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本发明涉及醋酸钙、甜味剂和味道掩蔽剂的含水液体组合物。也提供通过给予个体至少含醋酸钙的水溶液而在个体的胃肠道内与磷结合的方法。

1.  一种液体药用组合物，所述液体药用组合物包含至少以下组分的水溶液：
(a)约7-21%醋酸钙(w/v)，
(b)甜味剂，
(c)多元醇，和
(d)味道掩蔽剂。

2.   权利要求1的液体药用组合物，其中以所述组合物的总体积计，所述醋酸钙以约12% (w/v)-约16% (w/v)的浓度存在。

3.   权利要求2的液体药用组合物，其中所述醋酸钙以约14% (w/v) 的浓度存在。

4.   权利要求1的液体药用组合物，其中以所述组合物的总体积计，所述多元醇的总浓度为约15% (w/v)-约50% (w/v)。

5.   权利要求1的液体药用组合物，其中所述多元醇选自山梨醇、甘油、丙二醇、木糖醇、麦芽糖醇及其组合。

6.   权利要求5的液体药用组合物，所述组合物包含约15% (w/v)-约40% (w/v)的山梨醇。

7.   权利要求5的液体药用组合物，所述组合物包含约21% (w/v)的山梨醇。

8.   权利要求5的液体药用组合物，所述组合物包含约15% (w/v)-约25% (w/v)的麦芽糖醇。

9.   权利要求8的液体药用组合物，所述组合物包含约20% (w/v)的麦芽糖醇。

10.   权利要求7的液体药用组合物，所述组合物还包含约1% (w/v)-约25% (w/v)的甘油。

11.   权利要求10的液体药用组合物，其中所述甘油以约5% (w/v)的浓度存在。

12.   权利要求1的液体药用组合物，其中所述甜味剂为人造甜味剂。

13.   权利要求12的液体药用组合物，其中所述人造甜味剂选自三氯半乳蔗糖、丁磺氨钾、阿司帕坦和糖精。

14.   权利要求13的液体药用组合物，其中所述人造甜味剂选自三氯半乳蔗糖和糖精。

15.   权利要求14的液体药用组合物，其中所述三氯半乳蔗糖以约0.35% (w/v)的浓度存在或所述糖精以约0.15% (w/v)的浓度存在。

16.   权利要求1的液体药用组合物，所述液体药用组合物还包含至少一种矫味剂。

17.   权利要求16的液体药用组合物，其中所述矫味剂选自浆果香料、根汁汽水香料、奶油香料、巧克力香料、薄荷香料、绿薄荷香料和冬青香料。

18.   权利要求17的液体药用组合物，所述液体药用组合物还包含薄荷醇香料。

19.   权利要求17的液体药用组合物，其中所述矫味剂为黑樱桃香料。

20.   权利要求19的液体药用组合物，其中所述黑樱桃香料为人造黑樱桃香料。

21.   权利要求1的液体药用组合物，所述液体药用组合物还包含至少一种防腐剂。

22.   权利要求21的液体药用组合物，其中所述防腐剂选自：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸钠、山梨酸钾及其组合。

23.   权利要求22的液体药用组合物，其中所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯。

24.   权利要求23的液体药用组合物，所述液体药用组合物还包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

25.   权利要求21的液体药用组合物，所述液体药用组合物还包含丙二醇。

26.   权利要求1的液体药用组合物，其中所述组合物的pH为约6.0-约7.2。

27.   一种液体药用组合物，所述液体药用组合物包含至少以下组分的水溶液：
(a)每５毫升的所述水溶液5-200毫当量的钙，
(b)甜味剂，
(c)多元醇，和
(d)味道掩蔽剂。

28.   权利要求1的液体组合物，所述液体组合物包含约21% (w/v)的山梨醇、约14% (w/v)的醋酸钙、约5% (w/v)的甘油、约2% (w/v)的丙二醇、约0.25% (w/v)的甘草酸单铵盐、约0.35% (w/v)的三氯半乳蔗糖、约0.75% (w/v)的聚乙烯吡咯烷酮、约0.2% (w/v)的对羟基苯甲酸甲酯、约0.2% (w/v)的人造黑樱桃香料和约0.2% (w/v)的薄荷醇香料。

