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1、10申请公布号CN104138380A43申请公布日20141112CN104138380A21申请号201310169676922申请日20130509A61K31/517200601A61K47/36200601A61K47/34200601A61P35/0020060171申请人江苏豪森药业股份有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区申请人江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司72发明人陈晶桂成龙刘晓枫郭延亮赵军军74专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟54发明名称厄洛替尼或其可药用盐的组合物及其制备方法和用途57摘要本发明涉及厄洛替尼或其可药用盐的组。
2、合物及其制备方法和用途，所述组合物包含（A）基于组合物的总重量计以2545重量的量存在的厄洛替尼（式化合物）或其药学上可接受的盐和（B）可药用赋形剂，其可用于治疗过度增殖性疾病如癌症等。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图2页10申请公布号CN104138380ACN104138380A1/1页21一种厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物，其包含A）基于组合物的总重量计以2545重量存在的式I化合物或其药学上可接受的盐，和B）适于制备口服制剂的可药用赋形剂。2如权利要求1所述的厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物，其。
3、特征在于，所述式化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。3如权利要求1所述的厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物，其特征在于，所述组合物可用于片剂或胶囊剂的制备，优选的，所述胶囊剂包含微粒、颗粒、小丸或片剂的胶囊形式。4如权利要求1所述的厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物，其特征在于，所述可药用赋形剂为选自填充剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂和薄膜包衣剂的至少一种。5如权利要求4所述的厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或玉米淀粉中的一种或几种；优选的，所述填充剂为微晶纤维素和/或预胶化淀粉；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲。
4、基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、氢化蓖麻油、聚山梨酯类、聚乙二醇类中的一种或几种；优选的，所述的助溶剂为泊洛沙姆；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、氢化植物油中的一种或几种。6如权利要求15任意一项所述的厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物，其特征在于，所述填充剂以重量计约为片剂总重量的4060；所述崩解剂以重量计约为片剂总重量的520；所述助溶剂总量以重量计约为片剂总重量的0510；所述润滑剂总量以重量计约为片剂总重量的055；更优选的，所述式I化合物或其药学上可接受的盐以重量计约为片剂。
5、总重量的2537，所述填充剂以重量计约为片剂总重量的4055；所述崩解剂以重量计约为片剂总重量的514；所述助溶剂总量以重量计约为片剂总重量的055；所述润滑剂总量以重量计约为片剂总重量的12。7一种制备如权利要求15任意一项所述的厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括将活性化合物与药用赋形剂混匀，压制，过筛，加入润滑剂后压片。8一种制备如权利要求3所述的厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括将活性化合物与药用赋形剂混匀，制备成粉末、颗粒、微丸或片剂后装入胶囊。9如权利要求16任意一项所述的厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，如癌症等药物中的用途，更优。
