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1、10申请公布号CN104080443A43申请公布日20141001CN104080443A21申请号201380004422X22申请日20130327201207583220120329JP201220689520120920JP201220689620120920JP201227594220121218JPA61K9/14200601A61K9/20200601A61K47/10200601A61K47/26200601A61K47/32200601A61K47/36200601A61K47/3820060171申请人株式会社大赛璐地址日本大阪申请人霓麒麟化学工业股份有限公司72发明人平。
2、邑隆弘以仓圣石川左枝岗林智仁桥川尚弘森田哲郎池田君子若山晴香74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人吴宗颐54发明名称含酸式羧甲基纤维素的崩解性颗粒组合物的制法、及该组合物和含该组合物的口腔崩解片剂57摘要本发明目的在于提供具有优异片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂、及能以较低压片压缩力得到该口腔内崩解片剂、可赋予优异成形性的崩解性颗粒组合物及其制备方法等，本发明涉及崩解性颗粒组合物的制备方法，该组合物包含含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分，其特征在于，该方法包括第一湿式制粒工序，其使用该三种成分中的任意两种成分；和第二湿式制粒工序，。
3、其使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中的其余一种成分。进而，本发明涉及含结晶纤维素作为第四种成分的制备方法、包括在第二湿式制粒工序得到的制粒物中混合结晶纤维素的第三工序的制备方法、和由这些制备方法得到的崩解性颗粒组合物等。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014062486PCT国际申请的申请数据PCT/JP2013/0590832013032787PCT国际申请的公布数据WO2013/146917JA2013100351INTCL权利要求书1页说明书16页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书16页10申请公布号CN104080443A。
4、CN104080443A1/1页21崩解性颗粒组合物的制备方法，所述崩解性颗粒组合物包含以下三种成分含有酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、除酸式羧甲基纤维素以外的第二崩解剂成分、和赋形剂，其特征在于，所述方法包括第一湿式制粒工序，其使用该三种成分中的任意两种成分；和第二湿式制粒工序，其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分。2权利要求1所述的崩解性颗粒组合物的制备方法，所述崩解性颗粒组合物还含有结晶纤维素作为第四种成分，其特征在于，所述方法包括第一湿式制粒工序，其使用该四种成分中的任意两种或三种成分；第二湿式制粒工序，其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制。
5、粒物和该四种成分中的第一湿式制粒工序中未使用的其余一种或两种成分。3权利要求1所述的崩解性颗粒组合物的制备方法，所述崩解性颗粒组合物还含有结晶纤维素作为第四种成分，其特征在于，所述方法包括第一湿式制粒工序，其使用除结晶纤维素以外的该三种成分中的任意两种成分；第二湿式制粒工序，其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分；和第三工序，其在第二湿式制粒工序得到的制粒物中混合结晶纤维素。4权利要求13任一项所述的制备方法，其特征在于，四种成分中的任一成分仅用于一个制粒工序。5权利要求4所述的崩解性颗粒组合物的制备方法，其包括第一湿式制粒工序，其使用该三种成分中的任。
6、意两种成分；和第二湿式制粒工序，其仅使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分。6权利要求15任一项所述的的制备方法，其中，第二崩解剂成分为交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙中的1种成分以上。7权利要求16任一项所述的制备方法，其中，赋形剂为糖或糖醇。8权利要求17任一项所述的制备方法，其中，第一和第二湿式制粒工序通过流化床制粒法进行。9权利要求18任一项所述的制备方法，其中，使用第一崩解剂成分或第二崩解剂成分的任一者和赋形剂来进行第一湿式制粒工序。10权利要求19任一项所述的制备方法，其中，喷雾液为水或溶解有低于10。
