线虫小分子的应用.pdf

本发明涉及使用某些调节剂化合物治疗免疫性疾患和/或炎症的方法。在一个实施方案中，本发明提供通过施用包含治疗有效剂量的蛔苷化合物、或蛔苷化合物的混合物、或含有至少一种蛔苷的化合物的混合物的组合物治疗免疫性和炎性疾患疾患的方法。

1.  一种缓解、治疗或预防受试者中的疾患的方法，所述方法包括：
提供包含下式的化合物
（式I）、或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐的组合物；以及
向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。

2.  如权利要求1所述的方法，其中所述疾患为炎性和/或免疫性疾患。

3.  如权利要求1所述的方法，其中R¹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基。

4.  如权利要求1所述的方法，其中R^1’为不存在、H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基。

5.  如权利要求1所述的方法，其中R²为下式部分：
（式II）、或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐。

6.  如权利要求1所述的方法，其中R³为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式 I单元的R⁵的键。

7.  如权利要求1所述的方法，其中R⁴为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式I单元的R⁵的键。

8.  如权利要求1所述的方法，其中R⁵为H、-OH、-OR⁶、-OCR⁶R⁷R⁸、-CR⁶R⁷R⁸、-NH₂、-NHR⁶、-NR⁶R⁷、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖或连接至另一式I单元的R³或R⁴的键。

9.  如权利要求1所述的方法，其中所述疾患为寻常痤疮、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠疾病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥反应、血管炎、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬皮病、某些类型的溶血贫血、一型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化、古德帕斯彻综合征、恶性贫血、一些类型的肌病、季节性过敏症、肥大细胞增多症、常年过敏、过敏反应、食物过敏、过敏性鼻炎、特应性皮炎和/或自闭症。

10.  如权利要求1所述的方法，其中所述疾患为哮喘。

11.  如权利要求1所述的方法，其中所述受试者为人。

12.  如权利要求1所述的方法，其中所述受试者选自由以下组成的组中：灵长类、人、马科动物、马、牛、奶牛、猪、绵羊、啮齿类动物、大鼠、宠物、猫、狗和豚鼠。

13.  如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含选自由以下组成的组中的一种或多种化合物：ascr#1、ascr#3、ascr#7、ascr#8、ascr#9和ascr#10。

14.  一种减少受试者中炎症的方法，所述方法包括：
提供包含下式的化合物
（式I）、或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐的组合物；以及
向所述受试者施用有效剂量的所述组合物。

15.  如权利要求14所述的方法，其中R¹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基。

16.  如权利要求14所述的方法，其中R^1’为不存在、H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基。

17.  如权利要求14所述的方法，其中R²为下式部分：
（式II）、或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐。

18.  如权利要求14所述的方法，其中R³为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式I单元的R⁵的键。

19.  如权利要求14所述的方法，其中R⁴为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式I单元的R⁵的键。

20.  如权利要求14所述的方法，其中R⁵为H、-OH、-OR⁶、-OCR⁶R⁷R⁸、 -CR⁶R⁷R⁸、-NH₂、-NHR⁶、-NR⁶R⁷、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖或连接至另一式I单元的R³或R⁴的键。

21.  如权利要求14所述的方法，所述方法还包括减少所述受试者中的嗜酸性粒细胞。

22.  如权利要求14所述的方法，所述方法还包括减少所述受试者中的粘液产生。

23.  如权利要求14所述的方法，其中所述受试者为人。

24.  如权利要求14所述的方法，其中所述受试者选自由以下组成的组中：灵长类、人、马科动物、马、牛、奶牛、猪、绵羊、啮齿类动物、大鼠、宠物、狗和豚鼠。

25.  如权利要求14所述的方法，其中所述组合物包含选自由以下组成的组中的一种或多种化合物：ascr#1、ascr#3、ascr#7、ascr#8、ascr#9和ascr#10。

26.  如权利要求14所述的方法，其中所述组合物包含由线虫产生的天然存在的蛔苷。

27.  如权利要求14所述的方法，其中所述组合物包含由巴西日圆线虫（Nippostrongylus brasiliensis）产生的天然存在的蛔苷。

28.  如权利要求14所述的方法，其中所述炎症与以下相关：寻常痤疮、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠疾病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥反应、血管炎、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬皮病、某些类型的溶血贫血、一型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化、古德帕斯彻综合征、恶性贫血、一些类型的肌病、季节性过敏症、肥大细胞增多症、常年过敏、过敏反应、食物过敏、过敏性鼻炎、特应性皮炎和/或自闭症。

