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1、10申请公布号CN104144685A43申请公布日20141112CN104144685A21申请号201380011966922申请日20130228125194020120302FRA61K9/70200601A61K31/46520060171申请人皮埃尔法布雷医药公司地址法国布洛涅比扬古72发明人I里贝罗多斯桑托斯M苏尔纳克74专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟唐瑞庭54发明名称包括多孔微粒的透皮装置57摘要本发明涉及一种包括能够含有有效成分的多孔微粒的透皮装置，所述有效成分特别地是尼古丁，并涉及所述透皮装置作为药物的用途，特别地用于戒烟。本发明进一步涉及一。
2、种包括填充有有效成分的多孔微粒的透皮装置的制备方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014090186PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0540472013022887PCT国际申请的公布数据WO2013/127929FR2013090651INTCL权利要求书2页说明书14页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书14页附图2页10申请公布号CN104144685ACN104144685A1/2页21一种自粘合透皮装置，其特征在于其包括载体层和自粘合基体层的结合以及可分离的保护薄膜，相对于所述自粘合基体层的总重量，所述自粘合基体。
3、层包括A65至93重量的至少一种自粘合聚合物，所述至少一种自粘合聚合物选自丙烯酸类的聚合物或丙烯酸酯类的聚合物、硅酮类的聚合物、醋酸乙烯酯类的聚合物、天然胶或合成胶，它们的共聚物和它们的混合物；B2至15重量的能够含有有效成分的至少一种微孔固体聚合物，所述聚合物由单体单元组成，所述单体单元选自包含苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯、4乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二醇二甲基丙烯酸酯以及它们的混合物的单体的组；以及C5至20重量的有效成分。2根据权利要求1所述的装置，其特征在于所述有效成分为尼古丁。3根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于所述自粘合聚合物。
4、是丙烯酸类或丙烯酸酯类的自粘合聚合物，并由选自醋酸乙烯酯、丙烯酸2乙基己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸2羟基乙基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯或它们的混合物的单体组成。4根据权利要求3所述的装置，其特征在于所述单体选自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2乙基己酯、醋酸乙烯酯或它们的混合物。5根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其特征在于所述微孔固体聚合物由乙二醇二甲基丙烯酸酯的单体单元和甲基丙烯酸甲酯的单体单元组成。6根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其特征在于所述微孔固体聚合物以平均尺寸包含在1M和100M之间，优选在5M和50M之间，更优选在15M和30。
5、M之间的微粒的形式提供。7根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其特征在于所述微孔固体聚合物具有包含在05ML/G和30ML/G之间，优选在1ML/G和2ML/G之间的总孔隙容积。8根据权利要求1至7中任一项所述的装置，其特征在于所述微孔固体聚合物具有包含在02ML/G和30ML/G之间，优选在05ML/G和15ML/G之间的颗粒孔隙容积。9根据权利要求1至8中任一项所述的装置，其特征在于微孔固体聚合物在所述自粘合聚合物物料内均匀地分布。10根据权利要求1至9中任一项所述的装置，其特征在于所述有效成分均匀地吸附在微孔固体聚合物物料中。11根据权利要求1至10中任一项所述的装置，其特征在于所述自。
