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1、10申请公布号CN104125831A43申请公布日20141029CN104125831A21申请号201380011407822申请日20130228201204336820120229JPA61K31/737200601A61K9/20200601A61K47/36200601A61K47/38200601A61P13/12200601A61P19/00200601A61P29/0020060171申请人老笃制药株式会社地址日本大阪府大阪市72发明人松本康助菊地数晃74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人蔡晓菡孟慧岚54发明名称固体组合物57摘要固体组合物，其含有（A）选。
2、自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种；以及（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种，（A）成分的重均分子量为100020000DA。本发明的固体组合物即使含有压缩成形性差的软骨素，也会起到能够简便地制造硬度高且耐破损性优异的固体组合物的效果。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082886PCT国际申请的申请数据PCT/JP2013/0553452013022887PCT国际申请的公布数据WO2013/129551JA2013090651INTCL权利要求书1页说明书24页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2。
3、4页附图1页10申请公布号CN104125831ACN104125831A1/1页21固体组合物，其含有（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种；以及（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种，其中，（A）成分的重均分子量为100020000DA。2根据权利要求1所述的固体组合物，其中，（A）成分包含选自软骨素、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、硫酸软骨素E、硫酸软骨素K、以及它们的盐中的至少1种。3根据权利要求1或2所述的固体组合物，其中，（A）成分包含含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的钠盐。4根据权利要求13中任一项所述的固体组合物，其中，（B）成分包含选自。
4、纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、以及糊精中的至少1种。5根据权利要求14中任一项所述的固体组合物，其中，相对于1重量份的（A）成分，含有001100重量份的（B）成分。6根据权利要求15中任一项所述的固体组合物，其还含有（C）选自葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐中的至少1种。7使固体组合物的硬度提高的方法，其特征在于，在固体组合物用的原料中配混（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种，同时配混（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种。8抑制固体组合物破损的方法，其特征在于，在固体组合物用的原料中配混（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多。
5、糖、以及它们的盐中的至少1种，同时配混（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种。权利要求书CN104125831A1/24页3固体组合物技术领域0001本发明涉及固体组合物。更详细而言，涉及硬度高且耐破损性优异的、含有多糖的固体组合物，所述多糖包含半乳糖胺和葡糖醛酸。背景技术0002含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖是尤其在软骨组织中大量分布的生物体高分子。含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖用于保护角膜表层、治疗或预防感音性耳聋（音响外伤）、慢性肾炎、神经痛、关节痛、腰痛症、肩关节周围炎（冰冻肩）等、防止开胸手术后的粘连等，在多种药品和食品中有所配混。0003例如，专利文献1中公开了一种用于治。