线虫小分子的应用
政府的权利
本发明根据NIH协议号GM085285在美国政府支持下做出。美国政府在本发明中拥有一定的权利。
发明领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及免疫调节和线虫（nematode）。
发明背景
本文中所有出版物以与犹如每个单独出版物或专利申请被具体和单独指明通过引用并入的相同程度通过引用并入。下面的描述包括可有助于理解本发明的信息。其不是对本部分所提供的任何信息是现有技术或与目前所要求保护的发明相关、或具体或含蓄地引用的任何出版物是现有技术的承认。
线虫是世界上最丰富的动物，发现其栖息在硫磺沉积物、深海海沟、人淋巴结、猪的肠道、植物的根、鲸的胎盘、北极的冰、和许多其它的生态系统中，使其成为地球上最成功的动物群之一。已知许多种线虫物种寄生在人中；这一关系被认为已经存在了数千年。
工业化世界中免疫性疾患的上升一直伴随特有寄生的下降，导致以下病原学理论：人类正在创造不合适的免疫应答，而该免疫应答此前一直专注于克服寄生虫的抑制机制。线虫已被用于治疗一些免疫性疾患。在本领域中存在开发治疗、减轻和/或预防代替活生物体的不利免疫应答和/或疾患的新化合物和方法的需求。
发明概述
由线虫特定产生的小分子可模拟线虫的存在，并且因此可被用来促进健康。各种实施方案包括减轻、治疗或预防受试者中的疾患的方法，所述方法包括提供包含下式的化合物
（式I）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐的组合物，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。在另一实施方案中，所述疾患为炎性和/或免疫性疾患。在另一实施方案中，R¹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基。在另一实施方案中，R^1’为不存在、H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基。在另一实施方案中，R²为下式部分：
（式II）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐。在另一实施方案中，R³为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式I单元的R⁵的键。在另一实施方案中，R⁴为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式I单元的R⁵的键。在另一实施方案中，R⁵为H、-OH、-OR⁶、-OCR⁶R⁷R⁸、-CR⁶R⁷R⁸、-NH₂、-NHR⁶、-NR⁶R⁷、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有 5或6个碳原子的单糖或连接至另一式I单元的R³或R⁴的键。在另一实施方案中，所述疾患为寻常痤疮、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠疾病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥反应、血管炎、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬皮病、某些类型的溶血贫血、一型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化、古德帕斯彻综合征、恶性贫血、一些类型的肌病、季节性过敏症、肥大细胞增多症、常年过敏、过敏反应、食物过敏、过敏性鼻炎、特应性皮炎和/或自闭症。在另一实施方案中，所述疾患为哮喘。在另一实施方案中，所述受试者为人。在另一实施方案中，所述受试者选自由以下组成的组中：灵长类、人、马科动物、马、牛(cattle)、奶牛(cow)、猪、绵羊、啮齿类动物、大鼠、宠物、猫、狗和豚鼠。在另一实施方案中，所述组合物包含选自由以下组成的组中的一种或多种化合物：ascr#1、ascr#3、ascr#7、ascr#8、ascr#9和ascr#10。
其它实施方案包括减少受试者中的炎症的方法，所述方法包括提供包含下式的化合物
（式I）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐的组合物，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。在另一实施方案中，R¹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基。在另一实施方案中，R^1’为不存在、H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基。在另一实施方案中，R²为下式部分：
（式II）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐。在另一实施方案中，R³为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式I单元的R⁵的键。在另一实施方案中，R⁴为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式I单元的R⁵的键。在另一实施方案中，R⁵为H、-OH、-OR⁶、-OCR⁶R⁷R⁸、-CR⁶R⁷R⁸、-NH₂、-NHR⁶、-NR⁶R⁷、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖或连接至另一式I单元的R³或R⁴的键。在另一实施方案中，还包括减少所述受试者中的嗜酸性粒细胞。在另一实施方案中，还包括减少所述受试者中的粘液产生。在另一实施方案中，所述受试者为人。在另一实施方案中，所述受试者选自由以下组成的组中：灵长类、人、马科动物、马、牛、奶牛、猪、绵羊、啮齿类动物、大鼠、宠物、狗和豚鼠。在另一实施方案中，所述组合物包含选自由以下组成的组中的一种或多种化合物：ascr#1、ascr#3、ascr#7、ascr#8、ascr#9和ascr#10。在另一实施方案中，所述组合物包含由线虫天然产生的蛔苷（ascaroside）。在另一实施方案中，所述组合物包含由巴西日圆线虫（Nippostrongylus brasiliensis）天然产生的蛔苷。在另一实施方案中，所述炎症与以下相关：寻常痤疮、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠疾病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥反应、血管炎、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬皮病、某些类型的溶血贫血、一型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化、古德帕斯彻综合征、恶性贫血、一些类型的肌病、季节性过敏症、肥大细胞增多症、常年过敏、过敏反应、食物过敏、过敏性鼻炎、特应性皮炎和/或自闭症。
由下面的详述结合以举例方式说明本发明的各种实施方案的附图，本发明的其它特征和优势将变得明显。
附图简述
示例性实施方案以所引用的附图被说明。本文所公开的实施方案和附图意图被视为说明性的而非限制性的。
图1描述，根据本文中的实施方案，揭示在全齿复活线虫（Panagrellus redivivus）中的性别特异性配偶寻找（mate finding）信号的趋化测定法（chemoattraction assay）。图1(a)描述趋化测定法。透明模板被附加在具有16-mm细菌菌苔的5-cm的板下面以勾画其中放置了0.6μL实验样品和对照样品的两个评分区。10只全齿复活线虫雄虫被放置在距两个评分区距离相等的点上，并且板被记录持续20分钟（以1秒/帧的速率）。图1(b)描述对每个评分区使用计算虫（worm）像素占总像素的比例的软件测量吸引（左图）。输出为用于两个评分区的虫占据率对时间的曲线图（右图）。所示的图表明实验样品对全齿复活线虫雄虫的强烈吸引。
图2描述，根据本文中的实施方案，全齿复活线虫中雌性性信息素的纯化。图2(a)描述，全齿复活线虫在混合性别液体培养物中生长，并且总上清使用C18固相萃取法、离子交换法和高效液相色谱法分级分离。雄性吸引通过吸引生物测定法来测量（见图1）。图2(b)描述，总虫水通过C18SPE使用50%MeOH和90%MeOH萃取分开，组合级分（总）与50%MeOH级分二者均具有显著雄性吸引。图2(c)描述，50%MeOH级分使用离子交换法细分，阳离子级分没有雄性吸引而在500mM与1M阴离子级分均有显著的吸引。图2(d)描述，500mM与1M阴离子级分使用HPLC进一步被细分。在10分钟时洗脱的化合物产生完全的雄性吸引，然后该化合物使用液相色谱质谱法（LCMS）和核磁共振法（NMR）被鉴定为ascr#1。图2(e)描述，然后ascr#1被合成和以不同的剂量测试，显示雄虫被在102fmol与106fmol之间的浓度的ascr#1吸引，而雌虫没有被在100fmol与106fmol之间的浓度的ascr#1吸引。误差棒，S.D.P值使用学生t-检验（Student’s t-test）确定。**P<0.01。
图3描述用于HPLC-ESI-MS的方法
图4描述，根据本文中的实施方案，宽范围的线虫物种产生蛔苷。由HPLC-MS分析获自以1虫/μL孵育虫持续6h的虫培养基样品的结果。指示为感染性幼虫（IJ）和成虫（指定为“A”）的寄生物种被分别收集；所有其它样品获自混合阶段培养物。许多线虫产生物种特异性的、但部分重叠的蛔苷的共混物。此热力型数据图（heatmap）中的颜色代表蛔苷在所分析的物种中的不同相对丰度。
图5描述，根据本文中的实施方案，蛔苷介导来自不同属的线虫物种的行为。将在吸引测定法中经得起检验的物种（充分的移动、方向不偏倚、重现性控制）针对13种不同蛔苷的三个浓度（1mM、1μM、和1nM:从左至右）进行吸引或排斥评分。P值使用学生t-检验确定为P<0.05。分数“0”表示其中P>0.05的任何结果。
图6描述，根据本文中的实施方案，在线虫和细菌中信号分子类似装配。N-酰基高丝氨酸内酯（AHL）在细菌群体感知（bacterial quorum sensing）中发挥重要的作用，并且由许多革兰氏阴性细菌及一些革兰氏阳性细菌产生和感知。所有AHL均是基于高丝氨酸内酯和在N-酰基链中体现物种特异性变化。蛔苷以非常类似的方式装配，基于双脱氧糖蛔糖作为不变支架，向其上连接可变脂质链。
图7描述，根据本文中的实施方案，巴西日圆线虫中用OVA+对照/明矾的致敏（N=3）以及用OVA+NES/明矾的致敏（N=3）。实验模型为卵清蛋白诱导的哮喘。图7还描述肺组织学，其显示当哮喘小鼠被给予总*钩虫上清时显著减少的炎症，如通过降低的细胞浸润和降低的粘液过度产生所测量的。定量mRNA分析显示与粘液产生相关的基因的表达的减少。*总钩虫水=虫在培养基中培养，虫被滤出。没有向该哮喘模型引入虫，无论是活的或是死的。而且，蛋白通过在100C下变性持续25分钟、并通过10kDa的过滤器过滤来清除。图7描述用NES处理的小鼠的组织学。图7A显示肺切片的HE染色。进入到肺的以嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞的强烈浸润在用对照+OVA致敏的小鼠的细支气管和血管附近被观察到。当用NES连同OVA一起致敏小鼠时，进入到肺的细胞浸润显著减少。 图7B和7C显示肺中的PAS（过碘酸-希夫）染色，以及Gob5、Muc5a/c和Muc5b的mRNA表达测量，指示在用NES连同OVA一起致敏的小鼠中粘液过度产生的减少。
图8描述，根据本文中的实施方案，Th1/Th2细胞的体外分化。检查了NES对Th1/Th2细胞的分化的效应。就IL-4/IFNg产生而言，似乎NES对Th1/Th2的分化没有直接效应。
图9描述，根据本文中的实施方案，Th1/Th2细胞的体外分化。检查了抗生素的效应，其中NES显示对抗生素是有效应的，并且没有对小鼠肠道产生负面干扰。
图10描述，根据本文中的实施方案，合成的ascr显示嗜酸性粒细胞的减少。检查了蛔苷对过敏性气道炎症的效应。显示尤其Ascr#7具有对过敏性气道炎症的抑制性效应。本发明人显示巴西日圆线虫产生ascr#1、3、7和10，并且然后单独测试了所合成的化合物。当给予非常小量的ascr#7（紫色）时，嗜酸性粒细胞的减少被显著降低，与总钩虫上清（黑色棒）的效应相当。Ascr#1和ascr#3也表现出一定的效应。
详述
本文中引用的所有文献通过引用整体并入，如同完全阐述。除非另有定义，本文中所用的技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology第3版,J.Wiley&Sons(New York,NY2001);March,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure第5版,J.Wiley&Sons(New York,NY2001);以及Sambrook和Russel,Molecular Cloning:A Laboratory Manual第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor,NY2001),为本领域技术人员提供本申请中所用的许多术语的一般指导。
本领域技术人员将认识到与本文中所描述的那些方法和材料类似或等同的许多方法和材料，其可在本发明的实践中被使用。实际上，本发明 不以任何方式限制到所描述的方法和材料。对于本发明的目的而言，下述术语定义如下。
如本文所用，下列术语，除非另有说明，否则应理解为具有下述含义。如果本文中没有另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义的相同含义。倘若存在多个用于本文中术语的定义，以在本节中的定义为准，除非另有说明。
术语“烷基（alkyl）”是指脂肪族烃基团，其可为直链、支链或环状烃结构或其组合。代表性的烷基基团是具有24个或更少的碳原子的那些，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。低级烷基是指链中具有约1至约6个碳原子的烷基基团。支链烷基含义是一个或多个低级烷基基团诸如甲基、乙基或丙基被连接到直链烷基链。
烷基旨在包含直链、支链或环状烃结构及其组合的陈述，其含义是“烷基”基团还包括以下的组合：直链和环状结构单元（以及类似组合）。
“烯基（Alkenyl）”意指在相邻碳原子之间含有至少一个双键的如上所定义的烷基。烯基包括顺式与反式两种异构体。支链烯基含义是一个或多个低级烷基基团诸如甲基、乙基或丙基被连接到直链烯基链。代表性的直链和支链的烯基是在链中具有约2至约6个碳原子的那些，例如，乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如上所描述的支链或直链烷基。
术语“卤代烯基”是指被一个或多个卤素取代的如上所描述的支链或直链烯基。
术语“芳基”意指具有6至约19个碳原子（例如，约6至约10个碳原子）的芳香族单环或多环（multi-cyclic）（多环（polycyclic））的环系统，并包括芳烷基基团。代表性的芳基基团包括，但不限于，诸如苯基、萘基、薁基、菲基、蒽基、芴基、芘基、苯并[9,10]菲基（triphenylenyl）、草屈基（chrysenyl）和萘并萘基（naphthacenyl）的基团。
术语“芳烷基”意指连接到芳环的烷基残基。实例是苄基、苯乙基等。
术语“杂芳基”意指其中环系统中的一个或多个原子是除碳以外的元素（例如，氮、氧和/或硫等）的、具有约5至约19个环原子（例如，约5至约10个环原子）的芳香族单环或多环的环系统。如本领域技术人员熟知的，杂芳基环具有比其全碳对应物（counter part）低的芳香族特性。因此，用于本发明的目的，“杂芳基”基团只需要具有一定程度的芳香族特性。例如，在多环的环系统的情况下，对于被定义为“杂芳基”的环系统，其中仅一个环需要是芳香族的。示例性的杂芳基含有约5至6个环原子。杂芳基前的前缀氮杂（aza）、氧杂（oxa）、硫杂（thia）或硫代（thio）意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基环中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮可任选地被季铵化。代表性的杂芳基包括，但不限于，嘌呤基、吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、2-氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪、喹喔啉基等。
术语“环烷基”和“环烯基”是指具有约3至约8个碳原子，例如，约5至约7个碳原子的非芳香族的、饱和的（环烷基）或不饱和的（环烯基）单环或多环的环系统。示例性的环烷基和环烯基基团包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基（norbornyl）、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环苯基、反式-二环丙烷（anti-bicyclopropane）、顺式-三环丙烷（syn-tricyclopropane）等。
如本文所用，“杂环”或“杂环基”是指饱和的、不饱和的或芳香族的并且由碳原子和一至五个选自由氮、氧和硫组成的组中的杂原子组成的稳定的3至18元环（基）。用于本发明的目的，所述杂环可以是单环、双环或多环的环系统，其可包括稠环、桥环或螺环系统，上述系统包括其中任何上述杂环与苯环稠合的双环。杂环中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且环可是部分或完全饱和的。杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。杂环包括如下文所定义的杂芳基。此类杂环的实例包括，但不限于，吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基（hydantoinyl）、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。更多的杂环和杂芳基被描述于Katritzky等人编著，Comprehensive Heterocyclic Chemistry:The Structure,Reactions,Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds,卷1-8，Pergamon Press,N.Y.（1984）中，其在此通过引用整体并入本文。
术语“酰基”是指通过羰基官能团连接到母体结构的直链、支链或环状构型的、饱和的、不饱和的或芳香族的以及其组合的具有从1至8个碳原子的基团。只要与母体连接的点保持在羰基上，酰基残基中的一个或多个碳可被氮、氧或硫代替（replace）。实例包括乙酰基（Ac）、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
术语“氨基酸”是指通过氨基酸的羧基基团与另一个分子的氨基基团的反应形成酰胺键后保留的氨基酸的片段。氨基酸可以是D-构型或L-构型。合适的氨基酸包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸和ε-氨基酸，并且不仅包括天然氨基酸（即，在生物系统中所发现的氨基酸，包括在天然蛋白质中所发现的20种氨基酸），还包括此类氨基酸的天然存在的变体，以及本领域技术人员已知的合成的氨基酸和它们的类似物。示例性的氨基酸包括20种天然氨基酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素（demosine）、异锁链素（isodemosine）、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸，γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