6、粘合基体层的基重包含在50和300G/M2之间，优选在100和200G/M2之间。12根据权利要求1至11中任一项所述的装置，其特征在于所述自粘合基体层包括至少一种抗氧化剂，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯BHT、丁基羟基茴香醚BHA、棕榈酸抗坏血酸酯、生育酚及其酯、柠檬酸、没食子酸丙酯和它们的混合物。13根据权利要求12所述的装置，其特征在于所述抗氧化剂相对于所述自粘合基体层的总重量以包含在001和1重量之间的比例存在于所述自粘合基体层中。14根据权利要求1至13中任一项所述的装置，其特征在于所述微孔固体聚合物如权利要求5中所限定的，且基重包含在100G/M2和200G/M2之间。权利要求书CN。
7、104144685A2/2页315根据权利要求2至14中任一项所述的装置，其特征在于在包含在1和24小时之间的时间间隔中，来自基体层的平均尼古丁递药速率包含在10G/CM2/H和50G/CM2/H之间。16一种制备根据权利要求2至15中任一项所述的透皮装置的方法，其特征在于其包括如下步骤A将自粘合聚合物、微孔固体聚合物、尼古丁和任选的氧化剂混合，直至获得均匀的混合物；B将在步骤A中获得的均匀的混合物涂布在可分离的保护薄膜上；C逐渐干燥涂布的混合物；D将在步骤C中获得的产物层压在载体层上；以及E任选地，将在步骤D中获得的产物以一种获得所需尺寸的透皮装置或贴剂的方式进行切割。17根据权利要求1至1。
8、5中任一项所述的装置，其用作药物。18根据权利要求17所述的装置，其在治疗尼古丁成瘾中使用。19根据权利要求17所述的装置，其在治疗神经退行性疾病中使用。权利要求书CN104144685A1/14页4包括多孔微粒的透皮装置技术领域0001本发明涉及多孔聚合物微粒及其与尼古丁在透皮递药系统中的结合使用的领域。本发明进一步涉及含有所述多孔微粒的透皮装置及其作为药物的用途。背景技术0002若干类的固体聚合物聚酰胺、聚丙烯腈、聚丙烯酸、聚偏二氯乙烯、交联的共聚物、氯乙烯等因其作为结构剂、结构改进剂、皮脂吸收剂和哑光剂的化妆类用途而为人所知。在这些情况中的每一个中，重要的是配制化妆品以有利于应用，以使其。
9、具有特定的感官性质或使得有效成分能够局部递药。0003在ADVANCEDPOLYMERSYSTEMSINC的专利中所公开的技术使其可以通过聚合获得固体多孔粒子或微粒例如US5,145,675和US5,156,843。0004根据ADVANCEDPOLYMERSYSTEMSINC的这些专利的聚合物特别地由单体单元组成，所述单体单元例如苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯LTHYLNEGLYCOLDIMTHACRYLATE、4乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二醇二甲基丙烯酸酯LEGLYCOLDIMTHACRYLATE。微粒形式的基于交联的甲基丙烯酸甲酯/乙二醇二。
10、甲基丙烯酸酯共聚物的特定聚合物以的名称销售。0005这些多孔粒子具有在10和400M之间变化的单个尺寸并由此可以物理地俘获大量的有效成分，然后以实质上受控的方式随着时间将它们释放。例如，典型的25M球可以具有高达250,000个孔，造成近乎1ML/G的总孔容积。更通常地，此容量通过以产品的M2/G表示的比表面积测量表征。由于它们的尺寸，这些微粒不能越过角质层。这些活性剂通过简单的扩散或通过已经公开的若干刺激机械摩擦、水合、PH、温度而释放。0006这种技术更特别地适用于局部用药物产品霜剂、凝胶、乳液、粉末、肥皂等或美容护理产品的配制。在这两种情况下，产品改进皮肤的耐受性。例如，在医疗皮肤美容中。
11、，基于过氧化苯甲酰维甲酸RETINMICRO、氟尿嘧啶05或视黄醇和氢醌MICRO的若干产品以凝胶或霜剂的形式销售。对于这些药物的每一种，额外的优点在于使有效成分在皮肤的表面或在表皮中的存在最大化，同时减少其进入真皮。0007已经报道了集结技术的组合物，由此可提及US5,145,675和EP0306236，它们公开了如何将某些物质例如防晒霜、防护剂、例如氟轻松醋酸酯或过氧化苯甲酰的皮肤类固醇、抗刺激剂、例如米诺地尔或维生素的预防脱发产品，以延长并受控的方式实质上局部递药在皮肤上。所用的多孔载体是例如在WO88/01164中公开的那些，亦即苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物、或甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲。
