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1、10申请公布号CN104144689A43申请公布日20141112CN104144689A21申请号201280063798322申请日20121214201190533120111220AU201290067020120222AUA61K31/575200601A61P17/08200601A61P17/10200601A61P17/1820060171申请人麦克法兰市场澳大利亚股份有限公司地址澳大利亚维多利亚72发明人T麦克赖德斯A布罗德本特74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人焦丽雅54发明名称皮脂溢的治疗57摘要一种治疗患者皮脂溢的方法，其包括向患者给药。
2、有效剂量的24RS或24S鲨胆甾醇、其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014062086PCT国际申请的申请数据PCT/AU2012/0015432012121487PCT国际申请的公布数据WO2013/090986EN2013062751INTCL权利要求书1页说明书6页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图4页10申请公布号CN104144689ACN104144689A1/1页21一种治疗患者皮脂溢的方法，其包括向患者给药有效剂量的24RS或24S鲨胆甾醇、其酯或所述酯或24R鲨胆。
3、甾醇的药学上可接受的盐。2权利要求1的方法，其中24RS鲨胆甾醇、其酯或所述酯的药学上可接受的盐被给药至患者。3权利要求1的方法，其中外消旋24RS，25RS鲨胆甾醇硫酸钠被给药至患者。4权利要求1至3中任一项的方法，其中给药是通过局部、皮肤或透皮途径。5一种用于治疗患者皮脂溢的组合物，其包含有效量的24RS或24S鲨胆甾醇、其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。6权利要求5的组合物，其含有24RS鲨胆甾醇，其酯或所述酯的药学上可接受的盐。7权利要求5的组合物，其含有外消旋24RS，25RS鲨胆甾醇硫酸钠。8权利要求5至7中任一项的组合物，其为局部、皮。
4、肤或透皮组合物。924RS或24S鲨胆甾醇、其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐在制备用于治疗患者皮脂溢药物中的用途。10权利要求9的用途，其中使用24RS鲨胆甾醇、其酯或所述酯的药学上可接受的盐。11权利要求9的用途，其中使用外消旋24RS，25RS鲨胆甾醇硫酸钠。12权利要求9至11中任一项的用途，其中药物为局部、皮肤或透皮组合物。1324RS或24S鲨胆甾醇、其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐用于治疗患者皮脂溢的用途。14权利要求13的用途，其中使用24RS鲨胆甾醇、其酯或所述酯的药学上可接受的盐。15权利要求13的用途，其中使用外消旋24RS，25RS鲨胆甾醇硫酸。
5、钠。16权利要求13至16中任一项的用途，其中治疗是通过局部、皮肤或透皮途径。权利要求书CN104144689A1/6页3皮脂溢的治疗发明领域0001本发明涉及患者皮脂溢的治疗，其特别是涉及在用于皮脂溢治疗的方法及组合物中C24外消旋鲨胆甾醇及其酯特别是硫酸酯的用途。0002发明背景0003皮脂溢或过度溢脂是一种以皮脂腺过度分泌皮脂为特征的医学症状，所述皮脂为一种主要由通过皮脂腺中细胞崩解产生的脂肪组成的油性物质。皮脂通过导自皮脂腺并通向毛囊的小导管到达皮肤表面。皮肤的某些部分具有很多皮脂腺，而其他部分含有很少此类腺体，并且皮脂腺的活性随年龄变化，腺体在青春期最为活跃。0004在皮脂溢患者中，。
6、皮脂腺变大，特别是鼻翼及脸的其他部位。症状倾向于痤疮，并且通常是在青春期，通常会持续数年。0005痤疮为毛囊堵塞的结果。角蛋白以及皮脂的角化过度并形成堵塞一种小粉刺，是最早的变化。小粉刺可能变大并形成开放性粉刺黑头或闭合粉刺栗粒疹。粉刺是皮脂腺被自然产生的油性皮脂和死皮细胞堵塞的直接结果。在这些症状中，自然大量产生共生细菌痤疮丙酸杆菌，能够引起炎症，导致在微小粉刺或粉刺周围的皮肤中的炎性病变丘疹、脓疱感染或根瘤，其会导致红肿并会导致疤痕形成或色素过度沉着。0006化合物24R5胆甾烷3，7，12，24，26，27六醇命名为24R鲨胆甾醇以硫酸酯的形式存在于鱼类，鳐鱼和鲨鱼中，并且被认为是所有软。