7、的崩解性颗粒组合物的成分的水溶液。11崩解性颗粒组合物，其由权利要求110任一项所述的制备方法得到。12口腔内崩解片剂，其含有权利要求11所述的崩解性颗粒组合物和药效成分。13权利要求12所述的口腔内崩解片剂，其硬度为45100N、且水中崩解时间为1030秒。14权利要求13所述的口腔内崩解片剂，其硬度为50100N、水中崩解时间为1030秒、且口腔内崩解时间为1030秒。权利要求书CN104080443A1/16页3含酸式羧甲基纤维素的崩解性颗粒组合物的制法、及该组合物和含该组合物的口腔崩解片剂技术领域0001本发明涉及一种含有酸式羧甲基纤维素且可通过多阶段的制粒工艺制备的崩解性颗粒组合物及。
8、其制备方法、以及含有该组合物的口腔内崩解片剂。背景技术0002迄今为止，作为难以咽下药剂的患者、高龄者、儿童等能够安全服用，且不需要水即可容易地服用的便利性高的形态，开发了口腔内崩解片剂。口腔内崩解片剂重要的是与普通片剂同样具有在片剂制备时或输送中或者开封中不会产生片剂的缺损和粉化等这样的充分的破坏强度片剂硬度，并且具有在口腔内迅速崩解的优异的崩解性崩解时间。0003另外，在片剂制备时，要求优异的成形性。在此所谓“成形性”是指压片压缩力与在该压缩力下得到的片剂硬度之间的关系。在需要较高的压片压缩力的制备中，压片装置的性能上的制约、生产率的降低、片剂中所含的包衣微粒的功能降低等可能成为问题，因此。
9、，也重要的是构成片剂的颗粒或颗粒组合物具有优异的成形性，即，具有可在相同的压片压缩力下得到更高的片剂硬度或在更低的压片压缩力下实现相同的片剂硬度的性质。0004在此，片剂硬度和崩解性为彼此相反的性质，一般具有如下倾向如果为了增加硬度而增加成型压力，则崩解时间变长，如果为了缩短崩解时间而减小成型压力，则硬度变小。因此，为了兼顾这两个性质或者实现这两个性质之间的最佳平衡，开发了各种技术。0005进而，为了对构成片剂的颗粒或颗粒组合物赋予优异的成形性，对颗粒的成分和制粒方法等进行了研究。0006另外，酸式羧甲基纤维素为别称为“羧甲纤维素”的纤维素衍生物，具有加入水时溶胀但成为几乎没有粘稠性的悬浮液的。
10、性质，以基剂、粘合剂、赋形剂或崩解剂的形式用作口腔内崩解片剂的成分。0007另外，结晶纤维素为利用酸将由纤维性植物得到的纤维素部分解聚并进行精制而得到的白色的粉末状且不溶于水的物质。由于无味，且为化学惰性，因此，即使与药物混合也不会发生变化，可用于药物添加剂、特别是制备片剂时的赋形剂、粘合剂或崩解剂等用途。进而，除了用于药品以外，还可以作为乳化稳定剂等用于化妆品和乳制品等中。0008例如，在专利文献1中记载了一种使甘露醇、木糖醇、无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素在水存在下均匀分散后干燥而成的崩解性颗粒组合物。该组合物的特征在于，形成使木糖醇固体分散在甘露醇颗粒中而成的复合粒子，且在该复合粒子中分。
11、散有无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素。该崩解性颗粒组合物通过如下方法制备将使这些各成分分散于水性介质中而成的分散液进行喷雾制粒，或者喷雾到甘露醇等载体上。0009另外，在专利文献2中记载了一种含有有效成分和相对于总重量为10W/W以上的羧甲基纤维素的口腔内崩解片。该口腔内崩解片在将各成分混合之后，通过压片机进行制备。说明书CN104080443A2/16页40010进而，在专利文献3中记载了一种含有作为药效成分的氯雷他定的口腔内崩解片的制备方法。该制备方法的特征在于，进行2个阶段的制粒工序，在第一制粒工序中将氯雷他定与粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂进行制粒，在第二制粒工序中将第一制粒工。
12、序中得到的制粒物和与第一制粒工序同样的粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂一起进一步制粒。作为崩解剂的一例，可举出羧甲纤维素。0011进而，在专利文献4中记载了一种口腔内崩解片剂的制备方法。该制备方法包括如下步骤对赋形剂和药物的混合物喷雾虽然为水溶性但具有亲水性的崩解成分的水混悬液而得到含有药物的制粒物A的步骤；对赋形剂喷雾同样的崩解成分的水混悬液而得到不含药物的制粒物B的步骤；以及将由此得到的制粒物A和制粒物B进行压缩成形的步骤。0012现有技术文献0013专利文献0014专利文献1国际公开小册子WO2011/0190450015专利文献2日本特开2008285434号公报0016专利文。