6、疗人、动物的结缔组织的组合物，其包含作为含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的软骨素等糖胺聚糖、以及葡糖胺等氨基糖。专利文献2中公开了一种组合物，其作为适合于预防和治疗关节障碍的组合物而含有作为含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的硫酸软骨素、L肉碱类和/或葡糖胺、以及赋形剂。0004另一方面，含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖及其盐存在如下问题压缩成形性差，制成固体组合物时难以表现出硬度，在制造工序、流通中容易磨损或容易产生裂纹破损。为了提高固体组合物的压缩成形性而使用了大量的结合剂、赋形剂等时，虽然解决了前述问题，但还存在如下问题固体组合物的体积变大而难以服用，或者，要服用的固体组合物的数量或量变多、耗费生产成。
7、本，并且难以服用。0005相对于此，有报告称使用使含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的盐即硫酸软骨素钠等压缩成形性差的成分溶解或悬浊于赋形剂和结合剂而成的液体来进行湿式造粒，对所得颗粒进行压片，从而可制造没有压片障碍的片剂（参照专利文献3）。0006然而，该制造方法无法说是简便的方法，寻求开发出更有用的手段。0007现有技术文献专利文献专利文献1日本特表平9503197号公报专利文献2日本特开200053569号公报专利文献3日本特开2007137802号公报。发明内容0008发明要解决的问题本发明的课题在于，提供硬度高且耐破损性优异的、含有包含半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的固体组合物。0009用于解决。
8、问题的手段本发明人等重复进行了研究，结果发现通过在具有特定平均分子量的含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖或其盐中配混纤维素、纤维素衍生物、和/或糊精，能够获得具有高硬度的固体组合物，从而完成了本发明。说明书CN104125831A2/24页40010即，本发明涉及下述的18。00111固体组合物，其含有（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种；以及（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种，（A）成分的重均分子量为100020000DA。00122根据1所述的固体组合物，其中，（A）成分包含选自软骨素、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、硫酸软骨素E、硫酸软骨素K、。
9、以及它们的盐中的至少1种。00133根据1或2所述的固体组合物，其中，（A）成分包含含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的钠盐。00144根据13中任一项所述的固体组合物，其中，（B）成分包含选自纤维素、羟丙基纤维素、以及糊精中的至少1种。00155根据14中任一项所述的固体组合物，其中，相对于（A）成分1重量份，含有001100重量份的（B）成分。00166根据15中任一项所述的固体组合物，其还含有（C）选自葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐中的至少1种。00177使固体组合物的硬度提高的方法，其特征在于，在固体组合物用的原料中配混（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种，同时配混。
10、（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种。00188抑制固体组合物破损的方法，其特征在于，在固体组合物用的原料中配混（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、以及它们的盐中的至少1种，同时配混（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种。0019发明效果本发明的固体组合物即使含有压缩成形性差的含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、或其盐，也会起到硬度高且耐破损性优异这一优异的效果。附图说明0020图1是表示试验例2的结果的图。0021图2是表示试验例11的结果的图。具体实施方式0022本发明的固体组合物的特征在于，其含有（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种；以及。
11、，（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种，（A）成分的重均分子量为100020000DA。需要说明的是，本发明的“固体组合物”只要是固体形状的组合物，就没有特别限定，还包括例如溶解或悬浊而能够内服的固体组合物。详见后述。0023作为本发明中可使用的、含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖，只要包含半乳糖胺和葡糖醛酸作为构成糖，就没有特别限定，例如可例示出包含N乙酰基D半乳糖胺和D葡糖醛酸作为构成糖而成的多糖。在本说明书中，有时也将含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖记说明书CN104125831A3/24页5载为多糖A。0024具体而言，例如可列举出软骨素（CHONDROITIN）、硫酸软骨素A（。