6、选的，所述癌症为非小细胞肺癌。权利要求书CN104138380A1/5页3厄洛替尼或其可药用盐的组合物及其制备方法和用途技术领域0001本发明涉及包含厄洛替尼或其可药用盐的组合物及其制备方法和其在制备治疗过度增殖性疾病药物中的用途。背景技术0002厄洛替尼（又叫N3乙炔基苯基6,7二2甲氧乙氧基4喹唑啉胺），无论其盐酸盐还是甲磺酸盐，都用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病如癌症。0003肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤，也是我国城市居民发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，且随着吸烟和各种环境因素的影响，发病率及死亡率亦呈持续上升趋势。在肺癌中，非小细胞肺癌（NONSMALLCELLLUNGCANCER。
7、，NSCLC）约占肺癌总数的8085。0004非小细胞肺癌是最常见的肿瘤，且发病率呈逐年增加趋势。在以铂类为基础的一线常规化疗方案不能获得满意治疗效果且耐受性较差的同时，研究开发一种新型有效且安全的治疗药物便显得尤为迫切。近几年，随着科学工作者对肿瘤分子生物学机制的深入研究，越来越多的肿瘤靶向治疗药物被研发并广泛应用于临床，显示了良好的应用前景。0005厄洛替尼（ERLOTINIB）是首个选择性作用表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，与既往的常规化疗方案相比具有以下特点1）独特的作用机制，厄洛替尼是一种靶向治疗药物，可特异性地针对肿瘤细胞作用，抑制肿瘤的形成和生长。厄洛替尼弥补了放。
8、化疗副作用强的缺陷，有效改善了患者的自身免疫抗病能力。2）厄洛替尼作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者二、三线治疗的疗效确切，可显著延长患者的生存期及疾病进展时间，并可改善患者生活质量。3）厄洛替尼具有良好的安全性和耐受性，很少有患者由于不良反应而需要停药或减少给药剂量。4）口服给药，给药方便简单，且避免了常规化疗药物静脉给药所带来的一系列问题，有利于提高患者用药的顺应性和安全性。5）厄洛替尼具有良好的药物经济学特征。在治疗费用效果分析中，与多西他赛和培美曲塞相比，厄洛替尼具有更高的治疗效果而需要较少的治疗费用。0006因此开发一种含有厄洛替尼的口服制剂，对治疗癌症尤其是非小细胞肺癌具有良好的。
9、临床和社会意义。发明内容0007本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物，其包含0008（A）厄洛替尼（式I化合物）或其药学上可接受的盐，和0009说明书CN104138380A2/5页40010（B）至少一种适于制备口服制剂的可药用赋形剂，0011其中，活性成分重量含量占组合物总重的2545。0012本发明提供的药物组合物中，活性成分或活性化合物为厄洛替尼或其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐或苯磺酸盐。70或更多的活性成分在15分钟内溶出。0013优选的，本发明提供的药物组合物以片剂或胶囊剂的形式存在。0014本发明所述赋形剂选自填充剂、崩。
10、解剂、助溶剂、润滑剂和/或薄膜包衣剂。0015所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、玉米淀粉中的一种或几种，更优选微晶纤维素和/或预胶化淀粉；所述填充剂总量以重量计约为片剂总重量的4560；更优选的，如果片剂中包含预胶化淀粉，则预胶化淀粉以重量计约为片剂总重量的1830，更优选2027。0016优选的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，更优选羧甲基淀粉钠；所述崩解剂总量以重量计约为片剂总重量的520；0017所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、氢化蓖麻油、聚山梨酯类、聚乙二醇类中的一种或几种，优选泊洛沙姆；所述助溶剂。
11、总量以重量计约为片剂总重量的055，更优选的，如果片剂中包含泊洛沙姆，则泊洛沙姆以重量计约为片剂总重量的053，更优选0515。0018更优选的，所述式I化合物或其药学上可接受的盐以重量计约为片剂总重量的2537，填充剂以重量计约为片剂总重量的4055；所述崩解剂以重量计约为片剂总重量的514；所述助溶剂总量以重量计约为片剂总重量的055；所述润滑剂总量以重量计约为片剂总重量的12。0019本发明的另一目的还在于提供制备厄洛替尼或其可药用盐的药物组合物的方法，其包括将活性化合物与药用赋形剂混匀，压制，过筛，加入润滑剂后压片。0020本发明的又一目的在于提供所述药物组合物在制备治疗癌症类疾病的药。