13、献3日本特开201231138号公报0017专利文献4日本专利第4551627号说明书发明内容0018发明要解决的课题0019本发明所要解决的课题在于，提供一种崩解性颗粒组合物及其制备方法，所述崩解性颗粒组合物含有酸式羧甲基纤维素作为崩解剂成分，且可对添加有该组合物的口腔内崩解片剂赋予优异的片剂硬度和崩解性，进而，在片剂制备时也能赋予实用的且即使以较低的压片压缩力也能得到充分的片剂硬度的优异的成形性。0020另外，在现有技术中，发现如下问题如果在制备崩解性颗粒组合物和含有该组合物的口腔内崩解剂时添加结晶纤维素作为赋形剂，则虽然片剂的硬度增大，但崩解性减小崩解时间变长。0021因此，本发明的进一。
14、步的目的在于，解决这样的问题，提供一种即使添加结晶纤维素也可在维持崩解性的情况下崩解时间短的情况下提高片剂硬度的崩解性颗粒组合物的制备方法和通过该制备方法得到的崩解性颗粒组合物、以及含有该组合物的口腔内崩解片剂等。0022解决课题的手段0023本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，在制备包含含有酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、其它的第二崩解剂成分、和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物时，通过包括如下工序的方法进行制备第一湿式制粒工序，其使用该三种成分中的任意两种成分；和第二湿式制粒工序，其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分，本发明方法。
15、与一起使用这三种成分并通过一个工序进行制粒的方法相比，虽然均为包含相同成分的崩解性颗粒组合物，但能够制备出赋予更优异的片剂硬度和崩解性、或者在基本上不延长崩解时间的情况下赋予更高的片剂硬度的崩解性颗粒组合物，且在片剂制备时，该组合物显示出更高的成形性。0024进而，通过在如上制备的崩解性颗粒组合物中添加结晶纤维素作为第四种成分，说明书CN104080443A3/16页5可制备在维持充分的崩解性的情况下具有更高的片剂硬度的崩解性颗粒组合物，另外，可对将该崩解性颗粒组合物和药剂混合而制备的口腔内崩解片剂赋予优异的片剂硬度和崩解性，至此完成了本发明。0025更具体地，本发明提供以下的方案。0026方。
16、案10027崩解性颗粒组合物的制备方法，所述崩解性颗粒组合物包含以下三种成分含有酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、除酸式羧甲基纤维素以外的第二崩解剂成分、和赋形剂，其特征在于，所述方法包括0028第一湿式制粒工序，其使用该三种成分中的任意两种成分；和0029第二湿式制粒工序，其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分。0030方案20031根据方案1所述的崩解性颗粒组合物的制备方法，所述崩解性颗粒组合物还含有结晶纤维素作为第四种成分，其特征在于，所述方法包括0032第一湿式制粒工序，其使用该四种成分中的任意两种或三种成分；0033第二湿式制粒工序，其至少使。
17、用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该四种成分中的第一湿式制粒工序中未使用的其余一种或两种成分。0034方案30035根据方案1所述的崩解性颗粒组合物的制备方法，所述崩解性颗粒组合物还含有结晶纤维素作为第四种成分，其特征在于，所述方法包括0036第一湿式制粒工序，其使用除结晶纤维素以外的该三种成分中的任意两种成分；0037第二湿式制粒工序，其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分；和0038第三工序，其在第二湿式制粒工序得到的制粒物中混合结晶纤维素。0039方案40040根据方案13任一项所述的制备方法，其特征在于，四种成分中的任一成分仅用于一个制粒工序。。
18、0041方案50042根据方案4所述的崩解性颗粒组合物的制备方法，其包括0043第一湿式制粒工序，其使用该三种成分中的任意两种成分；和0044第二湿式制粒工序，其仅使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分。0045方案60046根据方案15任一项所述的的制备方法，其中，第二崩解剂成分为交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙中的1种成分以上。0047方案70048根据方案16任一项所述的制备方法，其中，赋形剂为糖或糖醇。0049方案8说明书CN104080443A4/16页60050根据方案17任一项所述的制备方法，其中，。