术语“嘧啶”是指含有2个碳原子被2个氮原子代替的苯环（二氮杂 苯）的杂芳香族化合物。例如，位置1和3上的碳原子被氮原子所代替的以下部分被认为是嘧啶：此术语，如其在本文所定义的，还包括其二氮杂苯异构体形式，诸如，在位置1和2中具有氮原子的哒嗪；以及在位置1和4中具有氮原子的吡嗪。术语“嘧啶”通常也包括其类似物和衍生物。例如，天然的核碱基，胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）和尿嘧啶（U），是嘧啶衍生物。术语“嘌呤”是指含有稠合到咪唑环的嘧啶环的杂芳香族化合物。术语“嘌呤”通常也包括其类似物和衍生物。例如，天然的核碱基腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）。天然存在的嘌呤衍生物的其它实例是次黄嘌呤、黄嘌呤、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。示例性的嘌呤和嘧啶包括公开于以下中的那些：美国专利号3,687,808；Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,858-859页;Kroschwitz,J.I.,编著John Wiley&Sons,1990;以及Englisch等人,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613，其中的每一个在此通过引用整体并入。
术语“核碱基”包括所有天然和合成的核碱基以及通用核碱基。典型的天然核碱基包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶。合成的核碱基通常包括肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、nubularine、异鸟嘌呤核苷（isoguanisine）或杀结核菌素（tubercidine）。如本文所用，通用核碱基为可代替1种以上的天然核碱基的任何修饰的、未修饰的、天然存在的或非天然存在的核碱基。通用碱基通常含有可含有或可不含有氮原子的芳环部分，且通常使用芳环堆叠以稳定寡核苷酸双链体。一些通用碱基可被共价连接至戊糖的C-1’碳上以形成通用核苷酸。一些通用碱基不与另一个核碱基特异性氢键键合（hydrogen bond）。一些通用碱基与所有的天然存在的核碱基进行碱基配对。一些通用碱基可通过疏水性堆叠与相同核酸链上的相邻核苷酸碱基相互作用。示例性通用核碱基包括，但不限于，2,4-二氟甲苯、硝基吡咯基（nitropyrrolyl）、硝基吲哚基（nitroindolyl）、8-氮杂-7-脱氮腺嘌呤(8-aza-7-deazaadenine)、4-氟-6-甲基苯并咪唑(4-fluoro-6-methylbenzimidazle）、4-甲基苯并咪唑、3-甲基异喹诺酮基(3-methyl isocarbostyrilyl)、5-甲基异喹诺酮基、3-甲基-7-丙炔基异喹诺酮 基（3-methyl-7-propynyl isocarbostyrilyl）、7-氮杂吲哚基、6-甲基-7-氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基（imidizopyridinyl）、9-甲基-咪唑并吡啶基（imidizopyridinyl）、pyrrolopyrizinyl、异喹诺酮基、7-丙炔基异喹诺酮基、丙炔基-7-氮杂吲哚基、2,4,5-三甲基苯基、4-甲基吲哚基、4,6-二甲基吲哚基、苯基、萘基、蒽基、苯蒽基（phenanthracenyl）、芘基、stilbenzyl、并四苯基（tetracenyl）、并五苯基（pentacenyl）以及其结构衍生物。
适合的核碱基包括，但不限于，2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基及其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶（假尿嘧啶）、4-硫尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶、5-（2-氨基丙基）尿嘧啶、5-氨基烯丙基尿嘧啶、8-卤素、氨基、巯基、硫代烷基、羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤、包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶、二氢尿嘧啶、3-脱氮-5-氮杂胞嘧啶、2-氨基嘌呤、5-烷基尿嘧啶（5-alkyluracil）、7-烷基鸟嘌呤、5-烷基胞嘧啶、7-脱氮腺嘌呤、N6,N6-二甲基腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、5-氨基-烯丙基-尿嘧啶、N3-甲基尿嘧啶、取代的1,2,4-三唑、2-吡啶酮、5-硝基吲哚、3-硝基吡咯、5-甲氧基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸、5-甲氧羰基甲尿嘧啶（5-methoxycarbonylmethyluracil）、5-甲基-2-硫尿嘧啶、5-甲氧羰基甲基-2-硫尿嘧啶、5-甲氨基甲基-2-硫尿嘧啶、3-（3-氨基-3-羧丙基）尿嘧啶、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N4-乙酰基胞嘧啶、2-硫胞嘧啶（2-thiocytosine）、N6-甲基腺嘌呤、N6-异戊基腺嘌呤（N6-isopentyladenine）、2-甲硫基-N-6-异戊烯基腺嘌呤、N-甲基鸟嘌呤（N-methylguanines）和O-烷基化的碱基。更多的嘌呤和嘧啶包括公开于以下中的那些：美国专利号3,687,808;Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,858-859页;Kroschwitz,J.I.,编著.John Wiley&Sons,1990;以及Englisch等人,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613，其中的每个在此通过引用整体并入。
术语“核苷”是指包含连接到戊糖的1’-位置上的如本文所定义的核碱 基的化合物。当核碱基是嘌呤衍生物或类似物时，戊糖通常在嘌呤衍生物或类似物的9-位置上连接到核碱基上。当核碱基为嘧啶衍生物或类似物时，戊糖通常在嘧啶的1-位置上连接到核碱基上（例如，Kornberg和Baker,DNAReplication,第2版,Freeman,San Francisco,1992,在此通过引用将其整体并入）。当核苷存在于本文中的R³、R⁴或R⁵时，核苷可以通过核碱基或戊糖上的任何原子连接至相邻的原子。
术语“脂肪酸”通常是指具有脂肪族尾部（链）的羧酸。脂肪族链的长度可为在约2至约36个之间的碳原子。脂肪酸可以是饱和的、不饱和的或多不饱和的。脂肪族链可以是直链或支链。术语“脂肪酸”可以在本文中用来指“脂肪酸衍生物”，其可以包括一种或多种不同的脂肪酸衍生物或脂肪酸衍生物的混合物。示例性的脂肪酸包括不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸以及二元酸；具有羧酸官能团的蛔苷的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯；羟基酸、ω-羟基酸、ω-1羟基酸、二羟基脂肪酸（如，为ω-或ω-1羟基化的二羟基脂肪酸，以及α-或β-羟基化的脂肪酸）。
术语“糖”是指或本身为由一个或多个单糖单元组成的碳水化合物的化合物，所述单糖单元具有至少5个碳原子（其可以是直链、支链或环状），每个碳原子键合了氧、氮或硫原子；或为具有由一个或多个单糖单元组成的碳水化合物部分作为组成其部分的化合物，所述单糖单元各自具有至少5个碳原子（其可以是直链、支链或环状），每个碳原子键合了氧、氮或硫原子。代表性糖包括单糖、二糖、三糖和含有从约4-9个单糖单元的低聚糖以及多糖诸如淀粉、糖原、纤维素和多糖树胶。示例性的单糖包括C₅和更高（例如，C₅-C₈或C₅-C₆）的糖；二糖和三糖包括具有两个或三个单糖单元（例如，C₅-C₈或C₅-C₈）的糖。
术语“单糖”意指处于醛（醛糖）或酮（酮糖）形式的具有3-10个碳原子的链的糖分子。适合的单糖既包括天然存在的单糖又包括合成的单糖。适合的单糖包括丙糖，诸如甘油糖和二羟基丙酮；丁糖（textrose）诸如赤藓糖和赤藓酮糖；戊糖，诸如木糖、阿拉伯糖、核糖、木酮糖核酮糖；甲基戊糖（6-脱氧己糖），诸如鼠李糖和岩藻糖；己糖，诸如蛔糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、和山梨糖；以及庚糖，诸如葡庚糖、半乳甘露庚 糖、景天庚酮糖和甘露庚酮糖。示例性的单糖涵盖阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、克拉定糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、D-岩藻糖醇、L-岩藻糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、墨角藻糖（fuculose）、半乳糖胺、D-半乳糖胺醇（D-galactosaminitol）、N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖、葡糖胺、N-乙酰基葡糖胺、葡糖胺醇（glucosaminitol）、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖甘油醛、L-甘油-D-曼诺-庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、甘露糖、甘露糖-6-磷酸、阿洛酮糖、奎诺糖、quinovasamine、鼠李糖醇、鼠李聚糖、鼠李糖、核糖、核酮糖、景天庚酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、酒石酸、苏糖、木糖和木酮糖的基团。单糖可以是D-构型或L-构型。本文所用的典型的单糖是己糖。
单糖可还为脱氧糖（由氢代替醇羟基基团）、氨基糖（由氨基基团代替醇羟基基团）、硫代糖（由巯基代替醇羟基基团，或由C=S代替C=O，或由硫代替环状形式的环氧）、硒糖、碲糖、氮杂糖（由氮代替环碳）、亚氨基糖（由氮代替环氧）、磷酸基糖（phosphano sugar）（由磷代替环氧）、磷杂糖（phospha sugar）（由磷代替环碳）、C-取代的单糖（由碳代替非末端碳原子上的氢）、不饱和单糖、糖醇（由CHOH基团代替羰基）、醛糖酸（醛基被羧基代替）、酮醛糖酸（ketoaldonic acid）、糖醛酸、醛糖二酸，等等。氨基糖类包括氨基单糖，诸如半乳糖胺、葡糖胺、甘露糖胺、岩藻糖胺、quinovasamine、神经氨酸、胞壁酸、乳糖二胺（lactosediamine）、acosamine、bacillosamine、柔红糖胺、去氧糖胺（desosamine）、福乐糖胺（forosamine）、加拉糖胺（garosamine）、卡那霉素胺（kanosamine）、kansosamine、碳霉糖、海藻糖胺、perosamine、pneumosamine、purpurosamine、紫红霉胺（rhodosamine）。应当理解，单糖等可被进一步取代。
术语“二糖”、“三糖”和“多糖”涵盖以下的基团：阿比可糖、阿卡波糖(acrabose)、阿米西糖（amicetose）、支链淀粉、直链淀粉、芹菜糖、碳霉氨糖（arcanose)、蛔糖、抗坏血酸、波伊文糖、纤维二糖、纤维三糖、纤维素、马铃薯三糖、查耳糖、几丁质、可立糖、环糊精、磁麻糖、糊精、2-脱氧核糖、2-脱氧葡萄糖、地芰糖（diginose）、毛地黄糖、洋地黄糖（digitoxose）、evalose、evemitrose、果糖寡聚糖（fructoologosachharide)、 galto-oligosaccharide、龙胆三糖、龙胆二糖、葡聚糖、糖原（glucogen）、肝糖（glycogen）、金缕梅糖、肝素、菊粉、异左旋葡烯酮糖（isolevoglucosenone)、异麦芽糖、异麦芽三糖、异葡糖基麦芽糖、曲二糖、乳糖、乳糖胺、乳糖二胺、昆布二糖（laminarabiose)、左旋葡聚糖、左旋葡烯酮糖(levoglucosenone)、β-麦芽糖、麦芽三糖（maltriose）、甘露寡糖（mannan-oligosaccharide）、甘露三糖（manninotriose）、松三糖、蜜二糖、胞壁酸、霉菌糖（mycarose）、mycinose、神经氨酸、黑曲霉糖、野尻霉素、moviose、齐墩果糖、潘糖、泊雷糖、车前糖、樱草糖、棉子糖、rhodinose、芸香糖、沙门糖、景天庚酮糖、茄三糖、槐糖、水苏糖、链霉糖、蔗糖、α,α-海藻糖、海藻糖胺、松二糖、泰威糖、木二糖、伞形糖等。此外，应理解，“二糖”、“三糖”和“多糖”等可被进一步取代。二糖还包括氨基糖类及其衍生物，特别是，在C-4’位置上衍生的碳霉糖或在C-6’位置上衍生的4脱氧-3-氨基-葡萄糖。
本文所用的术语“多环”或“多环”指具有两个或多个环的分子结构，包括，但不限于，稠环、桥环或螺环。
上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”和“环烯基”基团，以及上述芳基、杂环基或杂芳基基团的环系统，可被任选地取代。
术语“取代的”或“任选地取代的”用来表示基团可在该基团的每个可取代的原子上具有取代基（包括在单原子上的一个以上的取代基），条件是不超出指定原子的正常价并且每个取代基的身份（identity）独立于其它取代基。根据本发明，各残基中最多3个H原子可被以下所取代：烷基、卤素、卤代烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烯基、羟基、烷氧基、酰基、羧基、羰烷氧基（carboalkoxy）（也被称为烷氧基羰基（alkoxycarbonyl））、羰酰胺基（carboxamido）（也称为烷基氨基羰基（alkylaminocarbonyl））、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基、脒基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基、嘌呤或嘧啶（p_yridimine）或其类似物或衍生物（如在“核碱基”中所定义的）或诸如具有5或6个碳原子的单糖（如在“单糖”中所定义的）的糖。“未取代的”原子具有由其价支配的全部氢原子。当取代基是酮基（即，=O） 时，则在原子上的两个氢被代替。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物时才是可允许的。就“稳定化合物”或“稳定结构”来说意指足够稳健以在从反应混合物中分离至有用纯度的程度并配制成有效的剂中幸存的化合物。
在一些取代基的表征中，某些取代基可结合形成环。除非另有说明，意图是此类环可表现出不同程度的不饱和度（从完全饱和至完全不饱和），可包含杂原子，并且可被如上文所述的其它取代基基团取代。
本文所述的化合物可含有一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和其它立体异构体形式。根据绝对立体化学，每个手性中心可被定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体，以及其混合物，包括外消旋和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-、(-)-和(+)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则意图是化合物包括E和Z两种几何异构体。同样，所有互变异构形式也意欲被包括在内。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅出于便利选择，而非意图指定特定的构型；因此，本文中任何描绘为反式的碳-碳双键可以是Z、E或二者以任何比例的混合物。
术语“本发明的化合物”及等同表述，意指涵盖该化合物的前体药物、药学上可接受的盐、氧化物、溶剂化物如水合物和包合络合物，如上下文允许这样的情况下，以及任何立体异构体形式，或该化合物的任何此类形式以任何比例的混合物，除非另有规定。包合络合物被描述于Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第19版.1:176-177(1995)中，在此通过引用以其整体并入。最常用的包合络合物是具有环糊精的那些，并且天然和合成的所有的环糊精络合物特别地涵盖在权利要求书之内。因此，根据本发明的一些实施方案，如本文所描述的包括在药物组合物、治疗的方法和化合物本身的上下文中的化合物，以盐的形式被提供。同样，提及中间体，无论其自身是否被要求保护，如上下文允许时，意指涵盖其盐和溶剂化物。为了明晰起见，有时当上下文允许时会在文中举出具体实例，但这些实例只是为了说明，并非旨在排除当上下文允许时的其它实例。
还设想本文所公开的化合物的任何碱性含氮基团的“季铵化”。碱性氮可用本领域普通技术人员已知的任何剂来季铵化，包括例如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物诸如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基卤化物，包括苄基和苯乙基溴化物。水溶性或油溶性或分散性产物可通过此类季铵化得到。
如本文所用，术语“蛔苷”是指式I的化合物：
（式I）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐。如对本领域技术人员明显的，该化合物可进一步通过各种R基团来定义。例如，根据本文的实施方案，R²可以含有下式部分：
（式II）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐。
如本文所用，术语“ascr”和指定的＃是指各种蛔苷和蛔苷样化合物。例如，ascr＃1是本文中描述为式III的化合物：
（式III）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐。
如本文所公开，本发明人在既有自由生活的线虫又有寄生的线虫的21种不同的线虫物种中进行液相色谱质谱法筛选蛔苷。发现，许多物种产生物种特异性的、但部分重叠的蛔苷的共混物，表明蛔苷在线虫中是高度保守的。本发明人发现，许多线虫也通过吸引或排斥对蛔苷产生响应，提出用于寄生虫的控制的可能的新靶点。此外，如本文所公开，本发明人还研究了蛔苷对小鼠哮喘模型的效应。他们发现，施用蛔苷化合物，尤其施用在巴西日圆线虫中产生的ascr＃1、ascr＃3和ascr＃7时，导致哮喘小鼠中嗜酸性粒细胞的减少、降低的细胞浸润以及减少的粘液过度产生。
在一个实施方案中，本发明提供通过施用组合物治疗、缓解和/或预防受试者中的疾患的方法，所述组合物包含治疗有效剂量的式I的化合物：
（式I）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐。在另一实施方案中，所述疾患为炎性和/或免疫性疾患。在另一个实施方案中，所述疾患为寻常痤疮、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠疾病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥反应、血管炎、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬皮病、某些类型的溶血贫血、一型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化、古德帕斯彻综合征、恶性贫血、一些类型的肌病、季节性过敏 症、肥大细胞增多症、常年过敏、过敏反应、食物过敏、过敏性鼻炎、特应性皮炎和/或自闭症。在另一个实施方案中，所述组合物被口服施用。在另一个实施方案中，所述组合物通过直接注射和/或静脉内施用。在另一个实施方案中，所述受试者为人。在另一个实施方案中，所述受试者为啮齿类动物。在另一个实施方案中，所述受试者选自由以下组成的组：灵长类动物、人、马科动物、马、牛、奶牛、猪、绵羊、啮齿类动物、大鼠、宠物、猫、狗和豚鼠。
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含治疗有效剂量的式I的化合物：
（式I）或其药学等同物、衍生物、类似物和/或盐，以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，所述组合物包含ascr#1、ascr#3和/或ascr#7的共混物。
根据本文中的各种实施方案，指定为R基团的另外的化合物可进一步定义式I的化合物：
（式I）。
各种实施方案包括其中：
R¹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R¹’为不存在、H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R²为下式部分