7、骨鱼胆汁的典型组分。HAMMARSTENZPHYSIOLCHEM189824；322首次将鲨胆甾醇描述为在北方鲨鱼SCYMNUSBOREALIS胆汁中以硫酸盐存在的醇。0007鲨胆甾醇的化学结构是由BRIDGEWATER等人BIOCHEMJ196282285报导为5胆甾基3，7，12，24，26，27六醇或5鲨胆甾醇。然而，BRIDGEWATER等人并未指出鲨胆甾醇24位的立体化学构型在这个位置有三个可能的构型，命名为24R、24S或24R和24S的外消旋混合物。BRIDGEWATER等人还公开了一种从其天然存在的硫酸盐中分离鲨胆甾醇的方法，以及一种由胆酸部分合成鲨胆甾醇作为24R和24S化合。
8、物的外消旋混合物。最近，ISHIDA等人CHEMPHARMBULLJPN，1988364408分离、纯化了鲨胆甾醇及其硫酸盐，并通过核磁共振光谱NMR进行了检验，并完全证实了24R鲨胆甾醇的结构。0008在之前的国际专利申请NOPCT/AU87/00281中公开了一种通过由鲨鱼特定组织中提取进行分离和制备活性成分的方法。这种活性成分，现在命名为“ISOLUTROL”，被从鲨鱼的肝脏和/或胆囊的水性提取物中分离并具有很好的产率，并且其中的活性成分被定义为243，7，12，24，26五羟基粪甾醇27硫酸酯钠24R鲨胆甾醇硫酸钠。这一活性成分同样被公开为对皮脂溢的治疗有效，特别是当局部使用时，例如在。
9、局部美容组合物中。随后，在国际专利申请NOPCT/AU89/00064中公开了24R鲨胆甾醇能够由公开于国际专利申请NOPCT/AU87/00281中的活性成分制备，并且这种24R鲨胆甾醇具有治疗肝脏机能障碍的作用。0009在导致本发明的工作中，现在已经发现C24外消旋鲨胆甾醇，在下文中称为说明书CN104144689A2/6页424RS鲨胆甾醇及其酯，特别是其硫酸酯，以及酯的药学上可接受的盐，对皮脂溢的治疗是有效的。0010发明概述0011根据本发明的一方面，提供一种治疗患者皮脂溢的方法，其包括向患者给药有效量的24RS或24S鲨胆甾醇，其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐。001。
10、2优选的，给药是通过局部、皮肤或透皮给药途径。0013本发明还延伸至用于患者治疗皮脂溢的组合物，其包含有效量的24RS或24S鲨胆甾醇，其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学可接受盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。0014优选的，组合物是局部、皮肤或透皮组合物。0015本发明还延伸至24RS或24S鲨胆甾醇，其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐在制备用于治疗患者皮脂溢药物中的用途。0016在另一方面，本发明提供24RS或24S鲨胆甾醇，其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐用于治疗患者皮脂溢方面的用途。0017贯穿本说明书以及之后的权利要求书，除非上下文中另有说明，术语“包含”。
11、，和或变体例如“包括”或“包含”，将被理解为意味着包含一定的整数或步骤或整数组或步骤组，而不是排除任何其他整数或步骤或整数组或步骤组。0018在本详细说明中提及的任何现有技术不是，且不能将其理解为，一种已知的技术或任何形式的建议，因为在澳大利亚这些在先技术是常识的一部分。0019发明详述0020AMIET等人AUSTJCHEM199346；13471354和HARNEY及MACRIDESSTEROIDS200873424429描述了使用胆酸作为起始材料制备鲨胆甾醇，C24外消旋或24RS鲨胆甾醇；两份公开物的内容均引入此处作为参考。HAMEY及MACRIDES2008还描述了24RS鲨胆甾醇硫。
12、酸盐的制备，其为C27单硫酸盐，作为钠盐，导致乙醇的24RS，25RS差向异构体混合物，但是纯化自鲨鱼胆汁的天然鲨胆甾醇硫酸钠含有24R，25R和/或24R，25S差向异构体。0021天然24R，25RS鲨胆甾醇硫酸钠的化学结构展示如下00220023同样展示如下的是按照HARNEY和MACRIDES2008的描述所制备的4种合成的外消旋24RS，25RS鲨胆甾醇硫酸钠的立体异构体0024天然24R差向异构体0025说明书CN104144689A3/6页50026因为其活性位点内的手性选择口袋，细胞中的酶和受体通常选择手性连接分子底物或配体的一种对映异构体而不是另一种对映异构体。这就是为什么大。