12、基丙烯酸酯的共聚物、或说明书CN104144685A2/14页54乙烯基吡啶和乙二醇二甲基丙烯酸酯的共聚物。通过在致孔试剂的存在下以悬浮体聚合的第一步骤，随后提取此致孔剂的步骤，然后最后掺入有效成分，来获得这些微粒。0008技术没有使用于透皮装置的配制中。0009透皮递药系统，或透皮装置，或贴剂，使用皮肤路径以提供有效成分至血液系统的直接给药，而不经过消化系统如片剂或糖浆的情况。0010透皮递药系统是用于医疗目的的可以将活性物质通过皮肤给药的粘合剂装置。0011除了其具有的易用性以外，此系统具有许多优点。0012首先，其消除了药物通过胃液、肝代谢或肠道而被降解的风险。特别有利的是以贴剂的形式提。
13、供肝脏趋于保留的分子。事实上，如果当使它们被口服给药时它们被去除或储存，它们偏离了它们的治疗目的并失去了任何效力。于此同时，贴剂消除了与摄入物质相关的消化紊乱的风险。最后，不同于造成血液系统中的浓度峰值的其他装置，贴剂以连续几个小时的良好的规律性释放在其中含有的活性物质。因此，其可以维持相对恒定的体内药物的浓度。0013由此最大程度地减少所讨论药物的副作用例如消化刺激、肝代谢初次通过效应和肠道降解。目前，大量的贴剂可用于各种治疗。在戒烟的情况下，尼古丁特别地使用贴剂给药。0014存在根据机理在TOPICALDRUGBIOAVAILABILITY，BIOEQUIVALENCEANDPENETRA。
14、TION中，VPSHAH和HIMAIBACH，由SPRINGER出版，1993，第53页以及根据贴剂设计分类的若干种尼古丁贴剂，有效成分通过所述机理释放。在所列出的六类中，基于尼古丁的贴剂是单独的或组合的II类、IVA类和IVC类的那些。通过在粘合剂中直接掺合尼古丁，在此特殊情况下，不同于例如包括贮藏区的II类贴剂，通过有效成分遍布其整个表面的均匀分布，如本发明的IVA类贴剂具有这样的优点具有薄厚度，并可以被切割成一定尺寸。0015物质的经皮吸收符合非常精确的规则利用贴剂以控制整个使用时间的剂量。该现象对应于所考虑物质从皮肤表面至第一毛细血管层的迁移。但是能够穿透表皮的分子很稀少。目前，已知仅。
15、有十数个可通过贴剂给药。0016实际上，它们的物理化学特性必须使得皮肤不构成不可通过的障碍；其中尤其是，它们的分子量必须小于500道尔顿，且它们的熔点必须低于100。此外，贴剂内的候选物质当然必须使得皮肤耐受，从而避免任何变态反应。0017尼古丁的物理化学性质对于经皮肤给药是有问题的；事实上，尼古丁碱是非常迅速地穿透皮肤表面至第一毛细血管层的油状物质。此外，尼古丁是高度毒性物质。因此，当粘附贴剂时，其中含有的所有尼古丁必须不在仅仅几分钟内进入身体其在血液中的浓度必须保持恒定在治疗剂量12小时左右。为此，在贴剂中配制尼古丁，所述贴剂的组成调节尼古丁的转移。此外，根据与尼古丁相关的贴剂的组成，菲克。
16、扩散定律可以用于确定尼古丁给药速率，以微克每小时每平方厘米贴剂表示。由此非常精确地控制注射剂量及其连续数小时的给药的连贯性。通常，在对应于有效成分穿过表皮并达到循环的血液所需时间的潜伏期之后，其浓度迅速地以指数增加直至达到对应于由贴剂确定的值的平衡状态。维持此浓度直至去除贴剂或活性物质的储备耗尽。0018另外，通过贴剂，如果患者显示出不耐受，治疗可以非常容易地停止。在尼古丁的说明书CN104144685A3/14页6情况下，只要将其去除以停止药物或者姑息物质的递药就足够了。贴剂的主要优点在于其易用性和有效成分随着时间的经调节的递药。0019由于难以控制尼古丁的释放动力学，已经公开了含有控制膜或。
17、固体微粒的若干装置。可以提及例如在EP708627中的包含载体层和基体层的尼古丁贴剂，所述基体层由尼古丁和聚合物的混合物组成，所述贴剂的特征在于平均尼古丁递药速率大于50G/CM2/H。专利EP708627的组合物的特征在于使用硅酮类的粘合剂和二氧化硅类的固体粒子。0020其它尼古丁贴剂组合物也是已知的，例如US5,725,876，其公开了由粘土组成的丙烯酸类的基体尼古丁贴剂，从而改进装置的粘附。对于这两个实例，公开的固体微粒不是多孔聚合物，例如本发明的那些。发明内容0021申请人寻求设计一种自粘合透皮装置作为现有装置的替代物。申请人寻求设计一种透皮装置，所述透皮装置能够控制尼古丁的释放的同时。