12、CHONDROITIN4SULFATE）、硫酸软骨素C（CHONDROITIN6SULFATE）、硫酸软骨素D（SULFATEDCHONDROITIN6SULFATE）、硫酸软骨素E（CHONDROITIN4,6SULFATE）、和硫酸软骨素K等。其中，优选为软骨素、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、以及硫酸软骨素E，更优选为硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D。0025多糖A可以使用从动物的软骨（例如，马、牛、猪、鸡、兔、鱿鱼鲨鱼、鳐鱼、鳟鱼、鲤鱼、鳕鱼、鲑鱼、鱿鱼等的软骨）或胶原蛋白等天然物质中提取精制而得到的精制品，可例示出从鲨鱼软骨、鲑鱼软骨等中得到的精制品。另外，不仅可以。
13、使用进行精制而得到的多糖A，还可以使用将含有多糖A的动物软骨制成粉末而得到的物质、合成品。这些之中，进行了精制的多糖A从安全性和吸收性的方面出发是优选的。多糖A可以从市售品中获取、或通过公知方法来制造。0026作为本发明中的“（A）含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的盐”，只要是多糖A的药理学上（制药上）或生理学上可允许的任意的盐即可。作为药理学上或生理学上可允许的盐，例如可例示出有机酸盐、无机酸盐（例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、溴氢酸盐、磷酸盐等）、与有机碱的盐（例如，与甲基胺、三乙基胺、三乙醇胺、吗啉、哌嗪、吡咯烷、三吡啶、甲基吡啶等有机胺的盐等）、与无机碱的盐例如，与氨盐、碱金属（钠、钾等）、碱。
14、土金属（钙、镁等）、铝等金属的盐等等。优选为多糖A的钠盐，例如可列举出硫酸软骨素A钠、硫酸软骨素C钠、硫酸软骨素D钠。0027多糖A的盐可以使用按照公知方法合成的盐、也可以使用市售品。0028多糖A及其盐可以单独使用或者任意组合两种以上使用。其中，优选使用选自软骨素、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、硫酸软骨素E、硫酸软骨素K、以及它们的盐中的至少1种，更优选为硫酸软骨素A钠、硫酸软骨素C钠、以及硫酸软骨素D钠。（A）成分中的硫酸软骨素A钠、硫酸软骨素C钠、以及硫酸软骨素D钠的总含量优选为10重量（W/W）以上、更优选为20W/W以上、进一步优选为50W/W以上。0029本发明中可使用。
15、的多糖A及其盐的重均分子量为100020000DA、优选为1500DA以上、更优选为2000DA以上、进一步优选为3000DA以上、进一步优选为5000DA以上，优选为20000DA以下、更优选为15000DA以下。另外，为100020000DA，优选为150020000DA、更优选为200015000DA、进一步优选为300015000DA、进一步优选为500015000DA。通常，存在于生物体内的含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的重均分子量为50000DA左右，因此，本发明中可使用的多糖A及其盐为低分子量。需要说明的是，在本说明书中，（A）成分的重均分子量通过静态光散射法而求出，具体而言，可以。
16、通过后述实施例中记载的方法来测定。另外，（A）成分包含多种多糖时，优选的是，固体组合物中包含的（A）成分整体的重均分子量在上述范围内。0030作为获得前述分子量的多糖A及其盐的方法，只要是现有公知的方法就可以没有特别限定地采用。例如可列举出将含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖及其盐用碱液分解并提取的碱处理法；用中性盐液体从含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖及其盐中进行提取的中性盐处理法；使蛋白酶、链霉蛋白酶等蛋白质分解酶作用于含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖及其盐而进行分解并提取的酶处理法；或者，将它们组合而成的方法。这些之中，从低分说明书CN104125831A4/24页6子量的含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖。
17、及其盐的回收率高这一理由出发，优选为碱处理法和酶处理法，更优选为酶处理法。另外，关于低分子量的含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖的盐，优选的是，将含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖预先进行低分子量化，然后使其成盐。需要说明的是，在多糖A及其盐具有取代基的情况下，是进行低分子量化时其取代基的位置、其比例实质上不发生变动的物质。0031需要说明的是，含有通过前述方法而得到的含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖及其盐的处理液（提取液）可以通过离心分离、过滤等来去除不溶物，进而根据需要也可以使用过滤助剂。另外，通过对去除了不溶物的提取物使用25重量左右的活性炭进行活性炭处理等，也能够进行悬浊成分的去除、脱臭、脱色、脱脂等。
