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1、10申请公布号CN104144707A43申请公布日20141112CN104144707A21申请号201280069681622申请日2012121461/570,36620111214US61/652,73820120529USA61K48/00200601A61K31/7105200601A61K31/7088200601A61P35/0020060171申请人得克萨斯系统大学董事会地址美国德克萨斯州申请人达纳法伯癌症研究公司72发明人弗洛里安L马勒艾略特弗莱彻沙那尼空西蒙娜科拉埃莉莎阿奎兰蒂罗纳德德潘霍74专利代理机构北京品源专利代理有限公司11332代理人巩克栋杨生平54发明名称用。
2、于癌症疗法的连带基因失活生物标志和靶标57摘要本发明提供了通过用基因的抑制剂治疗所述受试者来治疗确定患有包含管家基因的杂合失活或功能上冗余的管家基因的纯合缺失的癌症的受试者的方法。举例来说，患有具有ENO基因缺失的癌症的受试者可以用糖酵解抑制剂，如烯醇酶抑制剂来治疗。在一些方面，患有具有ARS基因缺失的癌症的受试者可以用ARS抑制剂来治疗。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014081386PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0697672012121487PCT国际申请的公布数据WO2013/090732EN2013062051INTCL权利要求书6页说明书50页序列。
3、表2页附图49页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书6页说明书50页序列表2页附图49页10申请公布号CN104144707ACN104144707A1/6页21一种用于治疗受试者的癌症的组合物，其中所述癌症具有管家基因的纯合缺失并且所述管家基因具有功能上冗余的同源物，所述组合物包含所述冗余的同源物的抑制剂，所述抑制剂的量足以抑制所述冗余的同源物的活性。2如权利要求1所述的组合物，其中所述抑制剂是抑制所述冗余的同源物的表达或活性的核酸、特异性地结合所述冗余的同源物的抗体或所述冗余的同源物的小分子抑制剂。3如权利要求1所述的组合物，其进一步包含化学治疗剂。4如权利要求3所述。
4、的组合物，其中所述化学治疗剂干扰DNA动态平衡。5如权利要求1所述的组合物，其中A所述管家基因是烯醇酶1ENO1并且所述冗余的同源物是烯醇酶2ENO2；B所述管家基因是己糖6磷酸脱氢酶H6PD并且所述冗余的同源物是葡萄糖6脱氢酶G6PD；C所述管家基因是驱动蛋白家族成员1BKIF1B并且所述冗余的同源物是驱动蛋白家族成员1AKIF1A或驱动蛋白家族成员1CKIF1C；D所述管家基因是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1NMNAT1并且所述冗余的同源物是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶2NMNAT2或烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶3NMNAT3；E所述管家基因是泛素化因子E4BUBE4B并且所述冗余的同源物是泛素化因子。
5、4AUBE4A；F所述管家基因是顺乌头酸酶1ACO1并且所述冗余的同源物是顺乌头酸酶2ACO2或顺乌头酸酶3ACO3；G所述管家基因是KELCH样9KLHL9并且所述冗余的同源物是KELCH样13KLHL13；H所述管家基因是泛酸激酶1PANK1并且所述冗余的同源物是泛酸激酶3PANK3；或I所述管家基因是激酶家族成员20BKIF20B并且所述冗余的同源物是激酶家族成员20AKIF20A。6如权利要求5所述的组合物，其中针对部分A的所述抑制剂是膦酰基乙酰羟肟酸盐或其衍生物。7如权利要求5所述的组合物，其中针对部分B的所述抑制剂是脱氢表雄酮或其衍生物。8如权利要求5所述的组合物，其中针对部分D的。
6、所述抑制剂是NP2AD、NP4AD或NAP4AD或其衍生物。9如权利要求5所述的组合物，其中针对部分F的所述抑制剂是氟柠檬酸盐或其衍生物。10如权利要求5所述的组合物，其中针对部分H的所述抑制剂是胡绊酸盐或其衍生物。11一种削弱细胞的细胞增殖和/或诱导细胞的细胞死亡的体外方法，其中所述细胞具有管家基因的纯合缺失并且所述管家基因具有功能上冗余的同源物，所述方法包括使所述细胞与所述冗余的同源物的抑制剂接触，所述抑制剂的量足以抑制所述冗余的同源物的活性。权利要求书CN104144707A2/6页312一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症具有管家基因的纯合缺失并且所述管家基因具有功能上冗余的同源物。
7、，所述方法包括向所述受试者施用所述冗余的同源物的抑制剂，所述抑制剂的量足以抑制所述冗余的同源物的活性。13一种削弱细胞的细胞增殖和或诱导细胞的细胞死亡的方法，其中所述细胞具有管家基因的纯合缺失并且所述管家基因具有功能上冗余的同源物，所述方法包括使所述细胞与所述冗余的同源物的抑制剂接触，所述抑制剂的量足以抑制所述冗余的同源物的活性。14一种评价在通过如权利要求1所述的方法治疗的受试者中治疗方案的有效性的体外方法，所述方法包括测量来自所述受试者的样品中的管家基因的代谢路径的一个或多个代谢物的水平，其中所述代谢物的积聚指示出所述治疗是有效的。15如权利要求14所述的方法，其中所述管家基因是烯醇酶并且。
