品1对小鼠所产生的急性毒性反应和死亡情况。00592供试品及溶媒006021供试品0061名称样品10062性状棕色粉末0063含量208MG/G0064批号20120611006522溶媒05羧甲基纤维素钠CMC0066。
20、3动物0067来源昆明种小鼠，系复旦大学实验动物科学部提供。0068合格证号SCXK沪20090019。0069体重1822G0070性别雌雄各半00714动物饲养、管理的环境条件007241环境条件温度1822湿度4565007342饲养条件SPF级动物房00745饲料鼠料，上海仕林生物科技有限公司提供批号Q/TJCX1201000756垫料木屑，复旦大学实验动物科学部提供说明书CN104073544A6/11页1000767饮用水相关资料自来水00778试验方法007881剂量设计实验分成4组，剂量分别为490MGKG1，343MGKG1，240MGKG1，168MGKG1；组距为07。0。
21、07982供试品配制方法临用前加05CMC研磨，依次稀释成相应浓度的混悬液。008083给药途径及方法将动物分别按雌雄随机分成4组，每组10只，雌雄各半。实验前禁食14H仅供水，小鼠灌胃容量20MLKG1体重。观察给药后14D内动物的中毒及死亡情况。00819试验操作、检查和测定008291一般症状观察染毒后小鼠活动行为、皮毛及排泄物等中毒症状及死亡情况。008392体重测定给药前，试验进行1周及试验结束处死前各称重1次。008493观察指标对试验过程中死亡的动物以及试验结束时仍存活的动物作大体解剖，肉眼观察主要脏器的病理变化。008594观察期动物染毒后4H内每隔10MIN观察1次，而后每天。
22、上、下午各1次。008610数据处理数据采用SPSS160统计软件用机率单位加权回归法BLISS法计算LD50及95可信限。008711结果高剂量组小鼠在染毒后自发活动减少。约30MIN后小鼠开始出现趴卧，被毛无光泽，小部分小鼠有轻度腹泻。动物染毒后1H开始出现死亡，且死亡主要集中在4H内，濒死动物可见抽搐症状。中毒的小鼠在3D后恢复正常。中、低剂量组小鼠染毒引起的毒性反应与高剂量组相同，仅在毒性时间上延迟，实验结束时小鼠体重均有不同程度的增加见表1。0088对试验过程中死亡的动物以及试验结束时仍存活的动物大体解剖后，肉眼观察未见明显的病理性改变。0089小鼠IG样品1的LD50及95可信限见。
23、表2。0090表1样品1IG对小鼠急性毒性体重变化的影响00910092表2小鼠IG样品1的LD50及95可信限说明书CN104073544A107/11页110093009412结论该样品的LD50260MGKG1，95可信限为167357MGKG1。0095参考文献00961化学药物急性毒性研究技术指导原则，指导原则编号【H】GPT1100972治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则，指导原则编号【S】GTP110098样品2灌胃IG对小鼠的急性毒性试验0099摘要本实验观察一次性IG样品2对小鼠的急性毒性。观察染毒14天内受试小鼠的中毒表现及死亡情况。结果得出了小鼠IG样品2的LD5。
24、0为328MGKG1。01001目的观察IG样品2对小鼠所产生的急性毒性反应和死亡情况。01012供试品及溶媒010221供试品0103名称样品20104性状棕色粉末0105含量208MG/G0106批号20120618010722溶媒05羧甲基纤维素钠CMC01083动物0109来源昆明种小鼠，系复旦大学实验动物科学部提供。0110合格证号SCXK沪200900190111体重1822G0112性别雌雄各半01134动物饲养、管理的环境条件011441环境条件温度1822湿度4565011542饲养条件SPF级动物房01165饲料鼠料，上海仕林生物科技有限公司批号Q/TJCX12010011。
25、76垫料木屑，复旦大学实验动物科学部01187饮用水相关资料自来水01198试验方法012081剂量设计实验分成5组，剂量分别为600MGKG1，450MGKG1，338MGKG1，253MGKG1和190MGKG1；组距为075。012182供试品配制方法临用前加05CMC研磨，依次稀释成相应浓度的混悬液。说明书CN104073544A118/11页12012283给药途径及方法将动物分别按雌雄随机分成5组，每组10只，雌雄各半。实验前禁食14H仅供水，小鼠灌胃容量按20MLKG1体重。观察给药后14D内动物的中毒及死亡情况。01239试验操作、检查和测定012491一般症状观察染毒后小鼠活。