18、。进而，也可以利用喷雾干燥（SPRAYDRY）、蒸发干燥、冻结干燥等方法暂时固化粉末化。0032本发明的固体组合物中的选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种的含量优选为0001W/W以上、更优选为0005W/W以上、进一步优选为001W/W以上、优选为99W/W以下、更优选为97W/W以下、进一步优选为95W/W以下。另外，优选为000199W/W、更优选为000597W/W、进一步优选为00195W/W。另外，本发明的固体组合物由于使用低分子量的（A）成分，能够进行（A）成分的高含量化，例如可以使（A）成分的含量优选地为30W/W以上、更优选地为50W/W以上。需要说明的是，“。
19、选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少一种的含量”是指本发明的固体组合物中含有的（A）成分的含量，（A）成分存在多种时表示其合计含量。0033本发明中可使用的纤维素、纤维素衍生物、以及糊精只要能够用于固体组合物，就没有特别限定。0034作为本发明中的纤维素衍生物，可列举出羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其钠盐、醋酸纤维素等。羟丙基纤维素包括低取代度羟丙基纤维素。0035作为本发明中的糊精，可列举出糊精、环糊精、麦。
20、芽糊精、难溶性糊精等。0036它们可以单独使用或者任意组合两种以上使用，其中，优选为纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、糊精，更优选为纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、糊精，更优选为纤维素、羟丙基纤维素、以及糊精。（B）成分中的纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、以及糊精的总含量优选为10重量（W/W）以上、更优选为30W/W以上、进一步优选为50W/W以上。0037本发明中可使用的纤维素只要能够用于固体组合物，就没有特别限定。例如可列举出第16版修订日本药局方中记载的结晶纤维素、第8版食品添加物公定书中记载的微晶纤维素、粉末纤维素。作为纤维素的适合市售品。
21、，例如可列举出CEOLUS（注册商标）KG801、KG802、ST100、ST02、FD101、FD301、UFF711、FDF20、UFF702、SC900、SC900S、RC591S、RCN30、CL611S、DX2；（注册商标）PH101、PH102、PH301、PH302、PHF20、RCA591NF（均为旭化成株式会社制）；KC（注册商标）W400G、300G、200G（均为日本制纸化学公司制）等，优选为CEOLUSKG801、KG802、ST100、FD101；PH101、PH102、PH301、PH302。说明书CN104125831A5/24页70038本发明中可使用的羟丙基纤。
22、维素只要能够用于固体组合物，就没有特别限定。例如可列举出第16版修订日本药局方中记载的羟丙基纤维素和低取代度羟丙基纤维素、第8版食品添加物公定书中记载的羟丙基纤维素。作为低取代度羟丙基纤维素，可列举出羟基丙氧基含量为516重量左右的羟丙基纤维素。作为羟丙基纤维素的适合市售品，例如可列举出HPCSSL、HPCSL、HPCL（均为日本曹达株式会社制）等。另外，作为低取代度羟丙基纤维素的适合市售品，例如可列举出LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32、LH33（均为信越化学工业株式会社制）等。0039本发明中可使用的羟丙基甲基纤维素只要能够用于固体组合物，就没有。
23、特别限定。例如可列举出第16版修订日本药局方中记载的羟丙甲纤维素、第8版食品添加物公定书中记载的羟丙基甲基纤维素。作为羟丙基甲基纤维素的适合市售品，例如可列举出TC5E、TC5M、TC5R、TC5S、SB4、60SH50、65SH50（均为信越化学工业株式会社制）等。0040本发明中可使用的羧甲基纤维素及其盐只要能够用于固体组合物，就没有特别限定。例如可列举出第16版修订日本药局方中记载的羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；药物添加物标准2003中记载的羧甲基纤维素钾；第8版食品添加物公定书中记载的羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠。作为羧甲基纤维素及其盐的适合的市售品，例如可列举出（注。
24、册商标）SLDF1、SLDFM、FT1、F04HC、F10LC、F20HC、F300HC、FF330M、FF330M2、F01MC、F800HC（均为日本制纸化学公司制）；（注册商标）F5A、F7A、F907A、F815A、FSB、F930A、FSA、FAG、F、FSH、F3H、FBSH、FBSH12、F6HS9、HE1500F、PRS、FSC、AGM、PM250L、P815C（均为第一工业制药株式会社制）；（注册商标）FSLV2、F105、F110、F120、F135、F150、F170、F1100、F1500、SLV21、FTS1、FTS2（均为NICHIRINCHEMICALINDUST。