18、保留“粘合剂中的药物”型的基体贴剂的属性，例如薄厚度和减少的尺寸，以及比现有技术中已知的那些更简单且更便宜的制造方法。0022申请人寻求解决现有的自粘合透皮装置无法解决的若干数量的技术问题0023获得贴剂，所述贴剂的特征在于尼古丁在粘合剂基体中的均匀分布，这在一特定情况下使得贴剂被切割成一定尺寸；0024控制由尼古丁的存在引起的增塑，这相当于维持粘合剂基体的粘附；0025由于更薄、更柔性而由此使用更舒服的贴剂，改进了舒适性。此外，关于待获得的透皮装置，优先遵守若干数量的限制0026通过新型基体载体控制尼古丁的释放至最小，避免过快的释放，过快的释放与副作用同义，特别是成瘾，可能是心脏性的成瘾或皮。
19、肤类的成瘾；0027在粘合和皮肤耐受方面具有良好的质量；0028获得贴剂，所述贴剂的老化并非因为产品的初始物理化学特性；0029选择与尼古丁相容的组分；0030获得透明的贴剂使其可以观察可能的刺激或局部敏化现象。0031以出人意料和意想不到的方式，申请人显示了在透皮递药系统中填充有尼古丁的固体聚合物的多孔微粒的用途具有许多优点，特别是在尼古丁的受控的释放和有效成分在粘合剂基体中的均匀分布方面。此外，以完全意想不到的方式使用这些微粒增加了贴剂的粘附特别是降低了泄露的风险，且减少了在去除贴剂后留在皮肤上的基体残留物的量并降低了贴剂的粘合剂侵略性。0032作为目的，本发明还提供一种根据本发明的透皮装。
20、置的制备方法。0033使用微孔固体聚合物，特别是由下述单体单元组成的那些，显示了在粘合剂内非常好的分散性和与尼古丁更好的可容性没有有效成分的降解，没有观察到着色，所述单体单元例如苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、4乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸烯丙酯和/或二醇二甲基丙烯酸酯。0034此外，用于制造根据本发明的组合物的方法比某些现有的自粘合透皮装置的制造方法更简单，所述现有的自粘合透皮装置例如贴剂，特别是在TOPICALDRUG说明书CN104144685A4/14页7BIOAVAILABILITY,BIOEQUIVALENCEANDPENETRATIONVPS。
21、HAH和HIMAIBACH，SPRINGER出版，1993，第53页中所描述的，因为不像后者，根据本发明的尼古丁贴剂是单层贴剂，其仅需要一次通过涂布/干燥系统。0035此外，本发明的目的区别于迄今为止现有的某些透皮尼古丁释放装置。事实上，后者不能被切割，并且，贴剂中的尼古丁的分布随着时间变得不均匀。由于化脓，在一些现有技术的贴剂上可能显示出尼古丁从中间向外围的减少和尼古丁的同心分布。0036根据本发明的透皮贴剂在其整个基体部分含有均匀分布的尼古丁。此特性使得患者更好地使用所述装置，特别地不仅因为贴剂更薄，还因为所述贴剂可以被切割成一定尺寸以降低吸收剂量而不改变其功能。0037根据本发明的组合物。
22、的特性和优点通过如下说明而变得明显。附图说明0038图1和2显示在根据本发明的组合物中存在微孔固体聚合物的效果的体外渗透动力学。0039图3根据所用的粘合剂的粘合剂单层组成和渗透结果。0040图4显示在根据本发明的组合物中存在固体微孔聚合物或的等价效果的体外渗透动力学。0041因此，本发明涉及一种自粘合透皮装置，其特征在于其包括载体层和自粘合基体层的结合以及可分离的保护薄膜，相对于所述自粘合基体层的总重量，所述自粘合基体层包括0042A65至93重量的至少一种自粘合聚合物，所述至少一种自粘合聚合物选自丙烯酸类的聚合物或丙烯酸酯类的聚合物、硅酮类的聚合物、醋酸乙烯酯类的聚合物、天然胶或合成胶，它。
23、们的共聚物和它们的混合物；0043B2至15重量的能够含有有效成分的至少一种微孔固体聚合物，所述聚合物由单体单元组成，所述单体单元选自包含苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯、4乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸烯丙酯，二醇二甲基丙烯酸酯以及它们的混合物的单体的组；以及0044C5至20重量的有效成分。0045“结合”意指根据本发明的装置的层相互直接接触，并且一经组装，它们就形成一个整体，其不能轻易地被分开，特别是在没有人的意志和干预的情况下不能被分开。0046优选地，根据本发明的贴剂为粘合剂单层类型的贴剂。0047“根据本发明的载体层”意指在贴剂领域中通常使用的任何。