12、物中的用途。0021本发明药物组合物70或更多的活性成分在15分钟内溶出，具有良好的溶出效果，及更好的制剂稳定性。经过大量的处方筛选与条件摸索，并经过大量溶出度验证试验后，发明人更为惊奇地发现，当制剂中辅料填充剂选自预胶化淀粉，助溶剂选用泊洛沙姆，对本发明制剂的溶出度能带来非常显著的改善，在10分钟内基本可以实现活性成分溶出度达100，进而验证了处方中包含预胶化淀粉与泊洛沙姆是厄洛替尼或其盐制剂处方的最佳搭配。附图说明说明书CN104138380A3/5页50022图1实施例1药物组合物的累积释放曲线；0023图2实施例2药物组合物的累积释放曲线；0024图3实施例3药物组合物的累积释放曲线；。
13、0025图4实施例5药物组合物的累积释放曲线。具体实施方式0026实施例10027组合物成分及用量（1000片）0028活性成分164G乳糖1038G微晶纤维素1327G羧甲淀粉钠36G十二烷基硫酸钠45G硬脂酸镁9G0029将处方量的盐酸厄洛替尼、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁用混合机混合均匀，压制成大片，再将大片粉碎过60目筛。收集未过筛的颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀后压成片剂，并将包衣液喷在其上制备薄膜包衣片。0030实施例20031组合物成分及用量（1000片）0032活性成分164G预胶化淀粉1038G乳糖1327G羧甲淀粉钠36G十二烷基硫酸钠45G硬脂酸镁9。
14、G0033将处方量的盐酸厄洛替尼、预胶化淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁用混合机混合均匀，压制成大片，再将大片粉碎过60目筛。收集未过筛的颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀后压成片剂，并将包衣液喷在其上制备薄膜包衣片。0034实施例30035组合物成分及用量（1000片）说明书CN104138380A4/5页60036活性成分164G预胶化淀粉958G微晶纤维素1407G羧甲淀粉钠36G泊洛沙姆45G硬脂酸镁9G00370038将处方量的盐酸厄洛替尼、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆、硬脂酸镁用混合机混合均匀，压制成大片，再将大片粉碎过60目筛。收集未过筛的颗粒加入硬脂酸镁。
15、，混合均匀后压成片剂，并将包衣液喷在其上制备薄膜包衣片。0039实施例40040组合物成分及用量（1000片）0041活性成分164G预胶化淀粉120G微晶纤维素1165G羧甲淀粉钠36G泊洛沙姆45G硬脂酸镁9G0042将处方量的盐酸厄洛替尼、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆、硬脂酸镁用混合机混合均匀，压制成大片，再将大片粉碎过60目筛。收集未过筛的颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀后压成片剂，并将包衣液喷在其上制备薄膜包衣片。0043实施例50044组合物成分及用量（1000片）0045活性成分164G预胶化淀粉1124G说明书CN104138380A5/5页7微晶纤维素1275G羧甲。
16、淀粉钠36G泊洛沙姆45G硬脂酸镁56G00460047将处方量的盐酸厄洛替尼、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆、硬脂酸镁用混合机混合均匀，压制成大片，再将大片粉碎过60目筛。收集未过筛的颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀后压成片剂，并将包衣液喷在其上制备薄膜包衣片。0048实施例6（1000片）0049组合物制备胶囊剂的实施方法0050将盐酸厄洛替尼及其他药用赋形剂按处方量用混合机混合均匀，装入胶囊中。0051实施例70052组合物制备胶囊剂的实施方法0053将盐酸厄洛替尼及其他药用赋形剂按处方量用混合机混合均匀，加入乙醇捏合，用挤出滚圆方法制备成小丸，装入胶囊中。0054试验例1药物溶出曲线测试0055将以上实施例1、实施例2、实施例3和实施例5中获得的制剂在模拟胃液（PH12）条件下进行溶出试验。0056在具体试验方法中，将已加热至3705的1000ML模拟胃液置于烧杯中，按照中国药典溶出度测定第二法，以100RPM的转速进行。从每个实施例中取6个样品，且每个烧杯中放1个样品。测定结果如附图14所示。0057从溶出度测定结果可以看出，各实施例处方均在15分钟内至少溶出70，符合制剂质量要求，实施例3和实施例5的溶出效果较实施例12更佳。说明书CN104138380A1/2页8图1图2图3说明书附图CN104138380A2/2页9图4说明书附图CN104138380A。