其中：
每个R¹独立地为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R⁵为H、-OH、-OR⁶、-OCR⁶R⁷R⁸、-CR⁶R⁷R⁸、-NH₂、-NHR⁶、-NR⁶R⁷、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖或连接至另一式I单元的R³或R⁴的键；
其中：
R⁶和R⁷各自独立地为H、-CR₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或环烯基，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或环烯基任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-OR⁸、-C(O)R⁸、-NHC(O)R⁸、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
R⁸为H、-C(R)₃、-[C(R)₂]_n4NHC(O)R⁹、-[C(R)₂]_n4C(O)(NH)R⁹、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中 所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR⁹、-C(O)R⁹、-NHC(O)R⁹、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和具有5或6个碳原子的单糖；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R⁹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR、-C(O)R、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
n⁴为1至30的整数；以及
R⁸为H、-C(R)₃、-[C(R)₂]_n4NHC(O)R⁹、-[C(R)₂]_n4C(O)(NH)R⁹、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR⁹、-C(O)R⁹、-NHC(O)R⁹、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和具有5或6个碳原子的单糖；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R⁹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR、-C(O)R、卤素、烷基、卤代烷 基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
n⁴为1至30的整数；
n¹、n²和n³各自独立地为0至30的整数；
n⁴为1至30的整数；以及
n¹、每个n²和每个n³的总和为1至30；
R³与R⁴各自独立地为H、-CR⁶R⁷R⁸、-C(O)R⁸、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖、或连接至另一式I单元的R⁵的键；
其中：
R⁶和R⁷各自独立地为H、-CR₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代链烯、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或环烯基，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或环烯基任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-OR⁸、-C(O)R⁸、-NHC(O)R⁸、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
R⁸为H、-C(R)₃、-[C(R)₂]_n4NHC(O)R⁹、-[C(R)₂]_n4C(O)(NH)R⁹、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR⁹、-C(O)R⁹、-NHC(O)R⁹、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和具有5或6个碳原子的单糖；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R⁹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代 烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR、-C(O)R、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
n⁴为1至30的整数；以及
R⁸为H、-C(R)₃、-[C(R)₂]_n4NHC(O)R⁹、-[C(R)₂]_n4C(O)(NH)R⁹、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR⁹、-C(O)R⁹、-NHC(O)R⁹、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和具有5或6个碳原子的单糖；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R⁹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR、-C(O)R、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
n⁴为1至30的整数；以及
每个R⁵独立地为H、-OH、-OR⁶、-OCR⁶R⁷R⁸、-CR⁶R⁷R⁸、-NH₂、-NHR⁶、-NR⁶R⁷、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷、具有5或6个碳原子的单糖或连接至另一式I单元的R³或R⁴的键；
其中：
R⁶与R⁷各自独立地为H、-CR₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代链烯、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或环烯基，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、或环烯基任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-OR⁸、-C(O)R⁸、-NHC(O)R⁸、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
R⁸为H、-C(R)₃、-[C(R)₂]_n4NHC(O)R⁹、-[C(R)₂]_n4C(O)(NH)R⁹、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR⁹、-C(O)R⁹、-NHC(O)R⁹、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和具有5或6个碳原子的单糖；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R⁹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR、-C(O)R、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
n⁴为1至30的整数；以及
R⁸为H、-C(R)₃、-[C(R)₂]_n4NHC(O)R⁹、-[C(R)₂]_n4C(O)(NH)R⁹、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中 所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR⁹、-C(O)R⁹、-NHC(O)R⁹、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和具有5或6个碳原子的单糖；
其中：
每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；
R⁹为H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR、-C(O)R、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及
n⁴为1至30的整数；或
（ii）化合物，包含：
至少一个核碱基，
至少一个脂肪酸，
至少一个氨基酸，以及
至少一个糖；
其中，所述至少一个核碱基、所述至少一个脂肪酸、所述至少一个氨基酸、以及所述至少一个糖通过共价键被连接；以及
其中所述化合物具有小于约2,000克/摩尔的分子量。
在本发明的此方面的至少一个实施方案中，所述一种或多种调节剂化合物为式I的化合物。根据本实施方案，适合的调节剂化合物包括式I’或式I’’的一种或多种分离的调节剂化合物：