25、RIES,LTD制）等。0041本发明中可使用的糊精只要能够用于固体组合物，就没有特别限定。例如可列举出第16版修订日本药局方中记载的糊精；第8版食品添加物公定书中记载的糊精、环糊精、环糊精、环糊精，还包括难消化性糊精。作为糊精的适合的市售品，例如可列举出AMYCOL（注册商标）NO3L、NO1、NO5L、NO6L、NO6H、NO7H、NO10（均为日淀化学株式会社制）；（注册商标）C、PINEDEX1、FIBERSOL（注册商标）2（均为松谷化学株式会社制）等。0042本发明的固体组合物中的选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少一种的含量优选为001W/W以上、更优选为002W/W以上、。
26、进一步优选为005W/W以上、优选为99W/W以下、更优选为95W/W以下、进一步优选为90W/W以下。另外，优选为00199W/W、更优选为00295W/W、进一步优选为00590W/W。需要说明的是，“选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少一种的含量”是指本发明的固体组合物中含有的（B）成分的含量，（B）成分存在多种时是指合计含量。0043另外，（B）成分的合计含量的含有比例相对于（A）成分的合计含量1重量份优选为0001重量份以上、更优选为001重量份以上、进一步优选为002重量份以上、更进一步优选为005重量份以上，优选为5500重量份以下、更优选为100重量份以下、进一步优选为5。
27、0重量份以下、更进一步优选为30重量份以下。另外，优选为00015500重量份、更优选为001100重量份、进一步优选为00250重量份、更进一步优选为00530重量份。0044说明书CN104125831A6/24页8本发明的固体组合物中，优选的是，除了前述（A）成分和（B）成分以外，还含有（C）选自葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐中的至少1种。即，作为本发明的固体组合物的一个方式，可列举出含有（A）成分、（B）成分以及（C）选自葡糖胺、葡糖胺衍生物以及它们的盐中的至少1种的方式。0045作为本发明中的葡糖胺衍生物，可列举出N乙酰基葡糖胺、N甲基L葡糖胺等。0046作为葡糖胺、葡糖胺衍生物。
28、的盐，只要是葡糖胺或葡糖胺衍生物的药理学上（制药上）或生理学上可允许的任意盐即可。具体而言，可列举出葡糖胺盐酸盐、葡糖胺硫酸盐、葡糖胺磷酸盐等无机酸盐。0047葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐可以单独使用或者任意组合两种以上使用，其中，优选为葡糖胺、葡糖胺盐酸盐。需要说明的是，本发明中的葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐可以是D体、L体、DL体中的任一种。0048葡糖胺、葡糖胺衍生物以及它们的盐可以按照公知方法进行制备后使用，也可以使用市售品。例如，葡糖胺和葡糖胺衍生物可以通过对虾、蟹、鱿鱼等进行酶或水解处理来精制从而得到。本发明中可使用的葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐只要能够用于固体组。
29、合物，就没有特别限定。例如可列举出准药品原料标准2006中记载的盐酸葡糖胺。作为葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐的适合的市售品，例如可列举出葡糖胺GM（PROTEINCHEMICALCO,LTD制）；天然葡糖胺（烧津水产化学工业株式会社制）等。0049本发明的固体组合物中的选自葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐中的至少一种的含量优选为0001W/W以上、更优选为0005W/W以上、进一步优选为001W/W以上、优选为80W/W以下、更优选为75W/W以下、进一步优选为70W/W以下。另外，优选为000180W/W、更优选为000575W/W、进一步优选为00170W/W。需要说明的是，“选自。
30、葡糖胺、葡糖胺衍生物、以及它们的盐中的至少一种的含量”是指本发明的固体组合物中含有的（C）成分的含量，（C）成分存在多种时是指合计含量。0050另外，（C）成分的合计含量的含有比例相对于（A）成分的合计含量1重量份优选为0001重量份以上、更优选为0005重量份以上、进一步优选为001重量份以上，优选为1000重量份以下、更优选为500重量份以下、进一步优选为100重量份以下。优选为00011000重量份、更优选为0005500重量份、进一步优选为001100重量份。0051（C）成分的合计含量的含有比例相对于（B）成分的合计含量1重量份优选为0001重量份以上、更优选为0005重量份以上、进。