24、载体层。优选地，载体层为多层薄膜，其至少一层为聚酯层，其至少另一层为基于聚乙烯或基于醋酸乙烯酯乙烯的层，优选地，载体层为透明的。0048“可分离的保护薄膜”意指在使用装置前能够保护装置的基体的所有可分离的保护薄膜。在透皮装置领域中通常使用的这些薄膜对本领域技术人员来说是公知的。优选地，此薄膜由硅化聚酯制得。0049根据本发明的基体层是自粘合的。“自粘合”意指基体层能够将根据本发明的装置说明书CN104144685A5/14页8以稳定的方式粘结至载体，例如皮肤，而无需使用其他粘结手段。优选地，“自粘合”意指基体层使得装置粘合至皮肤至少12小时，优选约12至48小时，更优选地约24小时。0050根。
25、据本发明的基体层包括65至93重量，优选在75和85重量之间的至少一种自粘合聚合物，所述至少一种自粘合聚合物选自丙烯酸类的聚合物或丙烯酸酯类的聚合物、硅酮类的聚合物、醋酸乙烯酯类的聚合物、天然胶或合成胶，它们的共聚物和它们的混合物；0051在本发明的范围内“合成胶”特别地意指选自弹性体类的胶，例如苯乙烯、苯乙烯异戊二烯苯乙烯SIS、聚苯乙烯丁二烯苯乙烯SBS或苯乙烯乙烯/丁烯苯乙烯SEBS。“天然胶”意指所有类型的天然胶，例如角叉菜胶或瓜尔胶。0052优选地，基体层包括至少一种丙烯酸类或丙烯酸酯类的聚合物。0053根据本发明的丙烯酸类或丙烯酸酯类的聚合物优选地由单体组成，所述单体选自包含下述或。
26、由下述组成的组醋酸乙烯酯、丙烯酸2乙基己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸2羟基乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯或它们的混合物，更优选地选自包含下述或由下述组成的组丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2乙基己酯、醋酸乙烯酯和它们的混合物。0054在一实施方案中，根据本发明的自粘合聚合物为丙烯酸酯醋酸乙烯酯共聚物。0055根据本发明的基体层进一步包括相对于自粘合基体层的总重量的2至15重量，优选5至12重量的能够含有有效成分的至少一种微孔固体聚合物。0056根据本发明的“能够含有有效成分”意指微孔固体聚合物可以通过吸附载有有效成分，有效成分由此与聚合物结合。优选地，根据本。
27、发明的微孔固体聚合物可以载有相对于游离的微孔固体聚合物的重量的15重量至大于400重量，优选大于50重量，例如在50和150重量之间，甚至例如在约100重量或约140重量的有效成分。根据本发明的微孔固体聚合物优选通过混合而与有效成分的简单接触吸附来装载。0057根据本发明的能够含有有效成分的微孔固体聚合物优选为聚合物类的或经交联的共聚物类的固体多孔微粒微孔固体聚合物。0058优选地，所述微孔固体聚合物由单体单元组成，所述单体单元选自包含下述或由下述构成的单体的组苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、4乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二醇二甲基丙烯酸酯和它们的。
28、混合物。0059优选地，微孔固体聚合物由甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的单体单元组成。一种这样的聚合物可以特别地以商标商购获得。替代地，微孔固体聚合物由甲基丙烯酸月桂酯和二醇二甲基甲基丙烯酸酯的单体单元组成。一种这样的聚合物可以特别地以商标商购获得。优选地，根据本发明的自粘合透皮装置不含有除了由甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的单体单元组成的微孔固体聚合物以及由甲基丙烯酸月桂酯和二醇二甲基甲基丙烯酸酯GLYCOLDIMTHYLMTHACRYLATE的单体单元组成的微孔固体聚合物之外的微孔固体聚合物。0060优选地，根据本发明的微孔固体聚合物以平均尺寸包含在1M和100M之间，优选地在。
29、5M和50M之间，更优选地在15M和30M之间的微粒的形式提供。平均尺寸说明书CN104144685A6/14页9可以特别地通过激光粒度分析仪类型的装置测量，例如MALVERNMASTERSIZER2000，其特别地在干燥系统下测量范围从02M至2000M的粒子。0061在本发明的一个实施方案中，根据本发明的微孔固体聚合物具有包含在05和3ML/G之间，优选地在1和2ML/G之间的总孔隙容积。0062在另一实施方案中，所述微孔聚合物具有包含在02和3ML/G之间，优选地在05和15ML/G之间，更优选地在07和10ML/G之间的颗粒孔隙容积。0063总孔隙容积和颗粒孔隙容积可以特别地通过水银孔。