根据本实施方案的适合的调节剂化合物还包括一种或多种分离的式I的调节剂化合物，其中下列条件中的至少一个被满足：
（i）R¹独立地是-C(R’)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、卤代烷基、烯基或卤代烯基；其中每个R独立地为H、卤素、烷基或烯基；以及每个R’独立地为卤素或烯基；并且
R¹’各自独立地为不存在、H、-C(R)₃、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、烯基或卤代烯基；
（ii）R2为
其中：
每个独立地为单键或双键；
q¹、q²和q³各自独立地为1至26的整数；
q⁴和q⁵各自独立地为0到26的整数；
q¹、q²、q³、q⁴和q⁵的总和小于或等于28；以及
q⁴和q⁵的总和大于或等于2；
（iii）R⁵为H、-OR⁶、-OCR⁶R⁷R⁸、-CR⁶R⁷R⁸、-NH₂、-NR⁶R⁷、卤素、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸或核苷；
（iv）R⁵为连接至另一式I单元的R³或R⁴的键，形成含有至少两个式I单元的化合物；
（v）R³与R⁴各自独立地为-CR⁶R⁷R⁸、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、酰基、氨基酸、核苷或-(CO)R⁸，其中R⁸为H、-C(R)₃、-[C(R)₂]_n4NHC(O)R⁹、-[C(R)₂]_n4C(O)(NH)R⁹、-OR、-N(R)₂、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或具有5或6个碳原子的单糖，其中所述烷基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶或单糖任选地被独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基所取代：-C(R)₃、-OR⁹、-C(O)R⁹、-NHC(O)R⁹、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和具有5或6个碳原子的单糖；
（vi）所述化合物为式I’’的化合物；
其条件是该化合物不是