29.   权利要求1的液体组合物，所述液体组合物包含约20% (w/v)的麦芽糖醇、约14% (w/v)的醋酸钙、约5% (w/v)的甘油、约2% (w/v)的丙二醇、约0.25% (w/v)的甘草酸单铵盐、约0.35% (w/v)的三氯半乳蔗糖、约0.75% (w/v)的聚乙烯吡咯烷酮、约0.2% (w/v)的对羟基苯甲酸甲酯、约0.2% (w/v)的人造黑樱桃香料和约0.2% (w/v)的薄荷醇香料。

30.   权利要求1的组合物，其中5毫升的所述组合物包含约710毫克的水合醋酸钙。

31.   权利要求1的组合物，其中5毫升的所述组合物包含约667毫克的无水醋酸钙。

32.   权利要求1的组合物，其中5毫升的所述组合物包含约169毫克的钙。

33.   权利要求1的组合物，所述组合物不含糖。

34.   权利要求1的组合物，所述组合物为低卡路里。

35.   权利要求1的组合物，所述组合物不含卡路里。

36.   权利要求1的组合物，所述组合物包含约8毫当量的钙。

37.   一种在个体的胃肠道内与磷结合的方法，所述方法包括给予所述个体含约7% (w/v)-约21% (w/v)醋酸钙的水溶液。

38.   权利要求37的方法，其中所述个体需要透析和/或患有一种或多种以下病症：肾病、肾脏疾病、终末期肾病、慢性肾脏疾病。

醋酸钙的液体组合物
本申请是申请日为2007年7月20日、国际申请号为PCT/US2007/016415(国家申请号为200780034340.4)、发明名称为“醋酸钙的液体组合物”的申请的分案申请。
本申请要求2006年7月21日提交的美国申请序号60/832,093的优先权，该申请通过引用整体结合到本文中。
发明背景
在制药工业研究和开发中一个主要努力方向在于可接受的口服药用组合物的制剂。更特别是，这些努力集中于制备对消费者适口的口服药物制剂。药物制造商在该领域主要关注既有效又适口的药物的开发。这些研究努力最重要，其中在争论之中的药物将在晚期疾病的情况下改善患者的医学病症或减轻他们的症状。肾病例如慢性肾衰竭是该疾病的实例。
在慢性肾衰竭的情况，高磷酸血症或磷过度驻留在继发性甲状旁腺功能亢进和骨营养不良的发展中扮演主要的角色。抗酸剂或处方药通过与饮食的磷结合并因此阻止其吸收入胃肠道中，而通常用于治疗或预防高磷酸血症。
磷结合剂与胃和肠道中磷离子形式的磷结合。认为该方法起因于饮食的磷与存在于结合剂化合物中的阳离子之间的化学反应。该反应引起不能溶解的并因此不能吸收的磷酸盐化合物的形成。在一些磷结合剂中的阳离子是铝或钙。尽管它们与磷结合的能力，但是为了使它们有效，必须长时间摄入大量的抗酸剂。因此，剂量大小和适口性对于慢性肾病患者尤其重要。
在治疗或预防高磷酸血症通常有效的处方药包括醋酸钙。醋酸钙治疗是治疗慢性肾病的最有效方法之一。当口服给药时，醋酸钙在与磷结合方面比任何其它含钙的结合剂更有效。单独使用或与其它物质联合使用后，醋酸钙在胃肠道中与磷结合并减少被吸收入血液 中的消耗的磷的百分比(即给定磷的″剂量″)。当该化合物在邻近食物消耗的时间给药时，它最有效地减少磷的吸收。尽管有这些益处，但是迄今在本领域中已知的醋酸钙治疗还有其缺点。
醋酸钙是固体，迄今为止它被配制成各种固体剂型，例如丸剂和片剂。见例如美国专利第6,875,445、4,870,105和6,576,665号。然而，醋酸钙的剂型存在双倍的临床困难，尤其对于透析患者，该患者是用醋酸钙治疗的重要患者群体。在一方面，可能患肾病例如终末期肾病的透析患者，发现该固体剂型由于它们的体积大而难以吞咽。因为该患者需要消耗大剂量的醋酸钙，并因此他们必须吞咽许多药丸，所以该困难加剧。另外，如上所述，该患者需要在饮食前服用药丸。醋酸钙的第三个和同样不希望的特性为：它具有令人厌恶的苦味，使腭区非常不愉快并难以掩蔽。因为醋酸钙的固体剂型必须能够在肠中崩解，所以口服配制以达到该目的的醋酸钙药丸常常使醋酸钙的颗粒留在患者的口中，该颗粒产生特征性的不良味道。