13、多数的天然生物学分子例如氨基酸和糖在细胞中仅以一种手性形式存在的原因。0027因此，手性生物分子或药物的特定对映异构体，通常很容易与具有很高连接亲和力和强生物活性的靶酶或靶向受体的活性位点结合，然而其他对映异构体要么具有不同的配位或连接，要么完全无法配位。因此，一种对映异构体可产生所需的有益效果，但另一种对映异构体可产生不同的有益效果和/或副作用。在手性药物外消旋混合物中无益的对映异构体的存在，可能会导致一定范围的结果，例如将有益生物活性从全部剂量减半如果其相对于有益对映异构体为没有活性的话，或者甚至低于有益生物活性的一半如果其拮抗有益对映异构体的话，或者不需要的和/或不利副作用如果其具有不同。
14、的生物活性和/或对有益对映异构体具有毒性作用。0028考虑到具有不同生物活性对映体的手性药物及生物分子司空见惯，本领域普通技说明书CN104144689A4/6页6术人员将不会假定手性生物活性分子的外消旋混合物以及每一单独的对映体均具有相同的生物活性表征，特别是当这一假设具有潜在危险的时候。因此，有必要一个基团一个基团的进行研究，并且与其单独的同分异构体进行外消旋混合物的生物活性对比，并由此说明其作用机理，以便正确的确定外消旋混合物的总体生物活性。0029因此，由于无法根据天然鲨胆甾醇和鲨胆甾醇硫酸盐对映体已知的抗皮脂溢作用进行假设，本发明人对外消旋鲨胆甾醇及鲨胆甾醇硫酸盐及鲨胆甾醇和鲨胆甾醇。
15、硫酸盐单独的非天然对映体具有抗皮脂溢作用的发现是出入意料的。0030根据本发明的一个方面，提供了一种治疗患者皮脂溢的方法，其包括向患者给药有效剂量的24RS或24S鲨胆甾醇，及其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐。0031根据上述公开内容，本发明扩展至一种用于治疗患者皮脂溢的组合物，其包括有效剂量的24RS或24S鲨胆甾醇，及其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。0032在另一方面，本发明还扩展至含有效剂量的24RS或24S鲨胆甾醇，及其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐在制备用于治疗患者皮脂溢的药物中的用途。0033在另一方面，本。
16、发明提供24RS或24S鲨胆甾醇，及其酯或所述酯或24R鲨胆甾醇的药学上可接受的盐在治疗患者皮脂溢方面的用途。0034本发明中可能使用的24RS或24S鲨胆甾醇酯，包括无机酸酯，无机酸例如硫酸，或有机酸酯，例如乙酸、丙酸或丁酸。所述酯是无机酸形成的酯，例如硫酸，其可能是以药学上可接受的盐的形式，例如钠盐、钾盐、钙盐或铵盐，或有机胺盐。0035优选的，活性物质是24RS鲨胆甾醇的硫酸盐形式，更优选为外消旋24RS，25RS鲨胆甾醇硫酸钠，按照HARNEY和MACRIDES2008所公开的制备此后引述为“合成外消旋24RS鲨胆甾醇”。0036如此处所用，涉及到皮脂溢治疗，包括对过度溢脂或增加的皮脂。
17、分泌的治疗，以及对痤疮和其他与增加的皮质分泌有关的皮肤症状的治疗。0037依照本发明，活性物质将通常以药物制剂的形式经过皮肤、透皮或局部给药，该药物制剂以药学可接受的剂型含有有效量的活性物质，还包括药学上可接受的载体或稀释剂。0038适宜的药学可接受剂型是众所周知的，举例而言，并被描述于REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCES，18THEDITION，MACKPUBLISHINGCOMPANY，PENNSYLVANIA，USA中。剂型可以是固体、半固体或液体制剂。通常，活性物质含量为制剂重量的01至99。皮肤、透皮或者局部给药通常利用在适当皮肤、透皮或局部载体或赋形剂中。