在本发明的此方面的至少一个实施方案中，所述一种或多种调节剂化合物为包含至少一个核碱基、至少一个脂肪酸、至少一个氨基酸和至少一个糖的化合物。
在本发明的此方面和所有方面中，单一的调节剂化合物或调节剂化合物的组合可被施用。
在本发明的各个方面中，蛔苷可由线虫产生。所述线虫可包括华首总科(Acuarioidea)，猫圆属(Aelurostrongylus)，深奥猫圆线虫(Aelurostrongylus abstrusus)，裂口科(Amidostomatidae)，裂口属(Amidostomum)，巴西钩口线虫(Ancylostoma braziliense)，犬钩口线虫(Ancylostoma caninum)(犬钩虫(dog hookworm))，锡兰钩口线虫(Ancylostoma ceylanicum)，十二指肠钩口线虫(Ancylostoma duodenale)，管状钩口线虫(Ancylostoma tubaeforme)，钩口科(Ancylostomatidae)，钩口亚科(Ancylostomatinae)，管圆科(Angiostrongylidae)，管圆属(Angiostrongylus)，无肛总科（Aproctoidea），鸡禽蛔虫(Ascaridia galli)，人蛔虫(Ascaris lumbricoidies)，猪蛔虫(Ascaris  suum)，Brevistriatinae，马来布鲁丝虫(Brugia malayi)，帝汶布鲁丝虫（Brugia timori），仰口亚科(Bunostominae)，驼形总科（Camallanoidea），Carolinensis minutus，夏伯特属(Chabertia)，羊夏伯特线虫(Chabertia ovina)，夏伯特科(Chabertiidae)，Cloacina，殖腔科（Cloacinidae），古柏属(Cooperia)，栉状古柏线虫(Cooperia pectinata)，点状古柏线虫(Cooperia punctata)，Cooperiidae，丽尾总科(Cosmocercoidea)，锯体属(Crenosoma)，锯体科（Crenosomatidae），盅口属(Cyathostoma)，盅口亚科(Cyathostominae)，环齿口属(Cyclodontostomum)，细颈杯环线虫(Cylicocyclus nassatus)，囊尾属(Cystocaulus)，有鞘囊尾线虫(Cystocaulus ocreatus)，灯首科（Deletrocephalidae），灯首属（Deletrocephalus），显首科(Diaphanocephalidae)，Diaphanocephaloidea，网尾科(Dictyocaulidae)，网尾亚科(Dictyocaulinae)，安氏网尾线虫（Dictyocaulus arnfeldi），丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)，Dictyocaulus osleri，胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparus)，Dictyocausus viviparous，Didelphostrongylus，肾膨结线虫(Dioctophyma renale)，Dioctophymatoidea，Diplotriaenoidea，犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)，龙线总科(Dracunculoidea)，Dromaeostrongylidae，施氏血管线虫(Elaeophora scheideri)，Elaphostrongylinae，发状线虫属（Filarinema），丝虫总科(Filarioidea)，类丝虫属(Filaroides)，类丝虫科(Filaroididae)，张口虫(Gapeworm)，Ghathostomatoidea，Globocephaloidinae，美丽筒线虫(Gongylonema pulchrum)，似六齿线虫亚科（Gyalocephalinae），丽线虫属（Habronema），Habronematoidea，血矛科（Haemonchidae），血矛亚科（Haemonchinae），捻转血矛线虫（Haemonchus contortus），帕莱斯氏血矛线虫（Haemonchus placei），吸尾属(Halocercus)，Heligmonellidae，Heligmonellinae，Heligmonoides speciosus，绕体科(Heligmosomatidae)，卷虫科(Heligmosomidae)，Heligmosomoidea，Heligmosomoides，Herpetostrongylidae，Herpetostrongylinae，异刺总科(Heterakoidea)，Hovorkonema，低齿属（Hypodontus），窠首线虫属(Kalicephalus)，Labiomultiplex，Labiosimplex，Labiostrongylus，利比亚圆形科(Libyostrongylinae)，罗阿罗阿丝虫(Loa loa)，长纹属(Longistriata)，Mackerrastrongylidae，Macroponema，巨圆线虫属（Macropostrongylus）， 曼森氏线虫(Mansonella ozzardi)，常见曼森氏线虫(Mansonella perstans)，链尾曼森氏线虫(Mansonella streptocerca)，马歇尔线虫属(Marshallagia)，后圆线虫科（Metastrongylidae），后圆线虫总科（Metastrongyloidea）(肺线虫)，后圆线虫Metastrongyloidea sp.RJ-2010，后圆线虫属(Metastrongylus)，猪后圆线虫(Metastrongylus apri)，Metastrongylus asymmetricus，Metastrongylus confusus，长后圆线虫(Metastrongylus elongates)，复阴后圆线虫(Metastrongylus pudendotectus)，萨姆氏后圆线虫(Metastrongylussalmi)，Molineidae，Molineoidea，Monilonema，缪勒亚科(Muellerinae)，毛细缪勒线虫(Muellerius capillaris)，Muspiceoidea，细颈亚科(Nematodirinae)，巴氏细颈线虫(Nematodirus battus)，Neoheligmonella granjoni，Nicollina，Nicollinidae，Nippostrongylinae，巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)，结节线虫属(Oesophagostomum)，哥伦比亚结节线虫(Oesophagostomum columbianum)，辐射结节线虫(Oesophagostomum radiatum)，Ohbayashinema，Oncocerca volvulus，Orientostrongylus ezoensis，奥斯勒丝虫属（Oslerus），奥氏奥斯勒丝虫(Oslerus osleri)，奥氏奥斯特他氏线虫(Ostertagia ostertagi)，Ostertagia venulosum，圆耳线虫属(Otostrongylus)，尖尾总科(Oxyurodiea)，Papillostrongylus，Paraelaphostronyglus tenuis，副类丝虫属(Parafilaroides)，Parazoniolaimus，Physalopteroidea，Potorostrongylus，原圆科(Protostrongylidae)，原圆亚科(Protostrongylinae)，伪翼科(Pseudaliidae)，Pseudalius，Rictularioidea，Rugopharynx，鹿鬃丝虫(Setaria cervi)，Seuratoidea，斯克里亚宾线虫属(Skrjabingylus)，旋尾总科(Spiruroidea)，Stenurus，斯氏冠丝虫(Stephanofilaria stilesi)，冠尾科(Stephanuridae)，冠线虫属(Stephanurus)，圆线目(Strongylida)，圆线虫Strongylida sp.AM-2008，圆线虫科(Strongylidae)，圆线亚科(Strongylinae)，类圆总科(Strongyloidea)，乳头类圆线虫(Strongyloides papillosus)，顶唇总科(Subuluroidea)，比翼科(Syngamidae)，比翼线虫属(Syngamus)，Teladorsagia circumcincta，三齿线虫属(Ternidens)，Tetrabothriostrongylus，吸吮总科(Thelazioidea)，Torynurus，犬弓首蛔虫(Toxocana canis)，猫弓首蛔虫(Toxocara cati)，牛弓首蛔虫(Toxocara vitulorum)，旋毛形线虫(Trichinella spiralis)，旋毛总科 (Trichinelloidea)，Trichostronglyus axei，Trichostronglyus colubriformis，Trichostronglyus vitrinus，毛圆科(Trichostrongylidae)，毛圆亚科(Trichostrongylinae)，毛圆线总科(Trichostrongyloidea)，猪鞭虫(Trichuris suis)，隐圆属(Troglostrongylus)，Umingmakstrongylu spallikuukensis，未分类的后圆线虫（Unclassified Metastrongyloidea），unclassified Protostrongylidae，unclassified Strongylida，unclassified Trichostrongylidae，变圆亚科(Varestrongylinae)，Wucheria bancrofti和Zoniolaimus。根据本发明的此方面，其它适合的线虫包括裂口科，钩口科，管圆科，Brevistriatinae，夏伯特科，Cloacinidae，Cooperiidae，锯体科，灯首科，显首科，网尾科，类丝虫科，血矛科，Heligmonellidae，绕体科，卷虫科，Herpetostrongylidae，Mackerrastrongylidae，后圆线虫科，Molineidae，Nicollinidae，Oxyurodidea，Parafilaroidea，原圆科，伪翼科，冠尾科，圆线虫科，比翼科，毛圆科，钩口亚科，Brevistriatinae，仰口亚科，盅口亚科，网尾亚科，似六齿线虫亚科，血矛亚科，Heligmonellinae，Herpetostrongylinae，利比亚圆形亚科，缪勒亚科，细颈亚科，Nippostrongylinae，原圆亚科，圆线亚科，毛圆亚科，变圆亚科，华首总科，无肛总科，驼形总科，丽尾总科，Diaphanocephaloidea，Dioctophymatoidea，Diplotriaenoidea，龙线总科，丝虫总科，