8、所述代谢物是甘油酸盐。16一种用于治疗患有癌症的受试者的组合物，其中已确定所述癌症的细胞包含使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变，所述组合物包含有效量的糖酵解抑制剂。17如权利要求16所述的组合物，其中所述杂合突变是所述ENO1基因的一个拷贝的全部或一部分的缺失。18如权利要求16所述的组合物，其中所述杂合突变是使所述ENO1的一个拷贝失活的取代或插入。19如权利要求17所述的组合物，其中所述缺失包含在染色体1P36处的杂合性的损失。20如权利要求16所述的组合物，其中所述糖酵解抑制剂包含小分子糖酵解抑制剂或其前药。21如权利要求16所述的组合物，其中所述糖酵解抑制剂是烯醇酶抑制剂。。
9、22如权利要求21所述的组合物，其中所述烯醇酶抑制剂是小分子烯醇酶抑制剂。23如权利要求17所述的组合物，其中所述小分子烯醇酶抑制剂包含D丙醇二酸半醛磷酸盐；3氨基烯醇丙酮酸2磷酸盐；膦酰基乙酰羟肟酸盐PHAH；2氟2膦酰基乙酰羟肟酸盐；3羟基2硝基丙基膦酸盐；硝基乙基膦酸盐；D膦酰基乙基硝酸盐或其前药。24如权利要求23所述的组合物，其中所述小分子烯醇酶抑制剂是PHAH或PHAH前药。25如权利要求16所述的组合物，其中所述糖酵解抑制剂是丙酮酸激酶、烯醇酶、磷酸甘油酸变位酶、磷酸甘油酸激酶、磷酸甘油醛脱氢酶、磷酸丙糖异构酶、双磷酸果糖醛缩酶、磷酸果糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶或己糖激酶抑制剂。2。
10、6如权利要求16所述的组合物，其中所述糖酵解抑制剂是2脱氧葡萄糖、6氨基烟酰胺、二磷酸丁糖、康宁吉克酸或MJE3。27如权利要求25所述的组合物，其中所述糖酵解抑制剂是与ENO1基因的全部或一部分互补的抑制性多核苷酸。28如权利要求25所述的组合物，其中所述抑制性多核苷酸是SIRNA。29如权利要求16所述的组合物，其中所述糖酵解抑制剂是用来与至少第二疗法联合施用。30如权利要求29所述的组合物，其进一步包含第二治疗剂。权利要求书CN104144707A3/6页431如权利要求30所述的组合物，其中所述第二治疗剂包含激素治疗剂、靶向癌细胞的治疗剂或化学治疗剂。32如权利要求30所述的组合物，其。
11、中所述第二治疗剂包含线粒体电子传递链的抑制剂。33如权利要求30所述的组合物，其中所述第二治疗剂包含木利替尼、抗霉素A、鱼藤酮或寡霉素。34如权利要求30所述的组合物，其中所述第二治疗剂包含HIF1转录因子的抑制剂。35如权利要求30所述的组合物，其中所述第二治疗剂包含PX478。36如权利要求30所述的组合物，其中所述第二治疗剂包含另外的糖酵解路径抑制剂。37如权利要求36所述的组合物，其中所述另外的糖酵解路径抑制剂是2脱氧葡萄糖、6氨基烟酰胺、二磷酸丁糖、康宁吉克酸或MJE3。38如权利要求16所述的组合物，其中所述癌症是口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌、泌尿生殖器癌、胃肠癌、中枢或周围神。
12、经系统组织癌、内分泌或神经内分泌癌或造血癌症、神经胶质瘤、肉瘤、癌瘤、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑膜瘤、脑癌、口咽癌、鼻咽癌、肾癌、胆管癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、李法美尼肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、骨原性肉瘤肿瘤、多发性神经内分泌I型和II型肿瘤、乳癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食道癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰脏癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌或皮肤癌。39如权利要求16所述的组合物，其中所述癌症是成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤或大细胞神经内分泌肺肿瘤。40如权利要求16所述的组合物，其中所述癌症是转移癌。41如权利要求16所述的组合物，其中所述癌症。
13、对至少第一化学疗法具有抗性。42一种治疗患有癌症的受试者的方法，其中已确定所述癌症的细胞包含使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变，所述方法包括将糖酵解抑制剂施用给所述受试者。43一种选择患有癌症的受试者用于糖酵解抑制剂疗法的体外方法，所述方法包括确定所述受试者的癌细胞是否包含使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果所述癌细胞包含所述杂合突变，那么所述受试者被选择用于糖酵解抑制剂疗法。44一种选择患有癌症的受试者用于糖酵解抑制剂疗法的体外方法，所述方法包括A确定所述受试者的癌细胞是否包含使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果受试者的癌细胞包含所述杂合。