19、第一和第二湿式制粒工序通过流化床制粒法进行。0051方案90052根据方案18任一项所述的制备方法，其中，使用第一崩解剂成分或第二崩解剂成分的任一者和赋形剂进行第一湿式制粒工序。0053方案100054根据方案19任一项所述的制备方法，其中，喷雾液为水或溶解有低于10的崩解性颗粒组合物的成分的水溶液。0055方案110056一种崩解性颗粒组合物，其通过方案110任一项所述的制备方法得到。0057方案120058一种口腔内崩解片剂，其含有方案11所述的崩解性颗粒组合物和药效成分。0059方案130060根据方案12所述的口腔内崩解片剂，其硬度为45100N、且水中崩解时间为1030秒。0061方。
20、案140062根据方案13所述的口腔内崩解片剂，其硬度为50100N、水中崩解时间为1030秒、且口腔内崩解时间为1030秒。0063发明效果0064通过配合本发明的含有酸式羧甲基纤维素作为崩解剂成分的崩解性颗粒组合物，可赋予口腔内崩解片剂所要求的优异的片剂硬度和崩解性，且在片剂制备时带来优异的成形性。0065进而，通过在崩解性颗粒组合物中配合结晶纤维素，可赋予口腔内崩解片剂所要求的优异的片剂硬度和崩解性，且在片剂制备时带来优异的成形性。这样的效果相对于现有技术来说是预料不到的和显著的。具体实施方式0066本发明涉及1一种崩解性颗粒组合物的制备方法本发明的第一方法，所述崩解性颗粒组合物包含以下。
21、三种成分含有酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、除酸式羧甲基纤维素以外的第二崩解剂成分、和赋形剂，其特征在于，所述方法包括0067第一湿式制粒工序，其使用该三种成分中的任意两种成分；和0068第二湿式制粒工序，其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分。0069本发明还涉及一种除上述三种成分以外还含有结晶纤维素作为第四种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法。在该方法中，可以采取以下两个方案。00702一种崩解性颗粒组合物的制备方法本发明的第二方法，其特征在于，所述方法包括0071第一湿式制粒工序，其使用该四种成分中的任意两种或三种成分；0072第二湿式制粒工序，。
22、其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该四种成分说明书CN104080443A5/16页7中的第一湿式制粒工序中未使用的其余一种或两种成分。和00733一种崩解性颗粒组合物的制备方法本发明的第三方法，其特征在于，所述方法包括0074第一湿式制粒工序，其使用除结晶纤维素以外的该三种成分中的任意两种成分；0075第二湿式制粒工序，其至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余一种成分；和0076第三工序，其在第二湿式制粒工序得到的制粒物中混合结晶纤维素。0077予以说明，上述四种成分中的任一成分均可仅用于一个制粒工序。例如，在第二湿式制粒工序中，可仅使用第一湿式制粒工。
23、序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的其余成分。或者，也可以将一种成分用于多个制粒工序。例如，也可以将结晶纤维素等各成分用于第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序这两个工序中。0078作为片剂等的崩解机制，提出了“毛细作用WICKING”、“溶胀SWELLING”、“变形DEFORMATION”和“互斥REPULSION”这4种。其中，所谓“毛细作用”是指水分经由片剂中所含的崩解剂等成分浸透，结果，片剂中所含的各粒子间的粘合力减弱而进行崩解的机制。作为促进这样的毛细作用的效果高的崩解剂的代表例，已知有酸式羧甲基纤维素。另外，所谓“溶胀”是指水浸透至崩解剂中，结果，崩解剂本身溶胀而进行崩解的机。
24、制。0079作为本发明的崩解性颗粒组合物中所含的第一崩解剂成分的酸式羧甲基纤维素是被称为羧甲纤维素的物质，可用作药物添加剂。与酸式羧甲基纤维素同样地，例如，羧甲基纤维素的钙盐和羧甲基纤维素钠的交联物均为水不溶性的，且可在片剂等中用作崩解剂。另一方面，羧甲基纤维素的钠盐为水溶性的，可用于粘合剂等目的。予以说明，有时也将羧甲基纤维素的盐记为羧甲纤维素。0080作为本发明崩解性颗粒组合物的第二崩解剂成分，可以使用酸式羧甲基纤维素以外的本领域技术人员公知的任意的崩解剂。然而，为了得到如上所示的不同的崩解机制的复合效果，优选使用促进除毛细作用以外的机制，例如促进溶胀的效果优异的崩解剂作为第二崩解剂成分。。