30、隙率检测计测量，例如AUTOPOREIV粉体学。这些孔隙率检测计能够特别地进行恒定压力下的水银的入侵，并由此能够确定微孔固体聚合物的总孔隙容积和颗粒孔隙容积。在低压下例如345KPA至186KPA，所得的入侵量对应于被挤压的粉末和总孔隙度颗粒间的或颗粒的。在高压下例如186KPA至207MPA，观察到的压水银值对应于颗粒孔隙度。0064根据本发明的有利的特征，有利地以微粒的形式提供的微孔固体聚合物在自粘合聚合物物料中均匀地分布。根据本发明的另一特性，有效成分均匀地吸附在微孔固体聚合物物料中。因此结果是在根据本发明的装置的自粘合基体层内的规则分布，以及由此得到的有效成分的规则释放。0065优选地。
31、，根据本发明的装置的特征在于自粘合基体层的基重包含在50和300G/M2之间，优选在100和200G/M2之间。0066根据本发明的“有效成分”意指可以通过本发明的装置给药的任何有效成分或任何有效成分的混合物。在一个实施方案中有效成分可以为液体形式，优选地为油状液体形式。例如，根据本发明的有效成分可以选自尼古丁，尼古丁促效剂特别例如伐伦克林或野靛碱，硝化甘油，妥布特罗LETOLBUTEROL，心得安LEPROPANOLOL，布拉洛尔LEBUPRANOLOL，激素，特别是例如包括睾丸酮、芬太尼、司来吉兰或利多卡因的雌激素类。在一实施方案中，有效成分选自尼古丁、司来吉兰、硝化甘油、妥布特罗、心得安。
32、和布拉洛尔。根据本发明的有效成分有利地为其释放必须是减慢的或受控的有效成分，例如尼古丁或司来吉兰。优选地，根据本发明的有效成分是尼古丁，更优选地，根据本发明的装置不包括除了尼古丁之外的有效成分。0067有效成分可以以液体形式载入微孔固体聚合物中。有效成分，特别是尼古丁，优选以碱的形式或以其盐溶液的形式，更优选地以碱的形式装载。装载在粒子中的有效成分的量特别地取决于由根据本发明的透皮装置释放的有效成分的所需量，并取决于所需的释放时间。例如，包含尼古丁的根据本发明的装置可以包括在10和100MG之间的尼古丁，优选地在15和90MG之间的尼古丁，例如15、30、45或90MG的尼古丁。0068发明人。
33、注意到当微孔固体聚合物为如本发明中所限定的，优选地，甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚物，且粘合剂基体具有在50和300G/M2之间，优选地在100和200G/M2之间的基重，尼古丁的释放被特别好地控制。0069由微孔固体聚合物释放的尼古丁的速率特别地取决于聚合物的性质和孔隙尺寸。优选地，对于包含在1和24小时之间的时间间隔，根据本发明的装置使得来自基体层的尼古丁以包含在5和100G/CM2/H之间的平均递药速率释放，在一实施方案中以10G/CM2/H和50G/CM2/H之间的平均递药速率释放。释放速率可以通过本领域技术人员已知的任何渗透技术测量，特别是通过渗透动力学，例如在玻璃弗朗茨小。
34、室的表面上排列的裸鼠说明书CN104144685A7/14页10的腹部皮肤上，例如在实施例3中特别地描述的。0070根据本发明的基体层可以进一步包括其他赋形剂或组分，例如抗氧化剂。在一实施方案中，自粘合基体层包括至少一种抗氧化剂，所述抗氧化剂特别选自丁基羟基甲苯BHT、丁基羟基茴香醚BHA、棕榈酸抗坏血酸酯，生育酚及其酯，柠檬酸，没食子酸丙酯和它们的混合物，优选BHT。抗氧化剂则优选地以包含在相对于所述自粘合基体层的总重量的001和1重量之间的比例存在于所述自粘合基体层中。0071在另一实施方案中，根据本发明的自粘合透皮装置的特征在于其由载体层和自粘合基体层的结合和可分离的保护薄膜构成，所述自。
35、粘合基体层，相对于自粘合基体层的总重量，由如下物质构成0072A65至93重量的至少一种自粘合聚合物，所述自粘合聚合物选自丙烯酸类的聚合物、硅酮类的聚合物、醋酸乙烯酯类的聚合物、天然胶或合成胶、它们的共聚物和它们的混合物；0073B2至15重量的能够含有有效成分的至少一种微孔固体聚合物，所述聚合物由单体单元组成，所述单体单元选自包含苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯、4乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸烯丙酯，二醇二甲基丙烯酸酯以及它们的混合物的单体的组；0074C5至20重量的尼古丁作为有效成分；0075D任选的01至1的抗氧化剂；以及0076优选地，根据本发明的。