14、突变，那么选择所述受试者用于糖酵解抑制剂疗法。45一种预测在患有癌症的受试者中对糖酵解抑制剂疗法的反应的体外方法，所述方法包括确定所述受试者的癌细胞是否包含使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果所述癌细胞包含所述杂合突变，那么所述受试者被预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。权利要求书CN104144707A4/6页546一种预测在患有癌症的受试者中对糖酵解抑制剂疗法的反应的体外方法，所述方法包括A确定所述受试者的癌细胞是否包含使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果来自所述受试者的癌细胞包含所述杂合突变，那么将所述受试者鉴别为预测到对糖酵解抑制剂疗法具有。
15、良好的反应；或如果来自所述受试者的癌细胞不包含所述杂合突变，那么将所述受试者鉴别为未预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。47如权利要求43到46中任一项所述的方法，其中所述糖酵解抑制剂疗法是烯醇酶抑制剂疗法。48如权利要求43到46中任一项所述的方法，其中所述杂合突变是ENO1的一个拷贝的全部或一部分的缺失。49如权利要求43到46中任一项所述的方法，其进一步包括报告所述受试者的癌细胞是否包含使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变。50如权利要求49所述的方法，其中所述报告包括提供书面或电子报告。51如权利要求46所述的方法，其进一步包括报告所述受试者是否被鉴别为预测到或未预测到对。
16、糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。52如权利要求51所述的方法，其中所述报告包括提供书面或电子报告。53如权利要求43到46中任一项所述的方法，其中确定所述受试者的癌细胞是否包含所述杂合突变包括DNA测序、聚合酶链反应、核酸杂交或DNA限制性分析。54如权利要求43到46中任一项所述的方法，其中确定所述受试者的癌细胞是否包含所述杂合突变包括测量烯醇酶的表达或活性。55如权利要求45或46所述的方法，其中对糖酵解抑制剂疗法的良好的反应包括肿瘤尺寸或负荷减小、肿瘤生长受阻断、肿瘤相关疼痛减少、癌症相关病状减少、癌症相关症状减少、癌症无进展、无病间隔期增加、进展时间增加、诱导缓解、转移减少、患者存活期。
17、增加或肿瘤对抗癌疗法的敏感度增加。56一种试剂盒，其包含糖酵解抑制剂和用于针对使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变来测试细胞的试剂。57如权利要求56所述的试剂盒，其中所述糖酵解抑制剂是烯醇酶抑制剂。58如权利要求57所述的试剂盒，所述烯醇酶抑制剂是小分子烯醇酶抑制剂。59如权利要求58所述的试剂盒，其中所述烯醇酶抑制剂包含D丙醇二酸半醛磷酸盐；3氨基烯醇丙酮酸2磷酸盐；膦酰基乙酰羟肟酸盐PHAH；2氟2膦酰基乙酰羟肟酸盐；3羟基2硝基丙基膦酸盐；硝基乙基膦酸盐；D膦酰基乙基硝酸盐或其前药。60一种监测烯醇酶抑制剂疗法的有效性的体外方法，所述方法包括测定来自经烯醇酶抑制剂治疗的受试者。
18、的样品中的甘油酸盐或1,3二羟基丙酮的水平，其中如果甘油酸盐或1,3二羟基丙酮的水平与参考水平相比没有升高，那么所述受试者需要额外的烯醇酶抑制剂疗法，并且如果甘油酸盐或1,3二羟基丙酮的水平与参考水平相比升高，那么所述受试者不需要额外的烯醇酶抑制剂疗法。61一种监测烯醇酶抑制剂疗法的有效性的体外方法，所述方法包括权利要求书CN104144707A5/6页6A测定来自经烯醇酶抑制剂治疗的受试者的样品中的甘油酸盐或1,3二羟基丙酮的水平；以及B如果甘油酸盐或1,3二羟基丙酮的水平与参考水平相比没有升高，那么将所述受试者鉴别为需要额外的烯醇酶抑制剂疗法；或如果甘油酸盐或1,3二羟基丙酮的水平与参考水。
19、平相比升高，那么将所述受试者鉴别为不需要额外的烯醇酶抑制剂疗法。62如权利要求60或62所述的方法，其中额外的烯醇酶抑制剂疗法是额外施用烯醇酶抑制剂疗法或施用更高剂量的烯醇酶抑制剂疗法。63一种用于治疗患有癌症的受试者的组合物，其中已确定所述癌症的细胞包含使TRNA合成酶ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变，所述组合物包含有效量的ARS抑制剂或其前药。64如权利要求63所述的组合物，其中所述杂合突变是ARS基因的一个拷贝的全部或一部分的缺失。65如权利要求64所述的组合物，其中所述缺失是在选自由以下组成的组的区域处的杂合性的损失5Q13、1Q41、6P21、9Q24、11P15、1P13、1P3。