31、一步优选为001重量份以上，优选为1000重量份以下、更优选为500重量份以下、进一步优选为100重量份以下。另外，优选为00011000重量份、更优选为0005500重量份、进一步优选为001100重量份。0052本发明的固体组合物中，除了上述成分以外，也可以含有赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、清凉化剂、包衣剂、稳定化剂、流动化剂、粘稠剂、溶解辅助剂、增稠剂、缓冲剂、香料、着色剂、吸附剂、湿润剂、防湿剂、抗静电剂、增塑剂、消泡剂、表面活性剂等公知的添加剂。作为添加剂的例子，可列举出乳糖、白糖、甘露醇等糖类；硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯等润滑剂等。。
32、另外，还可以含有维生素类、公知的药剂等。需要说明的是，这些成分的含量没有特别限定，可以任意地设定。0053本发明的固体组合物只要含有（A）成分和（B）成分，就没有特别限定，可以通过直接粉末压缩法、颗粒压缩法等本领域技术人员公知的方法来制备。另外，对固体组合物的形说明书CN104125831A7/24页9状、大小没有特别限定，可以按照公知方法进行糖衣、薄膜包衣等包衣处理。0054具体的固体组合物的制备方法可列举出例如向（A）成分中混合（B）成分、根据需要包含其它添加剂的固体组合物的原料，将由此得到的混合物直接投入至压片机中进行成型加工的方法（直打法）。另外，也可以按照公知方法进行造粒后，投入压片。
33、机中进行成型加工。0055其它具体的固体组合物的制备方法可列举出例如向（A）成分中混合（B）成分、根据需要包含其它添加剂的固体组合物的原料，将由此得到的混合物通过挤出造粒法、转动型造粒法、流动层造粒法、喷雾干燥式造粒法、破碎造粒法等造粒方法进行造粒的方法。0056这样操作而得到的本发明的固体组合物的硬度高，例如为直径515MM的片剂时，其硬度优选为5SC以上、更优选为7SC以上、进一步优选为8SC以上。另外，例如，为直径8105MM的片剂时，其硬度优选为6540SC、更优选为1020SC。需要说明的是，本发明中的硬度可以通过后述实施例中记载的方法进行测定，是设想片剂直径和压片后得到的片剂的厚度。
34、而设计的，因此不限定在前述范围内。0057本发明的固体组合物例如可以广泛利用于医药品、准药品、食品等。需要说明的是，食品包括特定保健用食品、营养功能食品、老人用食品、特殊用途食品、功能性食品、健康辅助食品（辅助品）、或者制点心片剂等。0058另外，本发明的固体组合物优选用作内服剂、更优选为口服用内服剂。0059本发明的固体组合物只要是固体形状的组合物，就没有特别限定，具体而言，可例示出细粒剂、颗粒剂、丸剂、片剂（包括无包衣片、糖衣片、口腔内快速崩解片、可咀嚼片（咀嚼片）、泡腾片、喉片、膜包衣片等）、干糖浆剂，优选为细粒剂、颗粒剂、片剂。0060本发明的固体组合物可以适合地用于期望给予（A）成分。
35、的疾病。例如可以用于改善和/或预防慢性肾炎、神经痛、关节痛、腰痛症、肩关节周围炎（冰冻肩）等中的症状。0061作为本说明书的给予对象，可优选地列举出需要改善慢性肾炎、神经痛、关节炎、腰痛症、肩关节周围炎（冰冻肩）的作用的人。另外，本发明的固体组合物是安全的组合物，因此还能够以并发有其他疾病的患者、一般的健康人作为给予对象，进而还可以是宠物等动物等。0062本发明的固体组合物的给予量只要是能够表现出本发明的期望效果的量即可，可根据其形态、给予方法、给予目的和该组合物的给予对象的年龄、体重、症状来适当设定，不是恒定的。例如可列举出单个成人以（A）成分达到50400MG/次的量作为优选的给予量。另外。
36、，给予可以在期望的给予量范围内在1日内单次或分多次进行，时间也是任意的。需要说明的是，在本说明书中，“给予”是指“给予”和/或“摄取”。0063本发明的固体组合物即使含有压缩成形性差的选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种，也会起到硬度高且耐破损性优异这一效果。因此，本发明还提供如下方法使含有选自含D半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种的固体组合物的硬度提高的方法；以及，抑制该固体组合物破损的方法。0064作为使固体组合物的硬度提高的方法，具体而言，只要在固体组合物中、更详细而言在固体组合物用的原料中配混（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种，同时配混。
37、（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种，就没有特别限定。0065另外，作为抑制固体组合物破损的方法，具体而言，只要是在固体组合物中、更详说明书CN104125831A8/24页10细而言在固体组合物用的原料中配混（A）选自含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐中的至少1种，同时配混（B）选自纤维素、纤维素衍生物、以及糊精中的至少1种，就没有特别限定。0066需要说明的是，在前述固体组合物的硬度提升方法、破损抑制方法中，可以同时配混（A）成分和（B）成分，也可以分别配混，对其顺序也没有特别限定。另外，在这些方法中，关于要使用的（A）成分和（B）成分的种类、它们的含量、以及它们的含有比。