在另一方面，醋酸钙是水溶性的，可能考虑醋酸钙的液体制剂来减轻药物固体剂型的上述缺点。然而，醋酸钙的溶液比固体剂型对腭区可能更加令人厌恶许多倍。另外，非常难以掩蔽溶解的醋酸钙的味道。此外，透析患者被限制于有限的流体摄取，液体剂型因此还能够使患者的治疗方案复杂化。
因此，尽管基于醋酸钙的治疗的明显益处，但是通常患者将不能服用合适剂量的他们的药物，或他们将转用抗酸剂作为这些难以吞咽的不适口药物的替代。发明人没有意识到可克服固体剂型的缺点，而同时解决液体制剂的上述危害的醋酸钙的任何液体制剂。这些考虑因此证明在本领域中需要醋酸钙液体制剂，该制剂掩蔽不愉快味道、但是限制体积以便有效治疗经过透析治疗的肾病患者。
发明概述
在一个实施方案中，本发明通过提供液体药用组合物来满 足该需要和其它的需要，该组合物包含至少醋酸钙、至少一种多元醇、至少一种甜味剂和至少一种味道掩蔽剂的水溶液。在其它实施方案中，液体组合物包含约7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或21％的醋酸钙(w/v)。在其它实施方案中，液体组合物包含约13-15％、12-16％或11-17％的醋酸钙(w/v)；和在其它实施方案中，液体组合物包含约14％或14.3％的醋酸钙(w/v)。在还其它的实施方案中，液体组合物包含约2％、3％、4％、5％或6％醋酸钙(w/v)。
在一个实施方案中，5毫升(mL)的本发明的组合物提供约710毫克的水合醋酸钙；在另一个实施方案中，5毫升的本发明的组合物提供约667毫克的无水醋酸钙。在其它实施方案中，本发明的组合物提供约5-200毫当量的钙/5毫升的组合物。在其它实施方案中，本发明的组合物提供约169毫克的钙/5毫升。在其它实施方案中，本发明的组合物提供约8或约8.45毫当量的钙/5毫升。
在其它实施方案中，液体组合物包含约20％(w/v)-约50％(w/v)的多元醇(也称为糖醇)或约15％(w/v)-约50％(w/v)的多元醇。可以用于本发明的组合物中的示例性多元醇包括山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、丙二醇、赤藻糖醇及其组合。在其它实施方案中，液体组合物包含约15％(w/v)-约40％(w/v)山梨醇或15％(w/v)-约25％(w/v)山梨醇或约16％(w/v)-约26％(w/v)山梨醇或约18％(w/v)-约24％(w/v)山梨醇，和在其它实施方案中，液体组合物包含约21％(w/v)山梨醇。在其它实施方案中，液体组合物包含约15％(w/v)-约40％(w/v)的山梨醇和麦芽糖醇的组合。在其它实施方案中，液体组合物包含约15％(w/v)-25％(w/v)的麦芽糖醇，和在其它实施方案中，组合物包含约20％(w/v)麦芽糖醇。在其它实施方案中，液体组合物包含约1％(w/v)-约25％(w/v)的甘油，和在其它实施方案中，液体组合物包含约5％(w/v)甘油。在其它实施方案中，液体组合物包含约1.5％-约2.5％丙二醇(w/v)。
在其它实施方案中，液体组合物的甜味剂为人造甜味剂(在本领域中也称为″高强度甜味剂″)。示例性人造甜味剂包括三氯半乳蔗糖、丁磺氨钾、阿司帕坦和糖精。在其它实施方案中，人造甜味剂选自三氯半乳蔗糖和糖精。在其它实施方案中，三氯半乳蔗糖以约0.35％(w/v)的浓度存在；在其它实施方案中，三氯半乳蔗糖的浓度为约0.1％(w/v)-约0.8％(w/v)。在其它实施方案中，糖精的浓度为约0.05％(w/v)-约0.25％(w/v)或0.2％(w/v)-约0.8％(w/v)，和在其它实施方案中，糖精的浓度为约0.15％(w/v)。