20、5、16Q13、16Q24、5Q31、5Q32或5Q35。66如权利要求63所述的组合物，其中所述杂合突变是使ARS基因的一个拷贝失活的取代或插入。67如权利要求63所述的组合物，其中所述ARS基因是EPARS、VARS、IARS、CARS、SARS、YARS、AARS、KARS、LARS、HARS或RARS之一。68如权利要求63所述的组合物，其中所述ARS基因是TARS。69如权利要求63所述的组合物，其中所述ARS抑制剂是小分子抑制剂。70如权利要求64所述的组合物，其中所述小分子抑制剂包含疏螺体素或其前药。71如权利要求63所述的组合物，其进一步包含蛋白质合成抑制剂。72一种治疗患有癌。
21、症的受试者的方法，其中已确定所述癌症的细胞包含使TRNA合成酶ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变，所述方法包括将ARS抑制剂或其前药施用给所述受试者。73一种选择患有癌症的受试者用于ARS抑制剂疗法的体外方法，所述方法包括A确定所述受试者的癌细胞是否包含使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果受试者的癌细胞包含所述杂合突变，那么选择所述受试者用于ARS抑制剂疗法。74一种预测在患有癌症的受试者中对ARS抑制剂疗法的反应的体外方法，所述方法包括确定所述受试者的癌细胞是否包含使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果所述癌细胞包含所述杂合突变，那么所述受试者被预测到对ARS抑制剂疗法具。
22、有良好的反应。75一种预测在患有癌症的受试者中对糖酵解抑制剂疗法的反应的体外方法，所述方法包括A确定所述受试者的癌细胞是否包含使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果来自所述受试者的癌细胞包含所述杂合突变，那么将所述受试者鉴别为预测到对ARS疗法具有良好的反应；或如果来自所述受试者的癌细胞不包含所述杂合突变，那权利要求书CN104144707A6/6页7么将所述受试者鉴别为未预测到对ARS抑制剂疗法具有良好的反应。76一种试剂盒，其包含ARS抑制剂和用于针对使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变来测试细胞的试剂。权利要求书CN104144707A1/50页8用于癌症疗法的连带基因失活生物。
23、标志和靶标0001本申请要求2011年12月14日提交的美国临时专利申请号61/570,366和2012年5月29日提交的美国临时专利申请号61/652,738的权益，这两个申请都以引用的方式整体并入本文中。0002本发明是通过政府支持在国立卫生研究院NATIONALINSTITUTESOFHEALTH授予的批准号P01CA95616下进行的。政府对本发明具有一定权利。0003名称为“UTFCP1138WO_ST25TXT”并且为2KB如在MICROSOFT中测量并在2012年12月14日创建的文档中所含的序列表通过电子呈交而被一同提交并且以引用的方式并入本文中。0004发明背景00051发明。
24、领域0006本发明整体上涉及分子生物学和肿瘤学领域。更具体地说，其涉及鉴别并治疗癌症的方法，这些癌症具有功能上失活例如，通过基因编码序列的全部或一部分的缺失或突变、基因座的表观遗传沉默以及其它机理的必需基因的一个拷贝。00072相关领域的描述0008癌症的成功治疗近年来在领域中保持着难以捉摸而快速的进展。在有效治疗中的一个主要的复杂因素在于用于肿瘤表征例如，通过病理检查的常规诊断分析提供了关于什么类型的抗癌疗法可以成功地用于治疗任何给定的癌症的有限指导。事实上，癌细胞对各种抗癌疗法展现出大范围的抗性/敏感性，因此，难以预测特定癌症是否将对给定的疗法具有抗性或敏感性。为了解决这一问题，肿瘤细胞的。
25、基因分析最近已经被用来进一步表征患者中的特定癌细胞。然而，这些分析的结果典型地显示了癌症中过多的基因变化并且常常不会提供关于治疗干预的实用指南。举例来说，基因组的大区域的杂合缺失是癌症中的原型体细胞事件。在许多情况下，癌细胞所展现的基因不稳定性通过消除关键肿瘤抑制基因的功能而驱动肿瘤发生。然而，缺失常常是很大的并且可以涵盖在癌症发病机理中没有已知作用的邻近基因。迄今为止，还没有关于可以如何驾驭肿瘤细胞中的这些突变来改善癌症诊断或疗法的指导。0009发明概述0010本发明的实施方案是基于以下发现一些癌症具有冗余的管家基因的纯合缺失，并且这可以通过靶向未缺失的冗余的同源物而在治疗上被利用。同样地，。
26、已经认识到，包含管家基因的杂合缺失的癌症也被促使对靶向管家基因的未缺失拷贝的治疗性治疗具敏感性。在又另一个实施方案中，预期包含两个或更多个管家基因的杂合缺失的癌细胞被促使对靶向包含杂合缺失的管家基因中的每一者的未缺失拷贝的治疗性治疗具敏感性，并且可以用这种治疗性治疗来治疗。0011在一个方面，本发明的实施方案提供了治疗受试者的癌症的方法。这种癌症具有管家基因的纯合缺失并且管家基因具有功能上冗余的同源物。受试者是通过使细胞与冗余的同源物的抑制剂接触来治疗，这种抑制剂的量足以抑制冗余的同源物的活性。0012在另一个方面，本发明的实施方案提供了削弱细胞的细胞增殖和或诱导细胞的细说明书CN104144。
27、707A2/50页9胞死亡的方法。这种细胞具有管家基因的纯合缺失并且管家基因具有功能上冗余的同源物。细胞增殖和/或细胞死亡是通过使细胞与冗余的同源物的抑制剂接触来诱导，这种抑制剂的量足以抑制冗余的同源物的活性。0013任选地，使细胞进一步与化学治疗剂接触。在一些实施方案中，化学治疗剂干扰DNA动态平衡。0014抑制剂可以是例如抑制冗余的同源物的表达或活性的核酸、特异性地结合冗余的同源物的抗体，或小分子。抑制剂包括例如膦酰基乙酰羟肟酸盐、脱氢表雄酮、NP2AD、NP4AD、NAP4AD、氟柠檬酸盐或胡绊酸盐或其衍生物。0015在一些方面，管家基因是烯醇酶1ENO1并且冗余的同源物是烯醇酶2ENO。