26、动行为、皮毛及排泄物等中毒症状及死亡情况。012592体重测定给药前，试验进行1周及试验结束处死前各称重1次。012693观察指标对试验过程中死亡的动物以及试验结束时仍存活的动物作大体解剖，肉眼观察主要脏器的病理变化。012794观察期动物染毒后4H内每隔10MIN观察1次，而后每天上、下午各1次。012810数据处理数据采用SPSS160统计软件用机率单位加权回归法BLISS法计算LD50及其95可信限。012911结果高剂量组小鼠在染毒后自发活动减少。约15MIN后小鼠开始出现趴卧，被毛无光泽，小部分小鼠有轻度腹泻。动物开始死亡时间在染毒后30MIN左右，死亡主要集中在4H内，濒死动物可见。
27、抽搐症状。中毒的小鼠在3D后恢复正常。中、低剂量组小鼠染毒引起的毒性反应与高剂量组相同，仅在毒性时间上延迟，实验结束时小鼠体重均有不同程度的增加见表1。0130对试验过程中死亡的动物以及试验结束时仍存活的动物大体解剖后，肉眼观察未见明显的病理性改变。0131小鼠IG样品2的LD50及95可信限见表2。0132表1样品2IG对小鼠急性毒性体重变化的影响01330134表2小鼠IG样品2的LD50及95可信限说明书CN104073544A129/11页130135013612结论该样品的LD50328MGKG1，95可信限为262404MGKG1。0137参考文献01381化学药物急性毒性研究技术。
28、指导原则，指导原则编号【H】GPT1101392治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则，指导原则编号【S】0140GTP110141样品3灌胃IG对小鼠的急性毒性试验0142摘要本实验观察一次性IG样品3对小鼠的急性毒性。观察染毒14天内受试小鼠的中毒表现及死亡情况。结果得出了小鼠IG样品3的LD50为177MGKG1。01431目的观察IG样品3对小鼠所产生的急性毒性反应和死亡情况。01442供试品及溶媒014521供试品0146名称样品30147性状棕色粉末0148含量104MG/G0149批号20120618015022溶媒05羧甲基纤维素钠CMC01513动物0152来源昆明种小鼠。
29、，系复旦大学实验动物科学部提供。0153合格证号SCXK沪20090019。0154体重1822G0155性别雌雄各半01564动物饲养、管理的环境条件015741环境条件温度1822湿度4565015842饲养条件SPF级动物房01595饲料鼠料，上海仕林生物科技有限公司批号Q/TJCX1201001606垫料木屑，复旦大学实验动物科学部01617饮用水相关资料自来水01628试验方法说明书CN104073544A1310/11页14016381剂量设计实验分成5组，剂量分别为253MGKG1，189MGKG1，142MGKG1，107MGKG1；组距为075。016482供试品配制方法临用。
30、前加05CMC研磨，依次稀释成相应浓度的混悬液。016583给药途径及方法将动物分别按雌雄随机分成4组，每组10只，雌雄各半。实验前禁食14H仅供水，小鼠灌胃容量按20MLKG1体重。观察给药后14D内动物的中毒及死亡情况。01669试验操作、检查和测定016791一般症状观察染毒后小鼠活动行为、皮毛及排泄物等中毒症状及死亡情况。016892体重测定给药前，试验进行1周及试验结束处死前各称重1次。016993观察指标对试验过程中死亡的动物以及试验结束时仍存活的动物作大体解剖，肉眼观察主要脏器的病理变化。017094观察期动物染毒后4H内每隔10MIN观察1次，而后每天上、下午各1次。01711。
31、0数据处理数据采用SPSS160统计软件用机率单位加权回归法BLISS法计算LD50及其95可信限。017211结果高剂量组小鼠在染毒后自发活动减少。约30MIN后小鼠开始出现趴卧，被毛无光泽，小部分小鼠有轻度腹泻。动物开始死亡时间在染毒后1H左右，死亡主要集中在4H内，濒死动物可见抽搐症状。中毒的小鼠在3D后恢复正常。中、低剂量组小鼠染毒引起的毒性反应与高剂量组相同，仅在毒性时间上延迟，实验结束时小鼠体重均有不同程度的增加见表1。0173对试验过程中死亡的动物以及试验结束时仍存活的动物大体解剖后，肉眼观察未见明显的病理性改变。0174小鼠IG样品3的LD50及95可信限见表2。0175表1样。
32、品3IG对小鼠急性毒性体重变化的影响01760177表2小鼠IG样品3的LD50及95可信限说明书CN104073544A1411/11页150178017912结论该样品的LD50177MGKG1，95可信限为137256MGKG1。0180参考文献01811化学药物急性毒性研究技术指导原则，指导原则编号【H】GPT1101822治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则，指导原则编号【S】GTP110183按照三种有机硒小鼠急毒试验报告的平均半致死量而言，如减少100倍，用于60公斤体重的人体，日服均超过200000G而无毒副作用。这是世界各国包括我国限定的日服量的5001000倍。说明书CN104073544A151/2页16图1说明书附图CN104073544A162/2页17图2说明书附图CN104073544A17。