Ghathostomatoidea，Habronematoidea，Heligmosomoidea，异刺总科，后圆线虫总科，Molineoidea，Muspiceoidea，Physalopteroidea，Rictularioidea，Seuratoidea，旋尾总科，类圆总科，顶唇总科，吸吮总科，旋毛虫总科，毛圆线总科，后圆线虫总科，原圆科，圆线虫科，毛圆线虫总科，深奥猫圆线虫，鹅裂口线虫(Amidostomumanseris)，巴西钩口线虫，犬钩口线虫，锡兰钩口线虫，十二指肠钩口线虫，管状钩口线虫，广州管圆线虫(Angiostrongylus cantonensis)，鸡禽蛔虫，Ascarislumbricoidies，猪蛔虫，Bolbosomacapitatum，马来布鲁丝虫，帝汶布鲁丝虫，Bunostomumphlembotomum，牛毛细线虫(Capillariabovis)，Carolinensisminutus，羊夏伯特线虫，Cloacina sp.，栉状古柏线虫，点状古柏线虫，古柏线虫Cooperia spp.，Crassicaudaboopis，锯体线虫Crenosoma sp.，盅口线虫Cyathostoma sp.，碗状盅口线虫(Cyathostomumcatinatum)，冠状盅口线虫(Cyathostomumcoronatum)，环齿口属，细颈杯环线虫，卡利 克特杯冠线虫(Cylicostephanuscalicatus)，高氏杯冠线虫(Cylicostephanusgoldi)，长伞杯冠线虫(Cylicostephanuslongibursatus)，囊尾线虫Cystocaulus sp.，有鞘囊尾线虫，灯首线虫Deletrocephalus sp.，安氏网尾线虫，丝状网尾线虫，Dictyocaulusosleri，胎生网尾线虫，Dictyocausus viviparous，Didelphostrongylus，肾膨结线虫，犬恶丝虫，Dracucunculusmedinensis，Dromaeostrongylidae，施氏血管线虫，麂圆属，蛲虫(Enterobiusvermicularis)，发状线虫Filarinema sp.，类丝虫线虫Filaroides sp.，Globocephaloidinae，Globoderapallida，多尔雷斯氏颚口线虫（Gnathostomadoloresi），美丽筒线虫，丽线虫Habronema sp.，捻转血矛线虫，帕莱斯氏血矛线虫，吸尾线虫Halocercus sp.，Heligmonoidesspeciosus，Heligmosomoides sp.，Heligmosomoidespolygyrus，Hovorkonema sp.，低齿线虫Hypodontus sp.，窠首线虫Kalicephalus sp.，Labiomultiplex sp.，Labiosimplex sp.，Labiostrongylus sp.，罗阿罗阿丝虫，长纹线虫Longistriata sp.，Macroponema sp.，巨圆线虫属，曼森氏线虫，常线曼森氏线虫，链尾曼森氏线虫，马歇尔线虫Marshallagia sp.，后圆线虫Metastrongyloidea sp.RJ-2010，后圆线虫Metastrongylus sp.，猪后圆线虫，Metastrongylus asymmetricus，Metastrongylus confusus，长后圆线虫，复阴后圆线虫，萨姆氏后圆线虫，Monilonema sp.，毛细缪勒线虫，美洲板口线虫(Necator americanus)，巴氏细颈线虫，贺氏细颈线虫(Nematodirus helvetianus)，Neoheligmonella granjoni，Nicollina sp.，巴西日圆线虫，结节线虫Oesophagostomum sp.，哥伦比亚结节线虫，辐射结节线虫，Oesophatostomumdentatum，Ohbayashinema sp.，旋盘尾丝虫（Onchocerca volvulus），Orientostrongylusezoensis，Oslerus sp.，奥氏奥斯勒丝虫，野牛奥斯特线虫(Ostertagiabisonis)，奥氏奥斯特他氏线虫，奥氏奥斯特他氏线虫，Ostertagiavenulosum，圆耳线虫属，Papillostrongylus sp.，Paraelaphostronyglus tenuis，Parazoniolaimus sp.，Placentonema gigantissima，Potorostrongylus sp.，Pseudalius sp.，Rugopharynx sp.，鹿鬃丝虫，斯克里亚宾线虫Skrjabingylus sp.，Stenurus sp.，斯氏冠丝虫，冠线虫Stephanurus sp.，圆线虫Strongylida sp.AM-2008，乳头类圆线虫，鼠类圆线虫(Strongyloides ratti)，委内瑞拉类圆线虫(Strongyloides venezuelensis)， 气管比翼线虫(Syngamus trachea)，背带线虫Teladorsagia sp.，Teladorsagia circumcincta，三齿线虫Ternidens sp.，Tetrabothriostrongylus sp.，Torynurus sp.，Toxocanacanis，猫弓首蛔虫，牛弓首蛔虫，Trichinellabritovi，木来毛形线虫(Trichinellamurrelli)，Trichinellanativa，纳氏毛形线虫（Trichinella nelsoni），帕普毛形线虫（Trichinella papuae），拟旋毛形线虫（Trichinella pseudospiralis），旋毛形线虫，Trichinella zimbabwensis，Trichostronglyus axei，Trichostronglyus colubriformis，Trichostronglyus vitrinus，艾克氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)，褪色毛首线虫(Trichuris discolor），鼠鞭虫(Trichuris muris)，猪鞭虫(Trichuris suis)，鞭虫(Trichuris trichiura)，隐圆线虫属(Troglostrongylus)，Umingmakstrongylus pallikuukensis，窄头钩虫属(Uncinariastenocephala)，Wucheria bancrofti，和Zoniolaimus sp。
实施例
下述实施例被提供是为了更好地说明要求保护的发明，而不应被解释为限制本发明的范围。对所提到的具体材料的范围，仅仅是为了说明的目的，并无意限制本发明。本领域技术人员可开发等同工具或反应物，而没有行使创新能力且没有偏离本发明的范围。
实施例1
总述
线虫引起显著人类疾病和农业损失。对化学介导的线虫行为的干预可潜在地预防或减轻线虫感染。线虫中的两类化学性质不同的配偶寻找信号已被报道：大豆孢囊线虫（Heterodera glycines）中的香草酸以及秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中的数个蛔苷。为了获得线虫性信息素的一般图像，我们纯化了酸糊线虫（sour-paste nematode）全齿复活线虫中的雌性性信息素，并且发现其为蛔苷ascr#1。秀丽隐杆线虫中相同化学物质微弱诱导滞育，暗示蛔苷可为线虫信息素的一般种类。因此，本发明人对自由生活的与寄生的21种不同线虫物种进行液相色谱法筛选蛔苷。许多物种产生物种特异性的但部分重叠的蛔苷共混物，提示线虫中的蛔苷是高 保守的。本发明人发现许多线虫也通过吸引或排斥对蛔苷响应，提出用于寄生虫的控制的可能的新靶点。
线虫是世界上最丰富的动物。其已被发现栖息在硫磺沉积物、深海海沟、人淋巴结、猪的肠道、植物的根、鲸的胎盘、北极的冰和许多其它的生态系统中，使其成为地球上最成功的动物群之一。线虫是造成显著的作物损失（每年约为1000亿美元）和最被忽视的热带疾病（数亿受影响的个体）的原因。因此，并不奇怪，许多线虫配偶寻找行为一直被研究，部分地朝向开发用于寄生控制的方法的目标。这些研究共同揭示来自许多线虫物种的雄性能够追踪如植物根、细菌膜、沙、琼脂和哺乳动物的肠道等多种环境中的雌性。也已存在鉴定线虫信息素的许多尝试，但鉴定仅在两种线虫物种中已成功：在经济上摧毁大豆的病原体大豆孢囊线虫26和秀丽隐杆线虫。由于这一发现，大豆孢囊线虫性信息素的化学类似物香草酸，表现出通过阻止雄性找到其配偶来降低受影响的农作物中的寄生载量的潜力。在土栖模式生物体秀丽隐杆线虫中的研究显示了称为蛔苷的小分子信息素的家族，调节性别特异性吸引、排斥、聚集、嗅觉的可塑性，以及进入持久型（dauer）（耐压生命期(stress-resistant life stage)）。这些蛔苷的研究是最早将分析化学中的最新进展与可用于秀丽隐杆线虫的丰富的遗传、细胞和发育的数据相整合。
如本文中进一步描述的，本发明人试图从不同范围的线虫物种纯化信息素。由在酸糊线虫全齿复活线虫中双盲纯化雌性性信息素开始，本发明人发现在本研究中仅一种化合物被用作雄性吸引物，然后本发明人将其鉴定为ascr#1。因为ascr#1被已知用于在秀丽隐杆线虫中的持久诱导（dauer induction）中发挥小的作用，因此本发明人发现相同化合物在全齿复活线虫的配偶寻找中发挥作用是值得注意的。因此，本发明人相信蛔苷由线虫广泛地产生。
为了进一步调查，本发明人从宽广范围的自由生活的与寄生的（植物、昆虫和哺乳动物）两类线虫物种中收集虫排泄物/分泌物（E/S），并且筛选线虫副产物中的蛔苷。本发明人发现许多线虫确实产生宽广范围的蛔苷，并且来自若干不同属的线虫被这些相同蛔苷中的许多所吸引，揭示尽管蛔 苷明显处于不同生态的事实，其却被线虫用来在物种间进行通讯。因为这提供这种高度多样化的后生动物门的成员之间的跨物种通讯的证据，所以这种普遍性提出了理解线虫通讯的新的范例。
实施例2
全齿复活线虫雌性性信息素为蛔苷
本发明人开发一些用于最终将被选作用于调查活性引导的信息素纯化的线虫物种的标准。本发明人需要与其信息素早已被鉴定的物种（大豆孢囊线虫和秀丽隐杆线虫）属于不同进化支的线虫物种。鉴于活性引导分级分离方案具有许多参与的步骤并需要线虫响应细微不同级分的许多比较，因此本发明人也需要对生物测定表现良好的线虫物种。对于本发明人最初已筛选的许多物种（Koernia sp.、Pristionchus pacificus、Pristionchus pauli、Acrobeles sp.和Zeldia sp.），个体根本不运动或以不一致的方式慢慢运动。因为雄性与雌性均良好运动并且也因为预实验显示了两个性别都产生吸引异性的性信息素，所以本发明人选择酸糊线虫全齿复活线虫。为了对此分级分离方案中的阳性活性评分，本发明人开发了半自动吸引测定法以寻找给定信号的吸引（图1）。本发明人将此评分方法与以前描述的分级分离方案相结合（图2a）。具体地，根据疏水性（图2b）和电荷（图2c），分级分离线虫条件培养基；然后两个阳性级分通过HPLC被进一步分离（图2d）。通过此方法，本发明人发现雌虫产生单一雄性吸引组分，但是雄虫没有产生。他们使用核磁共振（NMR）波谱法和液相色谱-质谱法（LCMS）将此化合物鉴定为(-)6-(3,5-二羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基氧基)庚酸（又称ascr#1，C736或daumone28）（图2a）。
为了证实所鉴定的蛔苷的活性，本发明人测试了合成的ascr#1的样品以证实活性，并且发现全齿复活线虫的雄虫强烈地被宽广范围浓度的合成的ascr#1所吸引，而在高浓度时没有明显衰减（图2e）。从这个意义上说，全齿复活线虫的雄虫对ascr#1的响应不同于秀丽隐杆线虫的雄虫对两种不同的秀丽隐杆线虫的雌雄同体性信息素ascr#2和ascr#3、以及没有分级分离的雌雄同体分泌物（exudate）的反应，二者均显示具有在高浓度的蛔苷下降低的吸引的双相响应。
然后本发明人测试以观察ascr#1是否为性别特异性信息素，并且发现雌性全齿复活线虫没有被任何测试浓度下的ascr#1所吸引（图2e），同意ascr#1确实为雄性特异性吸引物的结论。当通过半自动评分法测量时，全齿复活线虫的雌虫没有显著地被ascr#1排斥；然而，由该测定法所记录的视频的详细检查显示，雌虫表现出一定的排斥行为：其往往在进入容纳ascr#1样品斑的区域后停顿，然后变化方向且突然退出该区域。因为雌虫从ascr#1样品斑退出前存在迟疑，在ascr#1样品斑中所花费的时间与在对照区域中所花费的时间相当，阻止通过我们的自动化的测定法检测排斥。因此本发明人使用分开的方法用于评分排斥，集中于行为反应而不是在每个区域中所花费的时间。将排斥定义为在进入全虫的长度前，立即退出条件区域，本发明人发现雌虫被高浓度的ascr#1显著排斥。可推断出全齿复活线虫的雌性性信息素为ascr#1，其强烈地吸引雄性，但在高浓度时排斥雌性。
因此，全齿复活线虫和秀丽隐杆线虫使用在结构上相关的小分子作为化学信号。鉴于全齿复活线虫和秀丽隐杆线虫属于线虫属（nematode genera）的两种不同的进化枝，所以此结果是意外的。因为ascr#1在秀丽隐杆线虫中已被表征为其对在滞育生命期的诱导中的有限作用，该发现显示相同的蛔苷可在不同的物种之间以及不同的性别之间提供不同的功能。
实施例3
蛔苷广泛地存在于许多线虫中
基于秀丽隐杆线虫的信息素ascr#1也用作全齿复活线虫中的信息素的结论，本发明人认为蛔苷可代表一般种类的线虫信号分子，并在线虫物种的更大选择中启用基于质谱的蛔苷筛选。本发明人包括了具有不同类型生活史的线虫，既包括寄生的线虫（植物、昆虫和哺乳动物）又包括自由生活的线虫。该筛选还包括来自祖先进化枝2和最近进化的进化枝12的物种。
样品选择是机会性的，本发明人使用从混合种群获得的代谢产物样品，以便可收集跨越所有幼虫期的广泛取样的蛔苷。对于许多寄生线虫，将感染性幼虫与成虫分离，以寻找在宿主探索生命期（host-seeking life  stage）及配偶探索生命期（mate-seeking life stage）的过程中产生的化学信号之间的差异。对于代谢产物的收集，线虫通常与适当的缓冲液孵育几小时，且随后被滤出。产生的代谢产物的提取物使用专门为在复杂代谢产物样品中蛔苷的检测所优化的实验方案通过HPLC-ESI-MS来分析。这些分析揭示蛔苷存在于大多数线虫样品中。将质谱数据和保留时间与来自秀丽隐杆线虫的150种已知蛔苷的库相比较导致在所分析的21个物种中鉴定了总计19种不同的蛔苷。