28、2；管家基因是己糖6磷酸脱氢酶H6PD并且冗余的同源物是葡萄糖6脱氢酶G6PD；管家基因是驱动蛋白家族成员1BKIF1B并且冗余的同源物是驱动蛋白家族成员1AKIF1A或驱动蛋白家族成员1CKIF1A；管家基因是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1NMNAT1并且冗余的同源物是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶2NMNAT2或烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶3NMNAT3；管家基因是泛素化因子E4BUBE4B并且冗余的同源物是泛素化因子4AUBE4A；管家基因是顺乌头酸酶1ACO1并且冗余的同源物是顺乌头酸酶2ACO2或顺乌头酸酶3ACO3；管家基因是KELCH样9KLHL9并且冗余的同源物是KELCH样13KLHL13。
29、；管家基因是泛酸激酶1PANK1并且冗余的同源物是泛酸激酶3PANK3；或管家基因是激酶家族成员20BKIF20B并且冗余的同源物是激酶家族成员20AKIF20A。0016本发明的实施方案还提供了评价在通过根据本发明的方法治疗的受试者中治疗方案的有效性的方法，该方法是通过测量来自受试者的样品中的管家基因的代谢路径的一个或多个代谢物的水平来实现。代谢物的积聚指示出治疗是有效的。举例来说，当管家基因是烯醇酶并且代谢物是甘油酸盐时。0017除非另有规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所述领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实践中可以使用类似于或等同于本文所描述。
30、者的方法和材料，但下文描述了适合的方法和材料。本文中所提及的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献都以引用的方式明确地整体并入。在相矛盾的情况下，将以本说明书包括定义为准。另外，本文所描述的材料、方法和实施例仅仅是说明性的并不是旨在限制。0018在另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括将至少第一糖酵解抑制剂施用给该受试者，其中已确定癌症的细胞包含使烯醇酶1ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变。因此，在一些方面，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括A选择经确定包含具有使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变的癌细胞的受试者；以及B将至少第一糖酵解抑制剂施用给。
31、该受试者。0019在另一个实施方案中，提供了一种选择患有癌症的受试者用于糖酵解抑制剂疗法即，使用第一糖酵解抑制剂的疗法的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么受试者被选择用于糖酵解抑制剂疗法。在另一个方面，提供了一种选择患有癌症的受试者用于糖酵解抑制剂疗法的方法，该方法包括A确定受试者的癌细胞是否包含使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果受试者的癌细胞包含杂合突变，那么选择该受试者用于糖酵说明书CN104144707A3/50页10解抑制剂疗法。0020在又另一个实施方案中，提供了一种预测在患有癌症的受试者。
32、中对糖酵解抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么这个受试者被预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。在另一个方面，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对糖酵解抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括A确定受试者的癌细胞是否包含使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果来自受试者的癌细胞包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应；或如果来自受试者的癌细胞不包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为未预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。0021在又另一个实施方案中，提供了治疗患有。