用于本发明的组合物的合适的味道掩蔽剂为甘草酸单铵盐(Magnasweet)。在本发明的实施方案中，甘草酸单铵盐以约0.05％(w/v)-约0.3％(w/v)存在于组合物中，和在其它实施方案中，甘草酸单铵盐以约0.2％(w/v)-约0.8％(w/v)存在于组合物中。在其它实施方案中，甘草酸单铵盐以约0.25％(w/v)存在于组合物中。
本发明的组合物也可包含矫味剂；合适的矫味剂包括浆果香料、根汁汽水(root beer)香料、奶油香料、巧克力香料、薄荷香料、绿薄荷香料和冬青香料及其组合。合适的浆果矫味剂包括黑樱桃、草莓、樱桃、越橘、覆盆子等。包括所谓的″人造″和″天然″矫味剂。本发明的组合物也可包含薄荷醇香料。
本发明的组合物也可包含一种或多种防腐剂；示例性防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸钠、山梨酸钾及其组合。
本发明的组合物也可包含聚维酮。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％(w/v)-1.0％(w/v)聚维酮，在其它实施方案中，组合物包含0.75％(w/v)聚维酮。在其它实施方案中，组合物包含小于约5％(w/v)或小于约4％(w/v)或小于约3％(w/v)或小于约2％(w/v)或小于约1％(w/v)的聚维酮。可以用于本发明的组合物的示例性聚维酮为聚维酮25。
在其它实施方案中，上述的醋酸钙组合物不包含以下成分 中的一种或多种：镁盐、钙-肽化合物(例如所谓的CPP-钙)或聚乙烯吡咯烷酮(也称为″PVP″和″聚维酮″)。
在一个实施方案中，本发明的水性组合物包含约7-21％(w/v)醋酸钙、山梨醇、甘油、甘草酸单铵盐和三氯半乳蔗糖。该组合物还可包含黑樱桃香料和薄荷醇香料。该组合物还可包含丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
在一个实施方案中，本发明的水性组合物包含约14.3％(w/v)醋酸钙、约21％(w/v)山梨醇、约5％(w/v)甘油、约0.25％(w/v)甘草酸单铵盐和约0.35％(w/v)三氯半乳蔗糖。该组合物还可包含黑樱桃香料和薄荷醇香料(各矫味剂的示例性量为0.2％(w/v))。该组合物还可包含丙二醇(示例性浓度为2％(w/v))、对羟基苯甲酸甲酯(示例性浓度0.05％(w/v))和对羟基苯甲酸丙酯(示例性浓度0.005％(w/v))。在其它实施方案中，按需要适量提供黑樱桃香料和薄荷醇香料的量。
在优选的实施方案中，本发明的水性组合物包含约7-21％(w/v)醋酸钙、山梨醇、甘油、甘草酸单铵盐和三氯半乳蔗糖。该组合物还可包含黑樱桃香料和薄荷醇香料。该组合物还可包含丙二醇、聚维酮和对羟基苯甲酸甲酯。
在优选的实施方案中，本发明的水性组合物包含约14.3％(w/v)醋酸钙、约21％(w/v)山梨醇、约5％(w/v)甘油、约0.25％(w/v)甘草酸单铵盐和约0.35％(w/v)三氯半乳蔗糖。该组合物还可包含黑樱桃香料和薄荷醇香料(各矫味剂的示例性量为0.2％(w/v))。该组合物还可包含丙二醇(示例性浓度为2％(w/v))、对羟基苯甲酸甲酯(示例性浓度0.2％(w/v))和聚维酮(示例性浓度0.75％(w/v))。在其它实施方案中，按需要适量提供黑樱桃香料和薄荷醇香料的量。
在优选的实施方案中，本发明的水性组合物包含约7-21％(w/v)醋酸钙、麦芽糖醇、甘油、甘草酸单铵盐和三氯半乳蔗糖。该组合物还可包含黑樱桃香料和薄荷醇香料。该组合物还可包含丙二醇、聚维酮和对羟基苯甲酸甲酯。
