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1、10申请公布号CN104069075A43申请公布日20141001CN104069075A21申请号201310099497222申请日20130326A61K9/20200601A61K31/58200601A61K47/38200601A61P5/2820060171申请人南京卡文迪许生物工程技术有限公司地址210046江苏省南京市栖霞区仙林街道仙林大学城纬地路9号申请人许永翔72发明人许永翔高瑞雪54发明名称醋酸阿比特龙片剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种稳定的醋酸阿比特龙片剂及其制备方法。本发明的醋酸阿比特龙片剂不含微粉硅胶，是由下列组份制备而成醋酸阿比特龙、乳糖一水合物、微晶纤。
2、维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。本发明的醋酸阿比特龙片剂具有稳定、制备工艺简单、可控的特点。51INTCL权利要求书3页说明书12页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书12页附图3页10申请公布号CN104069075ACN104069075A1/3页21一种稳定的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列组份制备而成醋酸阿比特龙、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。2如权利要求1所述的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成组份（W/W）醋酸阿比特龙2050乳糖一水合物1540微晶纤。
3、维素1435交联羧甲基纤维素钠225聚维酮115十二烷基硫酸钠055硬脂酸镁0115。3如权利要求2所述的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成组份（W/W）醋酸阿比特龙2545乳糖一水合物2035微晶纤维素1630交联羧甲基纤维素钠520聚维酮110十二烷基硫酸钠055硬脂酸镁0115。4如权利要求3所述的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成组份（W/W）醋酸阿比特龙2540乳糖一水合物2230权利要求书CN104069075A2/3页3微晶纤维素1727交联羧甲基纤维素钠515聚维酮18十二烷基硫酸钠15硬脂酸镁15。5如权利要求4所述的醋酸阿比特龙片剂，它是。
4、由下列重量百分比的组份制备而成组份（W/W）醋酸阿比特龙3497乳糖一水合物2782微晶纤维素2121交联羧甲基纤维素钠1000聚维酮350十二烷基硫酸钠100硬脂酸镁150。6如权利要求4所述的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列重量百分比的组份制备而成组份（W/W）醋酸阿比特龙3497乳糖一水合物2782微晶纤维素2071交联羧甲基纤维素钠1000聚维酮350十二烷基硫酸钠150硬脂酸镁150。权利要求书CN104069075A3/3页47权利要求1至6中任一权利要求所述的醋酸阿比特龙片剂的制备方法，包括如下步骤1）粉碎醋酸阿比特龙，并过筛；2）将步骤1）得到的醋酸阿比特龙，与部分处方量的十二烷基。
5、硫酸钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和部分处方量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；3）将聚维酮的乙醇水溶液加入步骤2）所得到的混合物中，制软材，然后制湿颗粒，烘干，整粒；4）将剩余处方量0205的十二烷基硫酸钠和处方量3070的交联羧甲基纤维素钠以及处方量的硬脂酸镁加入到步骤3）得到的干颗粒中，混合均匀；5）压片。8如权利要求7所述的制备方法，其中，粉碎后的醋酸阿比特龙过40目筛，优选地，过60目筛。9如权利要求7所述的制备方法，其中，所述聚维酮的乙醇水溶液为含520重量聚维酮的2075体积乙醇水溶液，优选地为含10重量聚维酮的50体积乙醇水溶液。10如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤3）中的烘干。
6、温度为4565，优选地为555烘干；整粒的目数为24目。权利要求书CN104069075A1/12页5醋酸阿比特龙片剂及其制备方法技术领域0001本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说，涉及一种稳定的醋酸阿比特龙制剂及其制备方法。背景技术0002醋酸阿比特龙，ABIRATERONEACETATE，化学名（3）17（3吡啶）雄甾5,16二烯3基醋酸酯，化学结构00030004醋酸阿比特龙是一种口服的17羟化酶/C17,20裂解酶抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶CYP450C17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。0005深圳万乐制药有限公司在中国专利申请CN2009。
7、101891731（申请号，以下简称专利申请1731号）中公开了醋酸阿比特龙的四种多晶型物及其多晶物的制备方法，该专利公开了醋酸阿比特龙的四种晶型A,B,C和D。1731号专利申请中提供的多晶型物C为片状结晶，多晶型物A,B,D为针状结晶。这种形式的结晶体的流动性不好，需经碾压后才能用于固体剂型的药物制剂，而碾压对晶型会构成破坏威胁，不利于晶型的稳定及制成制剂后的储存。0006南京卡文迪许生物工程技术有限公司在中国专利申请CN102336801A中公开了醋酸阿比特龙的多晶型物I，同时还公开了没有添加微粉硅胶的片剂。0007海南盛科生命科学研究院在中国专利申请CN102743393A中含有醋酸阿。