25、作为这样的崩解剂的优选例，可举出交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉和淀粉等。予以说明，交聚维酮为1乙烯基2吡咯烷酮的交联聚合物的通称，交联羧甲基纤维素钠为羧甲基纤维素钠的交联物的通称。0081其中，优选选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上的任意组合。0082在本发明的崩解性颗粒组合物中，含有本领域技术人员公知可作为赋形剂的任意化合物作为第三成分。作为其代表例，可举出甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、D葡糖醇麦芽糖醇、木糖醇、海藻糖、乳糖和麦芽糖等糖或糖醇。进而，作为优选例，可举出。
26、甘露醇、赤藓糖醇、海藻糖、山梨糖醇、和D葡糖醇麦芽糖醇。作为赋形剂，也可以使用适当选自这些化合物的2种以上的化合物。进而，在本发明的第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序中分别使用赋形剂时，它们可以为相同种类相同的组合或不同种类不同的组合。0083通过本发明方法制备的崩解性颗粒组合物还可以含有本领域技术人员公知的结晶纤维素作为第四种成分。作为其代表例，可举出FMCCORPORATION、旭化成化学、RETTENMAIER公司等市售品。说明书CN104080443A6/16页80084进而，在本发明的崩解颗粒组合物中，例如，为了调整崩解力、粘合力和片剂的服用感等诸特性，也可以在不损伤由上述三种或四种。
27、成分得到的本发明效果的范围内，适宜添加混合本领域技术人员公知的各种任意成分。作为这样的成分的例子，可举出流动剂、无机赋形剂、甜味剂、香料和着色料等。0085本发明崩解性颗粒组合物中的各成分的配合量根据各成分的种类、作为崩解性颗粒组合物的使用对象的药效成分的种类和用途、作为最终制品的口腔内崩解片剂的用途等，由本领域技术人员适宜确定。通常，相对于崩解性颗粒组合物的总重量，第一崩解剂成分为1050重量、第二崩解剂成分为120重量、第四种成分即结晶纤维素为140重量，且赋形剂为3089重量的范围。0086本发明的崩解性颗粒组合物优选具有如下所述的物性。00871平均粒径50200微米、例如50150微。
28、米，00882水分056重量、例如053重量。0089予以说明，这些物性值通过以下的条件和方法测定。0090平均粒径使用75MM的自动振荡筛M2型，筒井理化学器械株式会社对崩解性颗粒组合物2G进行测定。予以说明，在本申请说明书中，“R”是指曲率半径。0091水分使用卤素水分测定器HB43型，METTLERTOLEDO公司对崩解性颗粒组合物5G进行测定。0092在本发明的各方法中，第一和第二制粒工序可通过在水存在下使各成分分散并干燥而形成复合物的方法、即湿式制粒法来进行。作为湿式制粒法的具体例，可举出喷雾干燥、滚动制粒、搅拌制粒、和流化床制粒等喷雾法、冷冻干燥法、以及捏合制粒等，可通过这些本领域。
29、技术人员公知的任意方法来制备。0093由于酸式羧甲基纤维素等崩解剂为亲水性，因此，通过利用湿式制粒，在水存在下进行搅拌等施加物理性力的操作，使颗粒自干燥粉末时的凝聚状态变为更分散的状态。进行通过水喷雾的分散化和干燥的流化床制粒、喷雾干燥、滚动制粒和搅拌制粒等由于可最容易地进行分散，且干燥速度快，因此，优选这些方法。0094其中，流化床制粒法为一边用暖风吹浮粉体一边向其喷雾水或含有粘合剂的水溶液等而进行的制粒法，由于喷雾条件等的调节容易等，因此为最优选的方法。0095在本发明方法的第一湿式制粒工序中，使用除结晶纤维素以外的该三种成分中的哪两种成分，可根据它们的种类和量等，由本领域技术人员适宜确定。
30、。例如，可以使用第一崩解剂成分或第二崩解剂成分的任一者和赋形剂来进行第一湿式制粒工序。0096例如，作为第一方法中的具体方案，可举出1在第一湿式制粒工序中，使用第一崩解剂成分或第二崩解剂成分和赋形剂这两种成分，在第二湿式制粒工序中，使用第二崩解剂成分或第一崩解剂成分的方法实施例1、3和4；2在第一湿式制粒工序中，使用第一崩解剂成分和第二崩解剂成分这两种成分，在第二湿式制粒工序中，使用赋形剂的方法实施例2；和3在第一湿式制粒工序中，使用第一崩解剂成分或第二崩解剂成分和赋形剂这两种成分，在第二湿式制粒工序中，使用第二崩解剂成分或第一崩解剂成分和赋形剂这两种成分的方法实施例57等。0097进而，在本。
31、发明的第二方法中，将结晶纤维素在第一湿式制粒工序或第二湿式制粒工序的至少任一工序中与其它成分混合来制备制粒物。例如可使用第一崩解剂成分或第说明书CN104080443A7/16页9二崩解剂成分的任一者、赋形剂、和结晶纤维素进行第一湿式制粒工序，再在第二湿式制粒工序中添加另一者崩解剂成分。或者，可使用第一崩解剂成分或第二崩解剂成分的任一者和赋形剂进行第一湿式制粒工序，再在第二湿式制粒工序中添加结晶纤维素和另一者崩解剂成分。0098另外，在本发明的第三方法中，在第一湿式制粒工序中，使用除结晶纤维素以外的该三种成分中的哪两种成分可根据它们的种类和量等，由本领域技术人员适宜确定。例如，可使用第一崩解剂。