在优选的实施方案中，本发明的水性组合物包含约14.3％(w/v)醋酸钙、约20％(w/v)麦芽糖醇、约5％(w/v)甘油、约0.25％(w/v)甘草酸单铵盐和约0.35％三氯半乳蔗糖。该组合物还可包含黑樱桃香料和薄荷醇香料(各矫味剂的示例性量为0.2％(w/v))。该组合物还可包含丙二醇(示例性浓度为2％(w/v))、对羟基苯甲酸甲酯(示例性浓度0.2％(w/v))和聚维酮(示例性浓度0.75％(w/v))。在其它实施方案中，按需要适量提供黑樱桃香料和薄荷醇香料的量。
在另一个实施方案中，本发明也提供用于在个体的胃肠道内与磷结合的方法，该方法包括将如上所述的含水醋酸钙溶液给予个体。在该方面，本发明将可用于治疗需要透析和/或患一种或多种以下病症的个体：肾病、肾脏疾病、终末期肾病和慢性肾脏疾病。
依照本文所述方法给予本发明的醋酸钙组合物，与提高的患者依从性，和比在给予目前可得到的醋酸钙药物和磷结合剂时明显更小的副作用相关联。该用磷酸盐(酯)结合剂改善的患者依从性将改善疾病过程的治疗。
详述
本发明基于意外的发现：醋酸钙可以配制成非常低体积的溶液，同时可有效地掩蔽味道。因此与醋酸钙固体制剂相比，依照本发明的醋酸钙液体组合物具有许多优点，并克服否则将在尝试给予醋酸钙液体形式时遇到的限制。
第一，液体组合物通过消除任何醋酸钙药丸而排除患者消耗大量药丸的需要。在这方面，服用其它药物的患者可以与本发明的液体组合物一起吞服药丸。
第二，本发明的组合物可以配制成非常小的体积，因此它仅将可以忽略的量的流体贡献至透析患者的每日流体摄取量。
第三，患者不再必须在开始吃饭时一起吞服多个醋酸钙药丸。通常，本发明的组合物可以邻饭前口服摄入。或者，患者可以在 他们整个进餐过程的间隙或邻饭前和刚饭后吞服本发明的组合物。不必吞服多个药丸使整个治疗方案为更愉快的经历，因此保证高水平的患者依从性。
第四，本发明的组合物是可口的，即具有良好的味道，并且掩蔽了醋酸钙的味道，这有助于高水平的患者依从性。
第五，与使用传统的甜味剂例如葡萄糖和果糖制备的液体药物制剂相比，本发明的组合物可以配制成具有低卡路里含量和/或低血糖生成指数(glycemic index)。本发明的组合物因此适用于给予糖尿病患者。在本领域中已知糖具有约4卡路里/克的卡路里含量。如上所述，在本发明的组合物中，甜味剂可以包含所谓的人造甜味剂(三氯半乳蔗糖、糖精等)，它们不给予或给予可以忽略的卡路里。本发明的组合物的多元醇成分也赋予一些甜味，但在本领域中已知多元醇(糖醇)贡献比简单的糖更少的卡路里/克并也具有比简单的糖更低的血糖生成指数。例如，山梨醇具有约2.6卡路里/克，而麦芽糖醇具有约3卡路里/克。在一些实施方案中，本发明的发明组合物具有不超过约1卡路里/毫升，在其它实施方案中，本发明的组合物具有不超过约0.8卡路里/毫升。
如上所讨论，液体组合物的优点在于醋酸钙可以配制成非常低体积的溶液。如上所讨论，以组合物的总体积计，典型的醋酸钙浓度范围为约7％(w/v)-约21％(w/v)。在一些实施方案中，浓度为约12％(w/v)-约16％(w/v)，在其它实施方案中，浓度为约14％或约14.3％(w/v)。本发明的组合物中的醋酸钙在水溶液中。在还其它的实施方案中，本发明的组合物的醋酸钙浓度为约6％或5％或4％或3％或2％(w/v)。
约10mL或更少量的液体组合物通常提供醋酸钙的平均剂量。在一些实施方案中，体积范围可以为约4mL-约7mL。示例性的剂量体积为测量为约5mL的组合物，该组合物释放一(1)片固体醋酸钙制剂即药丸的当量。该5mL剂量可以提供约710毫克的水合醋酸钙或 约667毫克的无水醋酸钙。因此，例如，仅1汤匙(即～15mL)的本发明组合物将代替三(3)粒常规的醋酸钙药丸。在其它实施方案中，5mL提供约1.065克的水合醋酸钙或约1.0克的无水醋酸钙。