36、贴剂为透明的。0077“透明”意指通过贴剂能够充分地观察皮肤，从而迅速地识别任何可能的皮肤不耐受。0078本发明进一步涉及根据本发明的透皮装置的制备方法，其特征在于其包括或由如下步骤构成0079A将自粘合聚合物、微孔固体聚合物、有效成分和任选的氧化剂混合，直至获得均匀的混合物，所述有效成分优选为尼古丁；0080B将在步骤A中获得的均匀的混合物涂布在可分离的保护薄膜上；0081C逐渐干燥涂布的混合物；0082D将在步骤C中获得的产物层压在载体层上；以及0083E任选地，将在步骤D中获得的产物以一种获得所需尺寸的透皮装置或贴剂的方式进行切割。0084根据本发明的混合自粘合聚合物和微孔固体聚合物“直。
37、至根据本发明获得均匀的混合物”意指微孔固体聚合物必须均一地分布在自粘合聚合物中。此分布可以特别地通过视觉观察进行评估没有聚集体。0085在步骤A前尼古丁可以或可以不与根据本发明的微孔载体混合。在一优选的实施方案中，尼古丁在步骤A前不与微孔载体混合，因此，尼古丁、微孔载体和自粘合聚合物在步骤A中单独地并相伴随地接触。0086优选地，涂布步骤B在包含在30和50之间的温度下进行。0087“逐渐干燥”意指产生温度梯度。优选地，干燥逐渐地发生从而避免结皮。例如，温度梯度可以在30至80，优选40至60的温度范围内为5至20的梯度。说明书CN104144685A108/14页110088在涂布和干燥后，。
38、在步骤C中获得的产物被层压至根据本发明的载体层上。层压操作可以通过本领域技术人员公知的所有方法来进行。0089然后在根据本发明的方法的步骤D中得到的经涂布的载体层可以任选地被切割成所需尺寸。例如，载体层可以被切割成5CM2和80CM2之间，例如10CM2、20CM2、30CM2或60CM2的透皮装置或贴剂或单元。0090特别是当根据本发明的贴剂不含有抗氧化剂时，根据本发明的透皮装置包装在保护惰性气氛下的包装内，优选在氮气气氛下。用于贴剂的惰性包装的制备对于本领域技术人员是公知的，并可以通过所有已知的方法进行。0091本发明进一步涉及用作药物使用的根据本发明的自粘合透皮装置。0092特别地，本发。
39、明涉及根据本发明的自粘合透皮装置，优选地涉及在尼古丁成瘾的治疗中使用，特别是为了促进戒烟的含有尼古丁的根据本发明的透皮装置。0093在另一实施方案中，本发明涉及自粘合透皮装置，优选地涉及在神经退行性疾病例如特别是帕金森病或阿尔茨海默氏病的治疗中使用的含有尼古丁的根据本发明的透皮装置。0094本发明通过如下非限定其范围的实施例进行说明。实施例0095实施例1吸附载体的表征0096实例1A吸附容量测试表10097进行用于测量各种微孔固体对尼古丁的吸附容量的对比测试。测试包括根据如下程序确定能够吸附在微孔载体上的尼古丁的最大量0098取决于其密度称量03和20G之间的微孔载体，以具有相同的体积，00。
40、99通过称出约01G来以反复多次的方式添加尼古丁，0100在每次添加尼古丁后使用药刀将载体用尼古丁浸渍；然后注意混合物的外观。0101由此确定最大吸附容量其为在没有观察到尼古丁渗漏的情况下由微孔载体吸附的尼古丁的量，以克/克载体表示。0102获得如下结果表10103说明书CN104144685A119/14页1201040105可能注意到，大部分组合有尼古丁的经测试的载体具有使其不能用的大量缺点不能铺展；渗漏、形成聚集体、簇或块。0106经交联的MMA/GDMA聚合物经交联的甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的聚合物使得尼古丁良好吸附，并在吸附后具有适当的外观。0107实例1B吸附载体释放容。
41、量测试表20108吸附载体装载有事先确定的它们的最大吸附容量的50或80的尼古丁参见前表1。随后进行洗涤测试从而确定它们的释放容量，以相对于添加的尼古丁的量的的释放的尼古丁。0109获得如下结果0110表20111说明书CN104144685A1210/14页130112洗涤测试进行在200MG的装载的微粒上，用1ML的水进行冲洗10秒钟的时期并摇动，随后过滤。0113结果显示经交联的MMA/GDMA聚合物和硅酮树脂通过比其他载体更好的吸附保持了更多的尼古丁。0114实施例1C吸附载体分散测试0115在涂布前在由粘合剂混合物的主要相组成的溶剂中进行微孔载体的分散测试。这些分散测试可以验证粘合剂。
42、混合物的技术可行性。0116这些测试根据如下程序进行0117在9ML的小玻璃瓶中，取决于其密度称量02和125G之间的微孔载体，0118添加溶剂乙酸乙酯或庚烷从而具有等于约3的溶剂对微孔载体的质量比，0119用药刀混合并立即观察混合物；并在静置48小时后再次观察混合物。0120结果表示于表3。0121表30122说明书CN104144685A1311/14页140123对在溶剂中的这些分散测试作结论时最感兴趣的载体是保持在或者以液体形式或者以糊状形式的悬浮体中的载体经交联的MMA/GDMA聚合物BPD800或POLYPLASDONEXL10。0124令人吃惊地，仅经交联的MMA/GDMA微孔载。