38、例、其他添加配混的成分的种类、制备方法、用途、制剂形态、给予对象等，与前述本发明的固体组合物相同。实施例0067以下，基于实施例来说明本发明，但本发明不限定于这些实施例等。需要说明的是，各试验例中的含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖是通过对鲨鱼软骨进行精制而得到的市售品，将符合医药品添加物标准2003中的硫酸软骨素钠的标准的、含有硫酸软骨素C钠和硫酸软骨素D钠的多糖（为了简便而记载为“硫酸软骨素钠（NA）”）（重均分子量约为30000DA）通过使用了分解酶的酶处理法进行分解，提取具有各重均分子量的物质并使用。各表中的成分含量的单位为W/W。0068含有半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐的重均分子量含有。
39、半乳糖胺和葡糖醛酸的多糖、及其盐的重均分子量可以通过静态光散射法来测定。具体而言，使用动态光散射光度计DLS8000（大塚电子株式会社），通过以下条件来进行。使精制水溶于试样而以浓度达到10MG/ML的方式进行制备。将该溶液进一步用精制水进行稀释，以浓度达到2、4、6、8MG/ML的方式进行制备。进行25下的20、30、40、60、90、120、150的角度的静态光散射测定和固有折射率增量即DN/DC测定，由ZIMM平方根标绘和DEBYE标绘来算出重均分子量。需要说明的是，在散射测定前利用孔大小为022M的过滤器来进行试样的过滤。DN/DC测定可以利用大塚电子株式会社制造的DRM3000来测定。
40、。0069试验例1分别制备实施例1和比较例14的固体组合物。具体而言，称量表1中记载的各成分后，通过常规方法进行混合，得到混合粉。将所得混合粉通过桌上片剂成型机（理研精器株式会社制手动泵）进行压片（压片压力为10KG），得到片剂（直径为9MM、单片为300MG）。需要说明的是，片剂的直径为9毫米、R面形状。0070关于所得片剂，进行了片剂硬度的评价。即，使用片剂硬度计（公司制），沿片剂的直径方向进行加压，测定片剂破裂时的载重（SC），记作片剂硬度。另外，使用下述式（1）算出各片剂相对于比较例13的片剂的硬度上升量（SC）。结果示于表1。0071硬度增加量（SC）各片剂硬度（SC）比较例的片剂硬。
41、度（SC）（1）需要说明的是，纤维素为CEOLUSFD101（旭化成株式会社制），D甘露醇和蔗糖脂肪酸酯符合食品添加物的标准。0072表1表1说明书CN104125831A109/24页110073与不含有硫酸软骨素钠和纤维素这两者的固体组合物（比较例1）相比，仅含有重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（比较例2）可观察到18SC的片剂硬度的上升，与仅含有纤维素的片剂（比较例3）相比，共同含有重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠和纤维素的固体组合物（实施例1）可确认到58SC的片剂硬度上升这一更明显的固体组合物的硬度上升。0074同样地，与不含有硫酸软骨素钠和纤维素这两者的。
42、固体组合物（比较例1）相比，仅含有纤维素的固体组合物（比较例3）可观察到90SC的片剂硬度的上升，与仅含有重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（比较例2）相比，共同含有重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠和纤维素的固体组合物（实施例1）可确认到130SC的片剂硬度上升这一更明显的固体组合物的硬度上升。0075相对于此，共同含有重均分子量约为30000DA的硫酸软骨素钠和纤维素的固体组合物（比较例4）与仅含有纤维素的固体组合物（比较例3）相比，片剂硬度降低。0076根据这些结果可以明确通过含有低分子量的硫酸软骨素钠和纤维素，可观察到固体组合物硬度的显著上升。0077试验例2分。
43、别制备实施例25和比较例5的固体组合物，与试验例1同样操作，进行了片剂的硬度的评价。需要说明的是，纤维素为CEOLUSFD101（旭化成株式会社制），D甘露醇和蔗糖脂肪酸酯使用了与试验例1相同的物质。结果示于表2和图1。说明书CN104125831A1110/24页120078表2表20079与共同含有纤维素和重均分子量约为30000DA的硫酸软骨素钠的片剂（比较例5）相比，共同含有纤维素和重均分子量约为500015000DA的硫酸软骨素钠的片剂（实施例25）可确认到片剂硬度的显著上升（参照图1）。0080根据这些结果可以明确通过共同含有纤维素和特定分子量的硫酸软骨素钠，可观察到固体组合物硬度。
44、的显著上升。0081试验例3分别制备实施例69和比较例69的固体组合物，与试验例1同样操作，进行了片剂的硬度的评价。需要说明的是，纤维素为CEOLUSFD101（旭化成株式会社制），D甘露醇和蔗糖脂肪酸酯使用了与试验例1相同的物质。结果示于表3和表4。另外，表4还合并记载了实施例2和比较例5的结果。0082表3表3说明书CN104125831A1211/24页130083表4表40084共同含有10W/W的纤维素和4060W/W的重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（实施例67）的片剂硬度与仅含有10W/W的纤维素的固体组合物（比较例6）的片剂硬度相比显著增加。与此相对，共同含。