32、成分或第二崩解剂成分的任一者和赋形剂来进行第一湿式制粒工序。0099予以说明，可适宜包含于本发明崩解性颗粒组合物中的除上述四种成分以外的本领域技术人员公知的各种任意成分可适宜添加于第一和/或第二湿式制粒工序中。或者，也可以在第三工序以后的适当的制粒工序中添加混合这些任意成分。0100进而，在第一和第二的各湿式制粒工序中，喷雾速度和/或气体供给温度、排气温度、气体供给量等诸条件可根据各成分的种类和量等，由本领域技术人员适宜确定。0101在利用流化床制粒法的第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序的任一工序中，作为喷雾液的介质，例如可举出水、乙醇、甲醇、丙酮等药品或食品中可允许的溶剂。或者，作为喷雾液，。
33、可举出溶解有低于10的该崩解性颗粒组合物的成分的水溶液等，特别优选水或该水溶液。0102进而，本发明还涉及一种通过上述本发明的制备方法得到的崩解性颗粒组合物、以及含有该崩解性颗粒组合物和药效成分的口腔内崩解片剂。该口腔内崩解片剂可以根据需要含有赋形剂、表面活性剂、润滑剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂、稳定剂等药学上可允许的其它任意成分。作为这些任意成分，例如可使用医药品添加物辞典日本药事日报社、日本药典中记载的该成分。予以说明，所含的药效成分和助剂的种类没有特殊限制。另外，只要能发挥本发明所期望的效果，则崩解性颗粒组合物、药效成分、及任意成分的配合比例没有特殊限制，可由本领域技术人员适。
34、宜确定。这样的口腔内崩解片剂可通过压片等本领域技术人员公知的任意方法来制剂化。0103如上所述，本发明的口腔内崩解片剂具有优异的片剂硬度和崩解性。其特征在于，作为优选的值，硬度为45100N，优选为50150N，更优选为70150N，进一步优选为80150N，且水中崩解时间为1030秒，更优选为1024秒，进一步优选为1020秒，且口腔内崩解时间为1030秒，更优选为1021秒。0104予以说明，在本说明书中引用的全部现有技术文献记载的内容作为参考引入本说明书中。0105下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。0106实施例0107硬度和崩解性试验的评价0108通过以。
35、下方法对实施例和比较例中得到的各片剂测定硬度以及水中崩解时间和口腔内崩解时间。将硬度和崩解时间的测定结果示于表1表6。0109予以说明，这些物性值通过以下的条件和方法进行测定。0110硬度使用木屋式硬度计株式会社藤原制作所测定硬度KGF，依据下式求出硬度。0111硬度N测量硬度KGF98说明书CN104080443A8/16页100112水中崩解时间根据日本药典中记载的方法其中，无辅助盘，使用崩解试验仪NT4HF，富山产业株式会社测定水中崩解时间。0113硬度和崩解时间分别进行6次测定，将它们的平均值作为测定结果。0114口腔内崩解时间将一片片剂含于口腔内，以不施加力的方式保持用舌和上颚夹持的。
36、状态，测定直至片剂完全崩解为止的时间。让4名成人男女各实施3次，将其平均值作为测定结果。0115本发明的第一方法0116实施例10117作为第一湿式制粒工序，将甘露醇D甘露醇，默克公司375G、羧甲纤维素NS300，五德药品株式会社100G投入至流化床制粒机LAB1，株式会社POWREX中，以24G/分钟的速度喷雾精制水240G，由此进行制粒，进而，作为第二湿式制粒工序，添加交聚维酮POLYPLASDONEINF10，ISPJAPAN20G，以8G/分钟的速度喷雾精制水300G，由此，得到制粒物本发明的崩解性颗粒组合物。在得到的制粒物995份中加入硬脂酸镁和光纯药工业株式会社05份并混合，使用。
37、油压式手压机株式会社大阪JACK制作所，在压片压缩力66KN下进行压片，得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1平均粒径70微米、2水分14重量。0118实施例20119作为第一湿式制粒工序，将羧甲纤维素NS300，五德药品株式会社100G、交聚维酮POLYPLASDONEINF10，ISPJAPAN20G投入至流化床制粒机LAB1，株式会社POWREX中，以12G/分钟的速度喷雾精制水240G，由此进行制粒，进而，作为第二湿式制粒工序，添加甘露醇D甘露醇，默克公司375G，以18G/分钟的速度喷雾精制水300G，由此得到制粒物本发明的崩解性颗粒组合。
38、物。使用得到的制粒物，与实施例1同样地进行压片，得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1平均粒径98微米、2水分094重量。0120实施例30121作为第一湿式制粒工序，将甘露醇D甘露醇，默克公司375G、交聚维酮POLYPLASDONEINF10，ISPJAPAN20G投入至流化床制粒机LAB1，株式会社POWREX中，以12G/分钟的速度喷雾精制水240G，由此进行制粒，进而，作为第二湿式制粒工序，添加羧甲纤维素NS300，五德药品株式会社100G，以24G/分钟的速度喷雾精制水300G，由此得到制粒物本发明的崩解性颗粒组合物。使用得到的制粒物，。