物种之间的蛔苷谱通常发生变化；然而，在某些情况下，甚至完全不相关的物种产生惊人相似的蛔苷混合物。例如，各种各样的线虫产生饱和的蛔苷ascr#10，包括大鼠寄生线虫巴西日圆线虫，昆虫病原昆虫线虫（entomopathogenic insect nematode）嗜菌异小杆线虫(Heterorhabditis bacteriophora)、小卷蛾斯氏线虫(Steinernema carpocapsae)、格氏斯氏线虫(Steinernema glaseri)和格氏斯氏Steinernema riobrave(Steinernema riobrave)，土壤线虫秀丽隐杆线虫以及携带兼营养性昆虫寄生虫(necromenic insect parasite)Pristionchus pacificus和Koernia sp。
应注意，虽然所有已鉴定的蛔苷以前已在秀丽隐杆线虫的代谢产物提取物中被发现，但是这些中的大多数不是由野生型的秀丽隐杆线虫所产生，而是从特定秀丽隐杆线虫突变体的代谢产物提取物所鉴定。这一观察暗示，尽管线虫具有产生各种各样的蛔苷衍生物的能力，但各种蛔苷共混物的丰度和比例为物种特异性的。
包括嗜菌异小杆线虫和P.strongyloides的其它几个物种主要含有具有11-15元碳侧链（11-15numbered carbon side-chain）的较长链的蛔苷。在某些情况下，具有饱和的5-、7-、9-以及11-元碳侧链的蛔苷，例如秀丽隐杆线虫和小杆线虫Rhabditis sp.的提取物，伴随着额外的较后洗脱的异构衍生物，该衍生物的质谱暗示其代表在侧链的最后碳而不是通常的倒数第二位置的碳上携带蛔糖单元的衍生物。这些ω-氧化蛔苷的结构（“oscr”）通过合成两种具有5-和9-碳侧链（化合物oscr#9和oscr#10）特征的代表性组分来证实。
一些已知的蛔苷没有在某些线虫物种中被发现，即Pratylenchus sp.， Heterodera.schactii、猪蛔虫、以及罗马索线虫属物种(Romanomermis species)；然而，这些物种以低于检测极限的量产生蛔苷是可能的，或其生物合成仅发生在不同于本研究中的那些环境条件下是可能的。例如，寄生物种（Pratylenchus sp.和Heterodera schactii）具有接近植物的生活方式，而罗马索线虫属物种具有蚊子传染性的和苔藓栖息的生活方式，这可需要更接近地模仿其环境的收集条件。所分析的一些物种产生具有在我们的质谱筛选中阻止其被鉴定的结构修饰的蛔苷也是可能的。
最后，鉴于对于本文所描述的ascr#1的结果是使用传统活性引导分级分离被发现的，本发明人应用MS筛选全齿复活线虫。大量的两种蛔苷ascr#1和ascr#10在全齿复活线虫的雌虫中被发现，该两种蛔苷不存在于获自雄虫的代谢产物样品中。这一结果支持ascr#1确实为全齿复活线虫的雌性性信息素的发现。另外在雌性全齿复活线虫样品中鉴定ascr#10后，本发明人测试了雄虫与雌虫双方被ascr#10的吸引。雌虫不响应任何测试浓度下的ascr#10；而雄虫在非常高的1mM的非生理浓度下表现一定的吸引。因为此类高浓度在雌性信息素的活性引导分离中没有被测试，所以ascr#10没有随同ascr#1一起被发现。
实施例4
不同物种的线虫被蛔苷所吸引
为了研究在MS筛选中所鉴定的蛔苷的生物学功能，本发明人使用生物测定（图1）以测量宽广范围的蛔苷浓度（1nM、1μM、和1mM）对不同线虫物种的吸引。关于这些生物测定，线虫物种必须满足一些要求，诸如在细菌苔上充分的运动、低聚集倾向、容易生长以及通常可再现的运动行为。因为在我们的生物测定菌苔上，雄虫往往比雌虫和雌雄同体虫运动得更均匀，所以本研究限于对来自不同物种的雄虫的调查（除了全齿复活线虫的雌虫，其运动良好并且因此用在本研究中）。
本发明人发现所测试的来自许多线虫物种的雄虫被相同的蛔苷，尤其ascr#1、ascr#3、ascr#7、ascr#8、ascr#9和ascr#10所吸引（图4）。几种线虫响应不同浓度的蛔苷，例如全齿复活线虫的雄虫被1mM和1μM的ascr#7所吸引，而秀丽隐杆线虫的雄虫仅响应于1mM的ascr#7。这可有 助于创造由蛔苷的不同共混物组成的物种特异性的化学标签。
实施例5
结论
由于被自由生活的和寄生的线虫广泛产生和识别，蛔苷可代表通用的线虫语言。这些发现让人想起由许多革兰氏阴性细菌产生与感知的物种间群体感知分子N-酰基高丝氨酸内酯（AHL）。AHL包括相同的高丝氨酸内酯，但在N-酰基链40中具有物种特异性变异。蛔苷以非常类似的方式被组织；其包括相同蛔糖糖环，但在所连接的脂肪酸尾部具有变异。本发明人认为此类似但不同的信息素的组构有助物种促进种内与种间的通讯。这种设计可还有益于以有限成本修改信号，允许线虫根据需要产生多种信号。修饰先前存在的蛔苷的可能机制可有助在快速反应是必要时的期间内迅速产生通讯信号。
出于和已存在对于群体感知细菌的共享动机的不确定性的争论同样的原因，对于蛔苷的产生或识别可能不存在一致的动机。鉴于ascr#1在秀丽隐杆线虫的持久形成中具有小的作用，且因为ascr#1吸引全齿复活线虫的雄虫而排斥全齿复活线虫的雌虫，所以显然，出于不同的原因，蛔苷既在物种间又在物种内被使用。种内的辨别力可由蛔苷的独特共混物的产生和/或不同响应阈值的存在实现。鉴于线虫产生不同的相对量的蛔苷，并且有时响应相同蛔苷的不同浓度，本发现支持此可能性。因为重组是在自然界中实现变异经常使用的主题，所以线虫分泌来自蛔苷的相同所有组成成分的组合以对其周围环境呈现特异性化学标签不是不可能的。一旦它们被分泌到环境中，蛔苷可潜在地被线虫出于任何数量的原因诸如捕食、分享食物、协调防御、同居、滞育、配偶寻找、聚集等使用。蛔苷介导抗逆性、配偶寻找以及聚类行为。这些生存策略可能是对于选择性抑制寄生虫进入其传染期的诱导、寻找配偶的能力或其发动对捕食者的协调防御的能力是有用的。蛔苷的浓度和/或组合的改变也可有益于促进线虫的生存，因而也对线虫有许多有益的用途。例如，来自小杆线虫属的线虫正被用作生物防治剂用于消除黑藤象鼻虫、柑橘类水果象鼻虫、跳蚤、蛀木的leps、菇蝇及许多其它的农业害虫。最后，鉴于作为共享线虫语言的蛔苷的发现代表 向理解这个最丰富的后生动物群中的小分子信号传导前进了一步，线虫之间的共同语言的发现对动物通讯机制提供新的洞察。
实施例6
方法-吸引测定
OP50大肠杆菌（OP50E.coli）生长在标准5cm的琼脂平板上（用标准线虫生长培养基制成）。细菌菌苔直径为16mm，并且在试验中被使用之前，在20C下生长过夜。两个4-mm的斑（0.6L）被放置在该细菌菌苔的对侧（使用透明模板以引导斑的放置），并且在将线虫放置到该测定上之前，历时数分钟以使液体进入。在放置虫时记录立即开始。0.6L的对照被放置在菌苔的一侧，而0.6L的实验信号被放置在菌苔的另一侧，贯穿试验在左/右和顶/底之间改变信号的位置以避免偏差。在作为发育的成虫用于试验的前一天，线虫通过在L4期的性别来分离。在距离评分区的中心的两个等距的点上各放置5只虫（总计10只）。试验被记录持续20分钟，并且以每秒1帧采集帧用于分析。将来自至少3个不同试验的结果进行平均。对于本研究中的每个线虫物种，本发明人测试不同总数的虫（使用两个评分区中的水）以确定对于在20分钟试验时获得一致无偏差结果必需的虫的最小数目。多物种测定中所使用的虫的总数取决于该物种的最佳参数。对于全齿复活线虫的雄虫和雌虫为10只虫，对于秀丽隐杆线虫的雄虫、O.dolichuridae的雄虫、和C.sp7雄虫为20只虫以及对于S.glaseri的雄虫为14只虫。
实施例7
方法-自动化软件
连接在显微镜上的摄像机产生数字视频流，然后该视频流被分析。对每个试验计算虫在每个感兴趣的区域中平均花费时间的比值。为便于实现，假定单一实验中的所有虫大致为相同大小。所以，虫像素被计数而不是整个虫被计数，允许本发明人考虑到感兴趣的区域中的虫的比例。也消除了需要基于形状的虫识别算法，并且允许每个帧被独立地分析。本发明人对每个帧应用带通滤波器以消除不均匀照明的影响，并且也相对于背景 突出了虫。然后，在阈值化该过滤图像后，虫被识别。贯穿每个实验，本发明人知道感兴趣的区域的位置和大小。通过上述滤波，本发明人知道哪些像素被虫占据以及哪些没有被占据。然后他们能够计算在感兴趣的区域内的虫像素占总像素的比例以产生虫占据率。这是对每个帧进行的，以给出每个区域虫占据率对时间的输出曲线。
实施例8
持久测定法
本发明人改编了来自Butcher等人(2008)的持久测定法，并且使用液体培养基而不是琼脂平板。线虫胚胎通过漂洗两次（相隔3小时）被同步化并且在S Complete中收集用于液体培养。它们以每L6只虫的密度以及无蛔苷或220nM的蛔苷生长在4mg/ml的HB101大肠杆菌中。它们在20C下孵育4天，之后使用解剖学变化的观察和2%SDS存活率测试对它们进行%持久形成评分。每个试验数百只虫被评分，并取至少三个试验的平均值。
实施例9
活性引导的分级分离
来自全齿复活线虫的ascr#1的活性引导的分级分离和NMR以及HPLC-MS的分析与开发用于秀丽隐杆线虫的交配信息素的实验方案类似。
上文描述的各种方法和技术提供实现本发明的多种方式。当然，应理解，不一定所描述的全部目标或优势可根据本文所描述的任何具体实施方案来实现。因此，例如，本领域的技术人员将认识到所述方法可以以实现或优化如本文中所教导的一个优势或一组优势而不一定实现如本文中可教导或建议的其它目标或优势的方式来进行。各种有利的以及不利的备选方案被本文所提到。应理解，一些优选的实施方案特别包括一个、另一个或数个有利特征，而其它实施方案特别排除一个、另一个或数个不利特征，而还有其它实施方案特别通过包含一个、另一个或数个有利特征以减轻存在的不利特征。
而且，本领域技术人员将认识到来自不同实施方案的各种特征的适用 性。类似地，上文所讨论的各种要素、特征和步骤以及对于每个此类要素、特征或步骤的其它已知等同物，可被本领域普通技术人员混合及匹配以进行根据本文所描述的原则的方法。在各种要素、特征和步骤中，一些将被特别地包含在各种实施方案中，而其它被特别地排除在各种实施方案外。
虽然本发明已在某些实施方案和实施例的上下文中被公开，但本领域的技术人员将理解，本发明的实施方案超出具体所公开的实施方案延伸至其它替代性实施方案和/或以及其应用和修改和等同物。
许多变化和替代性要素已被公开于本发明的实施方案中。还进一步的变化和替代性要素对于本领域技术人员将是明显的。在这些变化中，但不限于，是对于本发明的组合物的组成模块和可被用其诊断、预后或治疗的疾病以及其它临床病况的选择。本发明的各种实施方案可特别地包括或排除这些变化或要素中的任一个。
在一些实施方案中，用于描述和要求保护本发明的某些实施方案的表示成分、性质诸如浓度、反应条件等的量的数字，应被理解为在一些情况下被术语“约”修饰。因此，在一些实施方案中，在所写的本说明书和所附的权利要求书中所示的数字参数为可根据具体实施方案试图获得的期望性质而变化的近似值。在一些实施方案中，数字参数应根据所报告的有效数字的位数和通过应用通常的约数技术来解释。尽管列出本发明的一些实施方案的广泛范围的数值范围和参数为近似值，但在具体实施例中所示的数值则尽可能精确可行地来报告。在本发明的一些实施方案中给出的数值可包含一定的误差，该误差是由其各自的试验测量中发现的标准偏差必然产生的。
在一些实施方案中，术语“一个（a）”和“一个（an）”和“该”以及描述本发明的具体实施方案的上下文中所用的类似指代物（尤其在下述权利要求书的某些上下文中）可被解释为既覆盖单数形式又覆盖复数形式。本文中值范围的列举仅仅意图用作具体地提及落入所述范围的每个单独值的速记方法。除非本文另外指明，将各单独值并入到说明书中，犹如其在本文被单独描述。可按任何合适顺序进行本文所述的全部方法，除非本文另外指明或另外与上下文明显矛盾。本文对于某些实施方案所提供的任 何以及全部实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意图更好地说明本发明而不是对另外要求保护的本发明的范围施加限制。说明书中的语言不应解释为表明任何未要求保护的要素对实施本发明必不可少。
本文所公开的本发明的替代性要素或实施方案的分组不应被解释为限制。每个组成员可被单独地或与该组的其它成员或本文所发现的其它要素的任何组合来表示和要求。为了方便和/或专利性的原因，组的一个或多个成员可被包括于组或从组中删除。当任何此类包括或删除发生时，本说明书在本文中被认为含有作为修改的组从而实现在所附权利要求书中使用的所有马库什组（Markush group）的书面描述。
本文描述了本发明的优选的实施方案，包括本发明人已知的用于进行本发明的已知的最佳模式。在阅读上述说明书后，对那些优选的实施方案的变化将对于本领域的普通技术人员变得明显。可以预期的是本领域技术人员可在适当的时候运用此类变化，并且本发明可被以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明的许多实施方案包括被适用法律许可的所附权利要求书中描述的主题的所有修改和等同物。而且，在其所有可能的变化中上述要素的任何组合由本发明所涵盖，除非本文另有说明或另外与上下文明显矛盾。
而且，贯穿本说明书的大量提及专利以及印刷出版物。上述所引证的文献和印刷出版物的每一个在本文中单独地通过引用整体并入。
最后，应当理解，本文所公开的发明的实施方案是对本发明的原理的说明。可被采用的其它修改可在本发明的范围之内。因此，通过示例的方式，而非限制，本发明的替代性配置可根据本文中的教导所利用。因此，本发明的实施方案不限于如所显示和所描述的精确内容。