本发明的组合物包含味道掩蔽剂。本领域已知的一些味道掩蔽剂另外具有甜味剂的特征。不管具体的化合物是否因为赋予甜味而被认识到，它都应该至少具有能够掩蔽口中味道的性质。在这一方面的示例性味道掩蔽剂是甘草酸单铵盐(Magnasweet)。
本发明的组合物也包含甜味剂。考虑各种甜味剂，包括但不限于简单的糖例如蔗糖、右旋糖、果糖、麦芽糖等。在其它实施方案中，本发明的组合物为″低卡路里″或″低度的(light)″、″不含糖″或″不含卡路里″。如上所讨论的，在本发明的组合物中的甜味剂可以是所谓的″人造甜味剂″(也称为″高强度甜味剂″)，例如三氯半乳蔗糖、丁磺氨钾、糖精和阿司帕坦或其任何组合。该人造甜味剂的使用希望增加甜味而不增加卡路里。也如上所讨论的，本发明的组合物中的多元醇也可提供多元醇的一些甜味和较低的卡路里含量，较低的血糖生成指数(与简单的糖比较)使本发明的组合物适用于低卡路里饮食。另外，低卡路里和/或低血糖生成指数的本发明的组合物将适用于糖尿病患者。
本领域的技术人员将认识到，″不含糖″指产品不含或仅含微量的或″生理学上无关紧要的″量的糖。在这方面，″不含糖″指少于0.5g的糖/份。″不含卡路里″指少于5卡路里/份。″不含″的同义词的实例包括″没有″、″无″和″零″。仅用人造甜味剂和/或糖醇(并且不含其它糖)变甜的那些产品可以分类为″不含糖″。术语″低卡路里″可理解为表示40卡路里或更少/参照量。
在一个实施方案中，组合物包含甜味剂三氯半乳蔗糖和多元醇山梨醇和味道掩蔽剂甘草酸单铵盐。在另一个实施方案中，组合物包含甜味剂三氯半乳蔗糖和多元醇山梨醇与麦芽糖醇和味道掩蔽剂甘草酸单铵盐。在另一个实施方案中，组合物包含甜味剂三氯半乳 蔗糖和多元醇麦芽糖醇和味道掩蔽剂甘草酸单铵盐。
如上所讨论，本发明的组合物考虑各种浓度的醋酸钙、味道掩蔽剂和甜味剂，以得到可口的组合物。
在其它实施方案中，以组合物的总体积计，味道掩蔽剂以约0.05％(w/v)-约0.8％(w/v)的浓度存在。示例性浓度为约0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％和0.8％(w/v)。在其它实施方案中，以组合物的总体积计，味道掩蔽剂以约0.2％(w/v)-约0.8％(w/v)的浓度存在。示例性浓度为约0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％和0.8％(w/v)。
以组合物的总体积计，由前述考虑确定、并用于本文所述方法的优选的组合物包含浓度约14％(w/v)的醋酸钙、浓度约20％(w/v)的麦芽糖醇、浓度约0.35％(w/v)的三氯半乳蔗糖和浓度约0.25％(w/v)的甘草酸单铵盐。
以组合物的总体积计，由前述考虑规定的、并用于本文所述方法的优选的组合物包含浓度约14％(w/v)的醋酸钙、浓度约21％(w/v)的山梨醇、浓度约0.35％(w/v)的三氯半乳蔗糖和浓度约0.25％(w/v)的甘草酸单铵盐。
本发明的组合物也可包含矫味剂；合适的矫味剂包括浆果香料、根汁汽水香料、奶油香料、巧克力香料、薄荷香料、绿薄荷香料和冬青香料及其组合。合适的浆果矫味剂包括黑樱桃、草莓、樱桃、越橘、覆盆子等。包括所谓的″人造″和″天然″矫味剂。本发明的组合物也可包含薄荷醇香料。矫味剂的使用量将根据味道偏爱和组合物中的其它成分而变化，但占全部组合物非常小的百分比；例如，在实施例1-4中，人造黑樱桃香料和薄荷醇各自以0.2％(w/v)的浓度存在。在本发明的典型组合物中，矫味剂通常占醋酸钙组合物不超过1％(w/v)。