33、癌症的受试者的方法，该方法包括将至少TRNA合成酶ARS抑制剂施用给该受试者，其中已确定癌症的细胞包含使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变。因此，在一些方面，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括A选择经确定包含具有使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变的癌细胞的受试者；以及B将至少第一ARS抑制剂施用给该受试者。0022在另一个实施方案中，提供了一种选择患有癌症的受试者用于ARS抑制剂疗法即，使用第一ARS抑制剂的疗法的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么该受试者被选择用于ARS抑制剂疗法。在另一个方面，提供。
34、了一种选择患有癌症的受试者用于ARS抑制剂疗法的方法，该方法包含A确定受试者的癌细胞是否包含使ARS基因或两个或更多个ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果受试者的癌细胞包含杂合突变，那么选择该受试者用于ARS抑制剂疗法。0023在又另一个实施方案中，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对ARS抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么该受试者被预测到对ARS抑制剂疗法具有良好的反应。在另一个方面，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对ARS抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括A确定受试者的癌细胞是否包含。
35、使ARS基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果来自受试者的癌细胞包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为预测到对ARS抑制剂疗法具有良好的反应；或如果来自受试者的癌细胞不包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为未预测到对ARS抑制剂疗法具有良好的反应。0024在另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括将至少第一磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂施用给该受试者，其中已确定癌症的细胞包含使磷酸葡萄糖酸脱氢酶PGD基因的一个拷贝失活的杂合突变。因此，在一些方面，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括A选择经确定包含具有使PGD基因的一个拷贝失活的杂合突变的癌细胞的受试者；以及B将至少第一。
36、磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂例如，6氨基烟酰胺施用给该受试者。0025在另一个实施方案中，提供了一种选择患有癌症的受试者用于磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法即，使用第一磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂的疗法的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使PGD基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么该受试者被选择用于磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法。在另一个方面，提供了说明书CN104144707A104/50页11一种选择患有癌症的受试者用于磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法的方法，该方法包括A确定受试者的癌细胞是否包含使PGD基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果受试者的癌细胞包含杂合突变，那。
37、么选择该受试者用于磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法。0026在又另一个实施方案中，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使PGD基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么该受试者被预测到对磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法具有良好的反应。在另一个方面，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括A确定受试者的癌细胞是否包含使PGD基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果来自受试者的癌细胞包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为预测到对磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法具有良好的。