39、与实施例1同样地进行压片，得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1平均粒径73微米、2水分11重量。0122比较例10123将甘露醇D甘露醇，默克公司375G、羧甲纤维素NS300，五德药品株式会社100G、交聚维酮POLYPLASDONEINF10，ISPJAPAN20G投入至流化床制粒机LAB1，株式会社POWREX中，以12G/分钟的速度喷雾精制水240G，由此通过一个制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施例1同样地进行压片，得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。0124比较例2说明书CN104080443A109/16页110。
40、125以24G/分钟的速度喷雾精制水240G，除此以外，在与比较例1同样的条件下得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施例1同样地进行压片，得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。0126实施例40127采用D甘露醇370G和赤藓糖醇5G代替实施例1的D甘露醇375G，除此以外，在与实施例1同样的条件下得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施例1同样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1粒径90微米、2水分13重量。0128比较例A0129采用D甘露醇370G和赤藓糖醇5G代替比较例1的D甘露醇375G，除此以外，在与比较例1同样的条件。
41、下，通过一个制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施例1同样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。0130实施例50131将实施例1的第一湿式制粒工序中的D甘露醇的量设为356G，进而，在第二湿式制粒工序中使用海藻糖19G和交聚维酮20G，除此以外，在与实施例1同样的条件下得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施例1同样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1粒径141微米、2水分21重量。0132比较例B0133采用D甘露醇356G和海藻糖19G代替比较例1的D甘露醇375G，除此以外，在与比较例1同样的条件下，通。
42、过一个制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施例1同样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。0134实施例60135将实施例1的第一湿式制粒工序中的D甘露醇的量设为300G，进而，在第二湿式制粒工序中使用麦芽糖醇75G和交聚维酮20G，除此以外，在与实施例1同样的条件下得到制粒物。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1粒径143微米、2水分16。0136比较例C0137采用D甘露醇300G和麦芽糖醇75G代替比较例1的D甘露醇375G，除此以外，在与比较例1同样的条件下，通过一个制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施。
43、例1同样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。0138实施例70139将实施例1的第一湿式制粒工序中的D甘露醇的量设为356G，进而，在第二湿式制粒工序中使用山梨糖醇19G和交聚维酮20G，除此以外，在与实施例1同样的条件下得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施例1同样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1粒径188微米、2水分19。0140比较例D0141采用D甘露醇356G和山梨糖醇19G代替比较例1的D甘露醇375G，除此以外，在与比较例1同样的条件下，通过一个制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，与实施例1同。
