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1、10申请公布号CN104069102A43申请公布日20141001CN104069102A21申请号201310115934522申请日20130327A61K31/4178200601A61P25/0020060171申请人郑荣远地址325000浙江省温州市鹿城区金石园8幢101室72发明人郑荣远侯圣陶厉芳殷为勇54发明名称22苯并呋喃基2咪唑啉在制备调节白介素17的药物中应用57摘要本发明涉及22苯并呋喃基2咪唑啉治疗中枢神经炎性脱髓鞘性疾病中的新用途。试验证明22苯并呋喃基2咪唑啉能够抑制T细胞产生促炎细胞因子白介素17，降低中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病白介素17水平，减轻中枢神经系统。
2、炎症反应，减轻病情严重度。可以应用白介素17水平过高引起的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病的治疗。51INTCL权利要求书1页说明书3页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页10申请公布号CN104069102ACN104069102A1/1页21一种治疗IL17水平过高引起的中枢神经系统疾病的药物，以22苯并呋喃基2咪唑啉2BFI为有效成分。2如权利要求1所述的应用，其中，所述中枢神经系统疾病是中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病。3根据权利2所述的应用，其中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病包括多发性硬化，非特性脑脊髓炎，脱髓鞘性脑炎，非特异性脊髓炎。权利要求。
3、书CN104069102A1/3页322苯并呋喃基2咪唑啉在制备调节白介素17的药物中应用技术领域0001本发明涉及药物领域，本发明涉及22苯并呋喃基2咪唑啉治疗存在过高水平白介素17的中枢神经炎性脱髓鞘性疾病中的用途，具体涉及22苯并呋喃基2咪唑啉抑制T细胞产生促炎细胞因子白介素17。背景技术0002白介素17是一种促炎症性细胞因子，主要由活化的TH17细胞分泌，是含有一个N一末端信号肤的15个氨基酸的糖蛋白。白介素17在主动免疫和固有免疫反应的交界处发挥作用，它在天然免疫和宿主防御中发挥作用，调控粒细胞的生成，对细胞外病原体的入侵产生阻断作用，但同时白介素17还与其他免疫性疾病相关，如中枢。
4、神经系统炎性脱髓鞘性疾病、银屑病、肾病综合征、克罗恩病和溃疡性结肠炎等。研究发现这些免疫性疾病患者的血清和组织中，白介素17的表达量与病程、病情关系密切。0003在中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病中针对调节白介素17，来阻止炎症疾病的发生就显得格外重要。本发明人首次发现22苯并呋喃基2咪唑啉能够降低白介素17水平，减轻中枢神经系统炎症反应。发明内容0004本发明的发明目的是提供化合物22苯并呋喃基2咪唑啉的新用途。0005LIONE报道22苯并呋喃基2咪唑啉是选择性咪唑啉2受体激动剂，具有激活咪唑啉受体的作用，应用于抑郁和精神障碍性疾病的治疗。但没有报道22苯并呋喃基2咪唑啉具有调节细胞因子白介素。
5、17起到抗炎作用。0006本发明涉及22苯并呋喃基2咪唑啉抑制T细胞在产生白介素17的方法。本发明另一方面涉及治疗哺乳动物受试者中的中枢神经系统炎性疾病的方法，所述疾病特征在于白介素17的表达提高，其包括给药所述受试者有效量的22苯并呋喃基2咪唑啉。0007炎性疾病优选是中枢神经系统非感染性炎性疾病，如例如多发性硬化或脑炎，脊髓炎，脑脊髓炎。0008该化合物称为22苯并呋喃基2咪唑啉，其结构式如下00090010前述应用中的药物是由有效量的22苯并呋喃基2咪唑啉和药学上可接受的辅料组成。药物的剂型包括经胃肠道、皮肤、粘膜、腔道和注射途径给药。经胃肠道给药说明书CN104069102A2/3页4。
6、剂型包括片剂、胶囊剂、滴丸剂、混悬剂、颗粒剂；皮肤给药包括贴剂、软膏剂；粘膜给药包括粘贴片、贴膜剂、舌下片剂；腔道给药包括泡腾片；注射给药包括乳剂、注射剂、纳米粒、脂质体。药物制剂包括片剂、胶囊剂、乳剂、贴剂、贴膜剂、注射剂。0011实验性变态反应性脑脊髓炎是研究中枢神经系统炎性疾病的经典动物模型，是由神经抗原如髓鞘碱性蛋白和髓鞘蛋白脂质蛋白免疫接种诱导的由T细胞介导的中枢神经系统自身免疫疾病。本发明人采用免疫诱导小鼠建立实验性变态反应性脑脊髓炎模型。0012结合行为学变化来判断22苯并呋喃基2咪唑啉减缓实验性变态反应性脑脊髓炎的有效作用时间窗；检测发病前和发病后外周和中枢白介素17的表达。提。
7、示22苯并呋喃基2咪唑啉在实验性变态反应性脑脊髓炎疾病潜伏期给药能够明显减轻小鼠行为学症状，22苯并呋喃基2咪唑啉干预后减缓实验性变态反应性脑脊髓炎药理作用的可能靶点是抑制TH17细胞分泌的白介素17。附图说明0013图1示出了22苯并呋喃基2咪唑啉对实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠神经缺失累积评分的改善作用。具体实施方式0014下述实验例用于进一步说明本发明。0015实验例122苯并呋喃基2咪唑啉通过降低白介素17治疗中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病的药理作用00161实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠模型的制作0017将C57BL/6小鼠28只，称重，每只小鼠用05戊巴比妥麻醉，在尾根部、两侧肋腹部、颈。
8、部分四点皮内注射抗原乳剂，每个点注射005ML，共02ML。00182动物分组与药物干预0019将24只建立了实验性变态反应性脑脊髓炎模型的小鼠随机分成2组，每组12只，分别为对照组给予生理盐水10ML/KG；给药组在建立模型后连续10天给予22苯并呋喃基2咪唑啉20MG/KG。00203实验动物行为学评分0021每天早晚8时对小鼠进行行为学表现的评估。00224细胞因子白介素17检测方法0023采用双抗体夹心ABCELISA法。用抗小鼠细胞因子单抗包被于酶标板上，标准品和样品中的细胞因子与单抗结合，加入生物素化的抗小鼠细胞因子，形成免疫复合物连接在板上，辣根过氧化物酶标记的STREPTAVI。
9、DIN与生物素结合，加入底物工作液显蓝色，最后加终止液硫酸，在450NM处测OD值。00246实验结果给药组较对照临床症状减轻，差异有统计学意义P001，各组神经功能累积评分提示给药组较对照组明显减轻P001。见附图1。0025在第7天检查外周血中细胞因子白介素17，发现22苯并呋喃基2咪唑啉药物干预后，较对照组白介素17表达明显降低，差异有统计学意义P005；第16天脑组织检测发现给药组较对照组的白介素17表达水平明显下降。见表1说明书CN104069102A3/3页50026表1对照组和给药组白介素17表达水平XS0027组别第7天外周血白介素17第16天脑组织白介素17对照组6398859129601809给药组42097021073816260028注P005，与对照组相比0029实验结果显示22苯并呋喃基2咪唑啉能够明显减轻实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠的行为学症状，提示22苯并呋喃基2咪唑啉能够明显减缓小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎的发病进程，减轻病情严重度。22苯并呋喃基2咪唑啉的药理作用靶点是抑制TH17细胞分泌的白介素17。说明书CN104069102A1/1页6图1说明书附图CN104069102A。