45、有10W/W的纤维素和60W/W的重均分子量约为30000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（比较例8）的片剂硬度与比较例6的固体组说明书CN104125831A1312/24页14合物为相同程度。另外，共同含有10W/W的纤维素和40W/W的重均分子量约为30000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（比较例7）的片剂硬度与比较例6的固体组合物相比显著减少。0085另外，共同含有20W/W的纤维素和2060W/W的重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（实施例2、89）的片剂硬度与仅含有20W/W的纤维素的固体组合物（比较例9）的片剂硬度相比显著增加。与此相对，共同含有20W/W的纤维素。
46、和40W/W的重均分子量约为30000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（比较例5）的片剂硬度与比较例9的固体组合物相比有所减少。0086试验例4分别制备实施例1011和比较例1013的固体组合物，与试验例1同样操作，进行了片剂的硬度的评价。需要说明的是，纤维素为CEOLUSFD101（旭化成株式会社制），D甘露醇和蔗糖脂肪酸酯使用了与试验例1相同的物质。结果示于表5。0087表5表50088共同含有60或70W/W的纤维素和20W/W的重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（实施例10和11）的片剂硬度与不含重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（比较例10和12）的。
47、片剂硬度相比显著增加。与此相对，共同含有60或70W/W的纤维素和20W/W的重均分子量约为30000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（比较例11和13）的片剂硬度与比较例10和12的硬度相比，可观察到若干的增加，与含有重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物（实施例10和11）相比，其片剂硬度的上升程度低。0089试验例5分别制备实施例1214和比较例14的固体组合物，与试验例1同样操作，进行了片剂说明书CN104125831A1413/24页15的硬度的评价。需要说明的是，纤维素为CEOLUSFD101（旭化成株式会社制），D甘露醇和蔗糖脂肪酸酯使用了与试验例1相同的物质。结果示。
48、于表6。0090表6表60091共同含有5W/W的纤维素和2060W/W的重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物的片剂硬度与不含重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物的片剂硬度相比有所增加（比较例14和实施例1214）。0092试验例6分别制备实施例1516和比较例1516的固体组合物，与试验例1同样操作，进行了片剂的硬度的评价。需要说明的是，纤维素为CEOLUSFD101（旭化成株式会社制），D甘露醇使用与试验例1相同的D甘露醇，硬脂酸钙和硬脂酸镁使用符合食品添加物的标准的物质。结果示于表7。0093表7表7说明书CN104125831A1514/24页16009。
49、4将实施例2中使用的蔗糖脂肪酸酯置换为硬脂酸钙时，共同含有纤维素和重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物的片剂硬度与仅含有纤维素的固体组合物和共同含有纤维素和重均分子量约为30000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物的片剂硬度相比显著增加（比较例1516和实施例15）。同样地，将实施例2中使用的蔗糖脂肪酸酯置换为硬脂酸镁时，共同含有纤维素和重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物的片剂硬度显著增加（实施例16）。0095试验例7分别制备实施例1719和比较例1719的固体组合物，与试验例1同样操作，进行了片剂的硬度的评价。需要说明的是，纤维素使用了CEOLUSFD301和CEOLUSST100（均为旭化成株式会社制），羟丙基纤维素使用了HPCL（信越化学株式会社制），D甘露醇和蔗糖脂肪酸酯使用了与试验例1相同的物质。结果示于表8。0096表8表8说明书CN104125831A1615/24页170097将实施例2中使用的CEOLUSFD101置换为CEOLUSFD301和CEOLUSST100时，含有重均分子量约为5000DA的硫酸软骨素钠的固体组合物的片剂硬度与含有重均分子。