可存在于本发明的液体组合物中的其它成分包括缓冲剂，例如柠檬酸或其相应的盐；表面活性剂；增稠剂(例如甲基纤维素、羧 甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯等；抗氧化剂，例如苯甲酸盐类等；螯合剂，例如EDTA及其盐等)。可以如本领域的技术人员所已知的确定存在于本发明的液体组合物中的防腐剂的量和类型。例如，对羟基苯甲酸甲酯可以以约0.01％(w/v)-约0.2％(w/v)或约0.1％(w/v)-约0.3％(w/v)的浓度使用，对羟基苯甲酸丙酯可以以约0.001％(w/v)-约0.05％(w/v)的浓度使用。聚维酮可以以约0.5％(w/v)-约1.0％(w/v)的浓度使用。
在优选的实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.2％(w/v)，聚维酮的浓度为约0.75％(w/v)。在另一个实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯成分为约0.05％(w/v)，对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.005％(w/v)；在另一个实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯成分为约0.01％(w/v)，对羟基苯甲酸丙酯的浓度为约0.025％(w/v)。
如上所讨论，本发明的组合物也包括液体醋酸钙组合物，该组合物不含以下成分中的一种或多种：镁盐、钙-肽化合物(例如，所谓的CPP-钙)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在各种实施方案中，本发明的组合物可以配制成具有约6.0-约7.0的最终pH。或者，pH可以为约6.0-约7.2。在一个实施方案中，本发明的组合物的pH为约6.8。
本文描述的液体组合物的任何实施方案适用于在个体的胃肠道内与磷结合的本发明方法中使用。该方法包括将本文所述的至少醋酸钙的水溶液给予个体。在一个实施方案中，给药是经口摄取组合物。如所讨论，本领域熟知醋酸钙治疗高磷酸血症的用途，因此治疗该病症所需要的剂量也可以根据患者的病情、历史和需要而容易地确定。在这方面，如上所讨论，由醋酸钙提供的钙的典型剂量为约10-约200毫当量的钙/剂量的数量级。本发明的组合物的典型剂量方案为约1汤匙(约15mL)，3次/天，可以根据患者的需要而变化。
此外，本领域的技术人员将理解，在给定的时间服用的剂量或数量基于个体的情况而变化，并可以例如通过监测磷和钙的血清水平而 按需要调整。在这方面，本发明的组合物优选在接近消耗食物和/或饮料的时间给药。在一个实施方案中，本发明的组合物的剂量邻饮食摄取前经口摄取，而另一个剂量则在刚饮食摄取后经口摄取。如本文所讨论，在大约饮食时间给予的全部剂量均可邻饮食摄取前服用。
在一些实施方案中，待治疗的个体需要透析治疗，并因此可能经过该透析治疗。在各种实施方案中，个体患肾病，例如终末期肾病或慢性肾脏疾病。
以下的实施例将举例说明在上文更一般性描述的本发明，因此它们不应该解释为对本发明范围的限制。此外本文引用的所有文件包括美国专利如同本文整体提出的那样整体结合到本文中。
实施例1：制备醋酸钙液体组合物的通用方法
将醋酸钙和甜味剂溶于水。使矫味剂和甘油USP互相混合以最终获得均匀的溶液。加入味道掩蔽剂并与醋酸钙溶液混合。将对羟基苯甲酸酯类防腐剂溶于丙二醇。任选另外的味道掩蔽剂或甜味剂与醋酸钙溶液混合。包括任何其它多元醇的所有溶液一起搅拌并适量加入纯水，以获得均匀的溶液。
实施例2：醋酸钙液体组合物
按照实施例1的通用方法，使用以下浓度和比例的组分制备1.0L液体醋酸钙组合物：