38、反应；或如果来自受试者的癌细胞不包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为未预测到对磷酸葡萄糖酸脱氢酶抑制剂疗法具有良好的反应。0027在另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括将至少第一糖酵解抑制剂施用给该受试者，其中已确定癌症的细胞包含使GAPDH、ENO2和/或TPI基因各自位于12P13处的一个拷贝失活的杂合突变。因此，在一些方面，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括A选择经确定包含具有使GAPDH、ENO2和/或TPI基因的一个拷贝失活的杂合突变的癌细胞的受试者；以及B将至少第一糖酵解抑制剂施用给该受试者。0028在另一个实施方案中，提供了一种选择患有癌症的。
39、受试者用于糖酵解抑制剂疗法即，使用第一糖酵解抑制剂的疗法的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使GAPDH、ENO2和/或TPI基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么该受试者被选择用于糖酵解抑制剂疗法。在另一个方面，提供了一种选择患有癌症的受试者用于糖酵解抑制剂疗法的方法，该方法包括A确定受试者的癌细胞是否包含使GAPDH、ENO2和/或TPI基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果受试者的癌细胞包含杂合突变，那么选择该受试者用于糖酵解抑制剂疗法。0029在又另一个实施方案中，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对糖酵解抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括确定受试者的。
40、癌细胞是否包含使GAPDH、ENO2和/或TPI基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么该受试者被预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。在另一个方面，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对糖酵解抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括A确定受试者的癌细胞是否包含使GAPDH、ENO2和/或TPI基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及B如果来自受试者的癌细胞包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应；或如果来自受试者的癌细胞不包含杂合突变之一，那么将该受试者鉴别为未预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。0030实施方案的某些方面涉及包含使必需基因的一个。
41、拷贝失活的杂合突变，例如ENO1、ARS基因、PGD基因、GAPDH基因、ENO2基因和/或TPI基因的一个拷贝。如本文中所用的“杂合突变”指的是基因的两个拷贝中仅一者的突变在二倍体细胞中，或在三倍体细胞中的一者的损失，或更广泛地说，在多倍体细胞中除了一个拷贝以外的所有拷贝的损失。0031举例来说，杂合突变可以是使ENO1的一个拷贝功能上失活的缺失、取代、倒位、重说明书CN104144707A115/50页12排或插入。在一些方面，突变是缺失，例如在染色体1P36处杂合性的损失。因此，在某些方面，杂合缺失可以涵盖超过ENO1基因，例如使ENO1以及RERE、CA6和/或SLC2A7失活的缺失。。
42、举例来说，在一些方面，实施方案的方法可以涉及确定ENO1的5和3的缺失并且从而确定使ENO1间接地失活缺失。位于ENO1的位置5的基因的实例包括但不限于NPHP4、KCNAB2、CHD5、RPL22、RNF207、C1ORF211、GPR153、ICMT、HES3、ACOT7、TNFRSF25、PLEKHG5、DNAJC11、HES2、ESPN、MIR4252、NOL9、TAS1R1、ZBTB48、KLHL21、PHF13、THAP3、CAMTA1、VAMP3、PER3、UTS2、TNFRSF9、TRNA_PSEUDO、PARK7、AX747125、ERRFI1、SLC45A1、RERE和BC。
43、113958。位于ENO1的位置3的基因的非限制性实例包括CA6、SLC2A7、SLC2A5、GPR157、MIR34、MIR34A、H6PD、SPSB1、5SRRNA、SLC25A33、TMEM201、PIK3CD、C1ORF200、BC038541、CLSTN1、CTNNBIP1、LZIC、NMNAT1、RBP7、UBE4B、KIF1B、APITD1CORT、PEX14、CASZ1、MIR_584、PGD、APITD1、CORT、DFFA、C1ORF127、TARDBP、MASP2、SRM、MTOR、ANGPTL7、EXOSC10、UBIAD1、PTCHD2、FBXO2、FBXO44、FB。