18、的活性物质的0110重量份，更优选055重量。0039优选的，配制活性物质，以便局部或透皮给药。在这些制剂中，有效量的活性物质被掺入到适当的载体材料，成为局部药物/化妆品组合物，其可以制备成各种不同的产品类型，包括例如洗剂、霜剂、油剂、凝胶、条状物、喷雾剂、软膏剂、糊剂、摩丝和化妆品。0040该组合物适宜的局部药物/化妆品载体材料同样属于众所周知的，举例而言，并被描述于国际专利申请NOPCT/US91/02400中。如其中描述，除活性物质和适当的载体材说明书CN104144689A5/6页7料以外，此类局部药物/化妆品组合物还可以含有一种或多种透皮增强剂，和/或抗炎剂，以及遮光剂或防晒剂，以便。
19、增强皮肤对紫外线辐射的防护作用。0041本发明的组合物也可包括已知的药物或其他活性成分，例如，抗生素或其他抗菌物质。当配制为化妆品组合物时，活性物质与化妆品基础材料，以及通常掺入到化妆品组合物中的其他化妆品原料一起配制。0042活性物质以治疗有效量给药。治疗有效量是指，至少部分的达到预期的效果，或者延缓发作，抑制进一步发展，或完全停止，所治疗的特定病情的发作或发展的用量。当然，该用量依赖于所治疗的特定病情，所述病情的严重程度，以及患者的个体参数，包括年龄、身体状态、身高、体重及并发治疗。这些因素对本领域的技术人员而言是众所周知的，并且能够仅仅通过例行试验来解决。通常优选使用最大剂量，也就是说，。
20、根据可靠的医学判断能够获知的最高安全剂量。这是本领域技术人员所熟知的，然而，根据医学原因、心理原因或用于实质上的其他原因，也可能给药最低剂量或耐受剂量。0043以下实施例用于举例说明本发明活性物质在用于治疗皮脂溢方法和组合物中的用途。但是应理解为，包括这些详细描述仅用于举例说明本发明的目的，同时也不应理解为以任何方式限制上述本发明广泛描述。0044实施例1局部组合物0045以下组合物证明用于治疗皮脂溢的典型的局部组合物。00461、冷霜004700482洗剂0049乙醇30ML0050活性物质20MG0051蒸馏水补足数量至100ML0052实施例2临床研究0053在人类最初的研究中，评价了3。
21、种局部制剂对减少皮脂或治疗痤疮的效果。0054在每种制剂中，活性物质为0055制剂1天然ISOLUTROL24R鲨胆甾醇硫酸钠0056制剂2合成24R鲨胆甾醇0057制剂3合成外消旋24RS鲨胆甾醇。说明书CN104144689A6/6页80058在每种制剂中，活性物质以0015W/W添加至无油局部洗剂中。在最初研究中，每种测试制剂都施用于测试受试者的脸的一侧，每天两次，就制剂1和2来说使用28天，就制剂3来说使用42天。对于每种测试制剂，在最初研究中均有10名健康的女性测试受试者参与。0059为了进行皮脂减少评价，使用SEBUMETERSM810PCCOURAGEKHAZAKAELECTRO。
22、NICGMBH分别于第0、3、7、14、21、28、35和42天，获取皮肤皮脂测量数据。为完成这一测试，将一个特殊用途薄膜的套筒测量头放在相关的皮肤区域30秒。将该套筒放入SEBUMETERSM810PC中进行膜的透明性变异电子测量。仪器的LC显示器将以G/CM2的形式显示呈现结果。每次访问时由同一部位获取重复测量结果，然后将结果进行平均。0060为了进行抗痤疮治疗评价，对总体痤疮损伤脓疱、丘疹和黑头的减少进行测定。附图说明0061在附图中显示这一最初研究的结果，具体如下0062附图1使用制剂1的皮脂降低的评估；0063附图2使用制剂2的皮脂降低的评估；0064附图3使用制剂3的皮脂降低的评估。
23、；0065附图4使用制剂3的总体痤疮损伤的评估。0066这些结果显示，在28天之后，与制剂1天然24R鲨胆甾醇硫酸钠活性物质在皮脂降低方面的效果相比，制剂2的活性物质，24R鲨胆甾醇，出人意料的具有与其至少相同的效果。0067这些结果还显示，分别在皮脂降低测试28天后，与制剂1和2中的活性物质，天然24R鲨胆甾醇硫酸钠和24R鲨胆甾醇相比，在皮脂研究和痤疮研究中均采用的制剂3中的活性物质，外消旋24RS鲨胆甾醇，出人意料的具有与其至少相同的效果，并且当测试期延长至42天时，皮脂持续减少。这些活性物质在经过42天的测试期的痤疮损伤降低中同样有效。特别是，这些结果显示，在皮脂研究中，制剂3的外消旋24RS鲨胆甾醇中的非天然24S鲨胆甾醇对映异构体的存在，并没有不良影响。0068本领域技术人员可以认识到，此处广义描述的本发明可以进行变化和修改，除非特定说明，这些并不超出本发明的精神和范围。同样可以理解的是，本发明扩展至包括所有此类变化和修改。说明书CN104144689A1/4页9图1说明书附图CN104144689A2/4页10图2说明书附图CN104144689A103/4页11图3说明书附图CN104144689A114/4页12图4说明书附图CN104144689A12。