43、体在进行的全部3项表征测试中提供了有利的特性。因此，出乎意料地，经交联的MMA/GDMA微孔聚合物是特别良好适合于尼古丁的载体装载、释放、可容性。0125实施例2含有尼古丁和类的微孔聚合物单层透皮组合物的制备方法0126根据本发明的制剂以如下方式制备0127将粘合剂、随后的尼古丁、微孔聚合物和任选的BHT添加至混合容器中。设定搅拌参数时间和速度从而避免形成块并获得均匀的混合物，搅拌参数特别地取决于容器的尺寸。在静置24小时后，粘合剂物料以1505G/M2的比例涂布在硅酮薄膜上，随后在45下进行干燥，此干燥旨在蒸发粘合剂的溶剂，随后将基体转移至透明聚酯载体上。由此所得的产物被切割成所需的尺寸。0。
44、128实施例3渗透测试图1和图20129如下组合物A和B根据实施例2的工序获得0130表40131说明书CN104144685A1412/14页150132体外渗透动力学在玻璃弗朗茨小室的表面上排列的裸鼠的腹部皮肤上进行。所得结果表示0至48小时以G/CM2计的在不含微孔聚合物的制剂配方A和参照产物之间比较的累计量QC图1。01330134然后制备相同的制剂，但含有一定量的根据本发明的经交联的MMA/GDMA聚合物型的微孔聚合物配方B。然后，体外渗透动力学在玻璃弗朗茨小室的表面上排列的裸鼠的腹部皮肤上进行。所得结果表示0至48小时以G/CM2计的根据本发明的此制剂配方B和参照产物由在粘合剂层上。
45、胶化的尼古丁贮藏组成的之间比较的累计量QC图2。01350136这些结果显示，经交联的MMA/GDMA聚合物型的微孔载体的存在如何能够控制来自根据本发明的基体贴剂的尼古丁的渗透动力学。特别地，微球的存在使其可以减少在第一个12小时中释放的尼古丁的量在图1中观察到组合物KG209的“突增”效果，其曲线越过的曲线，而没有在图2中根据本发明的组合物中观察到。在尼古丁的情况中，为了避免过于大量的尼古丁的过于迅速的释放而造成可以被证明是刺激或有毒的事件，“突增”效果的减少是非常重要的。0137用配方C重复进行实验，配方C与配方B的区别在于其中81的经交联的MMA/GDMA聚合物用81的甲基丙烯酸月桂酯/。
46、二醇二甲基甲基丙烯酸酯交联聚合物替代。在相同的实验中使得结果可以直接比较用此配方C得到的渗透动力学结果与配方B得到的那些以及NICOTINELL得到的那些进行比较。0138说明书CN104144685A1513/14页160139在上表中以及附图4中可以注意到，当使用或时所得的结果具有可比性。0140如下实施例显示在粘合剂上的微孔载体的影响和含有尼古丁的粘合剂基体的粘附性质。0141如下粘合剂单层组合物C、D和E按照实施例2的方案获得0142表501430144然后这些组合物通过粘合测试表征，所述粘合测试分别为剪切测试和粘性测试。剪切测试包括测量粘合剂或自粘合制剂例如贴剂抵抗施加在相同平面中的。
47、静力的能力。测量的标准是从标准表面例如钢板通过滑动来分离所测试材料所需的时间。时间越长，粘附越强。粘性测试包括测量以给定速率从与粘合剂或自粘合制剂例如贴剂在低压的作用下接触通过设立于探针接触的回路的标准表面扯开粘合剂或自粘合制剂例如贴剂所需的力。测量的标准是以牛顿表示的力。力越大，粘性越大0145得到如下结果表40146表601470148因此，显示了在粘合剂内添加尼古丁通过增塑效果降低了系统的粘附剪切时间减少并增加了其粘性组合物C和E之间的比较。经交联的MMA/GDMA聚合物说明书CN104144685A1614/14页17型的多孔微粒的添加改进了系统的粘附并减少了粘性强度组合物D和E之间的。
48、比较。因此，经交联的MMA/GDMA聚合物型的多孔微粒的添加出人意料地减少了尼古丁的增塑效果。0149实施例5粘合剂对尼古丁释放的影响0150如下实施例显示，对于根据本发明的组合物的制备，粘合剂对尼古丁释放的影响。0151如下粘合剂单层组合物按照实施例2的方案获得0152表701530154根据在前的实施例3中提供的说明进行体外渗透测试，所得的结果为图3中的那些。01550156使用经交联的MMA/GDMA聚合物型的多孔微粒对于贴剂能够获得相似的体外动力学曲线而不需考虑所用的粘合剂。说明书CN104144685A171/2页18图1图2说明书附图CN104144685A182/2页19图3图4说明书附图CN104144685A19。