44、XO6、MAD2L2、C1ORF187、AK125437、AGTRAP、C1ORF167、MTHFR、CLCN6、NPPAAS1、NPPA、NPPB、KIAA2013、PLOD1和MFN2。在某些方面，癌症包含染色体1的整个臂都损失的杂合突变。在某些情况下，ENO1的杂合缺失可以通过细胞发生染色体铺展或在ENO1基因上游和下游的随机DNA片段的拷贝数分析来确定。0032在一些方面，杂合突变可以是使GAPDH、ENO2和/或TPI基因的一个拷贝功能上失活的缺失、取代、倒位、重排或插入。在一些方面，突变是缺失，例如在染色体12P13处杂合性的损失。因此，在某些方面，杂合缺失可以涵盖超过GAPDH、。
45、ENO2和/或TPI基因，例如使这些基因中的两者或全部三者失活的缺失。0033在另一个实例中，杂合突变可以是使ARS基因的一个拷贝功能上失活的缺失、取代、倒位、重排或插入，例如EPARS又称为EPRS、VARS、IARS、CARS、SARS、YARS、AARS、KARS、LARS、HARS、RARS或TARS基因的一个拷贝。在一些方面，突变是缺失，例如在包含基因的染色体基因座处杂合性的损失。举例来说，癌细胞可以包含在5Q13、1Q41、6P21、9Q24、11P15、1P13、1P35、16Q13、16Q24、5Q31、5Q32或5Q35处杂合性的损失。因此，在某些方面，杂合缺失可以涵盖超过一。
46、个ARS基因，例如使SARS以及YARS、AARS和KARS、LARS和HARS或LARSHARS和RARS失活的缺失。0034在又另一个实例中，杂合突变可以是使PGD基因的一个拷贝功能上失活的缺失、取代、倒位、重排或插入。在一些方面，突变是缺失，例如在包含基因，例如包含1P3622的染色体基因座处杂合性的损失。在某些方面，缺失可以涵盖染色体1P的额外部分。举例来说，癌细胞可以包含了包含ENO1和PGD的缺失。因此，在一些方面，被鉴别为包含ENO1和PGD两者的一个拷贝的失活的癌症可以用至少第一糖酵解抑制剂联合PGD抑制剂如6氨基烟酰胺来治疗。0035实施方案的一些方面涉及将至少第一糖酵解抑制。
47、剂施用给受试者例如，具有ENO1基因的一个拷贝的突变的受试者。糖酵解抑制剂的实例包括但不限于丙酮酸激酶例如，PKLR1或PKM2、烯醇酶例如，ENO1、ENO2或ENO3、磷酸甘油酸变位酶例如，PGM1、PGM2、PGM2L1、PGM3或PGM5、磷酸甘油酸激酶例如，PGK1或PGK2、磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH、磷酸丙糖异构酶TPI、双磷酸果糖醛缩酶例如，ALDOA、ALDOB或ALDOC、磷酸果糖激酶PFKL、PFKM或PFKP、磷酸葡萄糖异构酶GPI和己糖激酶例如，HK1、HK2或HK3的抑制剂。在其它方面，抑制剂是线粒体电子传递链的抑制剂。在一些方面，糖酵说明书CN104144707A。
48、126/50页13解抑制剂是抑制性多核苷酸例如，SIRNA、SHRNA或MIRNA，例如与编码丙酮酸激酶、烯醇酶例如，ENO1、磷酸甘油酸变位酶、磷酸甘油酸激酶、磷酸甘油醛脱氢酶、磷酸丙糖异构酶、双磷酸果糖醛缩酶、磷酸果糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶和己糖激酶的基因的全部或一部分互补的抑制性多核苷酸。在又其它方面，糖酵解抑制剂是小分子抑制剂或其前药。用于根据实施方案使用的糖酵解抑制剂的实例包括但不限于2脱氧葡萄糖、6氨基烟酰胺、二磷酸丁糖、康宁吉克酸KONINGICACID和MJE3。0036在某些优选的方面，用作治疗剂的糖酵解抑制剂是基于在癌症中鉴别的杂合基因失活来选择。举例来说，如果癌细胞包含E。
49、NO1的杂合失活，那么糖酵解抑制剂疗法可以包含烯醇酶抑制剂。同样地，在癌症具有GAPDH、ENO2或TPI基因的杂合失活的情况下，糖酵解抑制剂疗法可以分别包含GAPDH、烯醇酶或TPI抑制剂。在某些方面，癌细胞包含糖酵解路径中的两个或更多个基因的杂合失活并且糖酵解抑制剂疗法包含经受杂合缺失的基因中的每一者的抑制剂。0037在一些优选的方面，用于根据实施方案使用的糖酵解抑制剂是烯醇酶抑制剂，例如烯醇酶1抑制剂。举例来说，烯醇酶1抑制剂可以是抑制性多核苷酸，例如与ENO1基因的全部或一部分互补例如，与编码烯醇酶1的MRNA的全部或一部分互补，参见例如NCBI登记号NM_0012014831或NM_0014283的SIRNA、SHRNA或MIRNA。在又其它方面，烯醇酶抑制剂是小分子烯醇酶抑制剂或其前药。小分子烯醇酶抑制剂的实例包括但不限于D丙醇二酸半醛磷酸盐；3氨基烯醇丙酮酸2磷酸盐；膦酰基乙酰羟肟酸盐PHAH；2氟2膦酰基乙酰羟肟酸盐；3羟基2硝基丙基膦酸盐；硝基乙基膦酸盐；D膦酰基乙基硝酸盐；氟化物以及前述任一者的前药。0038用于根据实施方案使用的ARS抑制剂的实例包括但不限于疏螺体素BORRELIDIN或其前药。在又其它方面，ARS抑制剂是常山碱FEBRIFUGINE衍生物，例如卤夫酮HALOFUGINONE参见例如SUNDRUD等人,2009和KELLER等人,20。