44、样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。说明书CN104080443A1110/16页120142表10143崩解性颗粒组合物的制法实施例1实施例2实施例3比较例1比较例2压片压缩力KN6666666666硬度N5850523440水中崩解时间秒15131321170144予以说明，在将通过实施例1、实施例2、实施例3的方法得到的崩解性颗粒组合物在压片压缩力83KN、其它条件为与各实施例记载的同样的方法进行压片的情况下，通过与表1的情况同样的方法对得到的片剂测定硬度和水中崩解时间，结果如表2所示。0145表20146崩解性颗粒组合物的制法实施例1实施例2实施例3压片压缩力。
45、KN838383硬度N846872水中崩解时间秒1712160147进而，在将通过实施例37和与之对应的比较例AD的方法得到的崩解性颗粒组合物在压片压缩力83KN下，其它条件为与各实施例记载的同样的方法进行压片的情况下，通过与表1的情况同样的方法对得到的片剂测定硬度和水中崩解时间，结果如表3所示。0148表3014901500151说明书CN104080443A1211/16页13015201530154由表1表3所示的结果证实，在实施例17中，使用通过包括具有第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序的二阶段湿式制粒工序的本发明方法制备的制粒物本发明的崩解性颗粒组合物而得到的片剂，不论在第一湿式制粒。
46、工序中使用第一崩解剂成分、第二崩解剂成分和赋形剂中的哪两种成分，与使用通过以往的将各成分一起使用并在一个工序中进行制粒的方法制备的制粒物而得到的片剂相比，具有更优异的片剂硬度和崩解性，进而，具有可在更小的压片压缩力下得到高的片剂硬度的优异的成形性。0155本发明的第二方法0156实施例80157崩解性颗粒组合物的制备0158作为第一湿式制粒工序，将甘露醇D甘露醇，默克公司280G、羧甲纤维素NS300，五德药品株式会社75G、结晶纤维素PH101，旭化成化学100G投说明书CN104080443A1312/16页14入至流化床制粒机LAB1，株式会社POWREX中，以24G/分钟的速度喷雾精制。
47、水240G，由此进行制粒，进而，作为第二湿式制粒工序，添加交聚维酮POLYPLASDONEINF10，ISPJAPAN40G，以10G/分钟的速度喷雾精制水300G，由此，得到制粒物本发明的崩解性颗粒组合物。在得到的制粒物995重量份中加入硬脂酸镁太平化学产业株式会社05重量份并混合，使用简易片剂成形机HANDTAB100，市桥精机株式会社在压片压缩力60KN、80KN下进行压片，得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1平均粒径93微米、2水分23重量。0159实施例90160崩解性颗粒组合物的制备0161作为第一湿式制粒工序，将甘露醇D甘露醇，默克。
48、公司280G、羧甲纤维素NS300，五德药品株式会社75G投入至流化床制粒机LAB1，株式会社POWREX中，以24G/分钟的速度喷雾精制水227G，由此进行制粒，进而，作为第二湿式制粒工序，添加交聚维酮POLYPLASDONEINF10，ISPJAPAN40G、结晶纤维素PH101，旭化成化学100G，以10G/分钟的速度喷雾精制水300G，由此，得到制粒物本发明的崩解性颗粒组合物。使用得到的制粒物，与实施例8同样地进行压片，得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1平均粒径93微米、2水分18重量。0162实施例100163崩解性颗粒组合物的制备0。
49、164将实施例8的第一湿式制粒工序中的D甘露醇的量设为255G、将结晶纤维素的量设为125G，除此以外，在与实施例8同样的条件下实施制粒，得到制粒物本发明的崩解性颗粒组合物。使用得到的制粒物，与实施例8同样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1平均粒径87微米、2水分22重量。0165实施例110166崩解性颗粒组合物的制备0167将实施例8的第一湿式制粒工序中的D甘露醇的量设为270G、进而，在第二湿式制粒工序中将交聚维酮的量设为50G，除此以外，在与实施例8同样的条件下实施制粒，得到制粒物本发明的崩解性颗粒组合物。使用得到的制粒物，与实施例8同样地进行压片。得到直径80MM、R65、重量250MG的片剂。予以说明，制粒物具有以下的物性值。1平均粒径100微米、2水分21重量。0168实施例120169崩解性颗粒组合物的制备0170作为第一湿式制粒工序，将甘露醇D甘露醇，默克公司280G、交聚维酮POLYPLASDONEINF10，ISPJAPAN40G投入至流化床制粒机LAB1，株式会社POWREX中，以12G/分钟的速度喷雾精制水179G。