注意：因为使用了70％的山梨醇溶液，所以在最终的组合物中山梨醇化合物的百分比为21％。该组合物包含约0.5卡路里/毫升。多个人在典型的剂量水平对该组合物进行辨味，且对该组合物进行辨味的所有人对该组合物进行可口和/或具有″良好的″味道的分等级。确定该组合物将适用于给予患者，并将期望那些患者对他们的药物治疗要求、给定组合物的质量(包括但不限于适口性和液体的低体积与钙的高浓度)很好地依从。因为该组合物的低卡路里含量，所以它适用于需要限制卡路里摄取量的那些患者。
在另一个实施例中，使用0.1％(w/v)对羟基苯甲酸甲酯和0.025％(w/v)对羟基苯甲酸丙酯配制该实施例的醋酸钙液体组合物。在还另一个实施例中，适量加入矫味剂以用最低有效量的矫味剂获得可口的味道。
实施例3
按照实施例1的通用方法，使用以下浓度和比例的组分制备1.0L液体醋酸钙组合物：

注意：因为使用了70％的山梨醇溶液，所以在最终的组合物中山梨醇化合物的百分比为21％。该组合物包含约0.5卡路里/毫升。多个人在典型的剂量水平对该组合物进行辨味，且对该组合物进行辨味的所有人对该组合物进行可口和/或具有″良好的″味道的分等级。确定该组合物将适用于给予患者，并将期望那些患者对他们的药物治疗要求、给定组合物的质量(包括但不限于适口性和液体的低体积与钙的高浓度)很好地依从。因为该组合物的低卡路里含量，所以它适用于需要限制卡路里摄取量的那些患者。
实施例4
按照下面描述的通用方法，使用以下浓度和比例的组分制备2.0L液体醋酸钙组合物：

将醋酸钙溶于1升的水，并将三氯半乳蔗糖加入至该含水混合物，随后搅拌下加入麦芽糖醇，然后加入甘油，然后搅拌下加入Magnasweet，然后加入聚维酮，并混合直至溶解。将对羟基苯甲酸甲酯溶于丙二醇，并搅拌下加入至含水混合物。然后搅拌下加入香料。再加入水使总体积至2升。
该组合物包含约0.4卡路里/毫升。多个人在典型的剂量水平对该组合物进行辨味，且对该组合物进行辨味的所有人对该组合物进行可口和/或具有″良好的″味道的分等级。确定该组合物将适用于给予患者，并将期望那些患者对他们的药物治疗要求、给定组合物的质量(包括但不限于适口性和液体的低体积与钙的高浓度)很好地依从。因为该组合物的低卡路里含量，所以它适用于需要限制卡路里摄取量的那些患者。