8、比特龙的固体药物组合物及其制备工艺。该药物组合物包含醋酸阿比特龙、增溶剂、粘合剂、崩解剂，可制备成片剂等；而且在其实施例中公开了含有微粉硅胶的醋酸阿比特龙片剂。发明内容0008本发明人在醋酸阿比特龙片剂的研究中令人惊奇地发现了一种稳定的醋酸阿比特龙片剂及其制备方法，该片剂中不含微粉硅胶。0009本发明的目的是提供一种稳定的醋酸阿比特龙片剂。0010本发明的另一目的是提供制备上述醋酸阿比特龙片剂的制备方法。0011具体地说，本发明提供了一种稳定的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列组份制备而成醋酸阿比特龙、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。说明书CN1040。
9、69075A2/12页60012在一种优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列重量配比的组成制备而成0013组份（W/W）醋酸阿比特龙2050乳糖一水合物1540微晶纤维素1435交联羧甲基纤维素钠225聚维酮115十二烷基硫酸钠055硬脂酸镁01150014。0015在一种更优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列重量配比的组成制备而成0016组份（W/W）醋酸阿比特龙2545乳糖一水合物2035微晶纤维素1630交联羧甲基纤维素钠520聚维酮110十二烷基硫酸钠055硬脂酸镁01100017。0018在一种特别优选的实施方案中，本发明。
10、提供了一种稳定的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列重量配比的组成制备而成0019组份（W/W）说明书CN104069075A3/12页7醋酸阿比特龙2540乳糖一水合物2230微晶纤维素1727交联羧甲基纤维素钠515聚维酮18十二烷基硫酸钠15硬脂酸镁150020。0021在一种最优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的醋酸阿比特龙片剂，它是由下列重量配比的组成制备而成0022组份（W/W）醋酸阿比特龙3497乳糖一水合物2782微晶纤维素2121交联羧甲基纤维素钠1000聚维酮350十二烷基硫酸钠100硬脂酸镁1500023。0024另一方面，本发明提供了上述稳定的醋酸阿比特龙片剂的制备方法，包。
11、括如下步骤00251）粉碎醋酸阿比特龙，并过筛；00262）将步骤1）得到的醋酸阿比特龙，与部分处方量的十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和部分处方量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；00273）将聚维酮的乙醇水溶液加入步骤2）所得到的混合物中，制软材，然后制湿颗粒，烘干，整粒；00284）将剩余处方量0205的十二烷基硫酸钠和处方量3070的交联羧甲基纤维素钠以及处方量的硬脂酸镁加入到步骤3）得到的干颗粒中，混合均匀；00295）压片。说明书CN104069075A4/12页80030在本发明的实施方案中，本发明提供的稳定的醋酸阿比特龙片剂的制备方法，其中，粉碎后的醋酸阿比特龙过40目筛，。
12、优选地，过60目筛。0031在本发明的实施方案中，本发明提供的稳定的醋酸阿比特龙片剂的制备方法，其中，所述聚维酮的乙醇水溶液为含520重量聚维酮的2075体积乙醇水溶液，优选地为含10重量聚维酮的50体积乙醇水溶液。0032在本发明的实施方案中，本发明提供的稳定的醋酸阿比特龙片剂的制备方法，其中，步骤3）中的烘干温度为4565，优选地为555烘干；整粒的目数为24目。0033与现有技术相比，本发明提供的稳定的醋酸阿比特龙片剂具有以下特点0034（1）原料药无需经微粉化处理，从而减少了工艺操作以及微粉化可能导致的粉尘污染；0035（2）制备方法采用经典的湿法制粒的方法，此制备方法简单、可控性好；。
13、0036（3）十二烷基硫酸钠加入方法采用内外加的方法，内加可促进原料药的润湿，外加可促进崩解剂的润湿以加速崩解；0037（4）辅料不含微粉硅胶，而且，试验数据表明本发明的醋酸阿比特龙片剂稳定性优于现有技术的产品。附图说明0038图1表示的是本发明实施例1在0天的HPLC图谱。0039峰保留时间分钟面积MAUS峰高MAU面积19966334168353493E100180211431312243297210E100168315620891243668997E100479416469531800406652E100286517658185868E41065307629985666195493458。
14、46289231E100186725411253704172071E100136总计186135E41067495270040图2表示的是本发明实施例1在60C、10天的HPLC图谱。0041峰保留时间分钟面积MAUS峰高MAU面积110025474669438302E100257说明书CN104069075A5/12页9211515507004441768E100275315656138789511310900753416518217359320772401179517704183852E4106936072997225619597342943295670E10018672547723073。
15、4156195E100125总计184364E41073900980042图3表示的是本发明实施例1在40C、10天的HPLC图谱。0043峰保留时间分钟面积MAUS峰高MAU面积110027374055379969E100203211498348310318339E100189315661867011668993E100471416526646791598044E100351517707183727E4107230164998460619597370340307088E100201725418227902178823E100124总计184010E41074752890044图4表示的是本发。
16、明对比例1在0天的HPLC图谱。0045峰保留时间分钟面积MAUS峰高MAU面积19634288277272381E100164211095253355230424E100144315439744311483078E100423416312630772461785E100358说明书CN104069075A6/12页10517399175734E493494818998647619454464840316385E100264总计175972E4936712230046图5表示的是本发明对比例1在60C、10天的HPLC图谱。0047峰保留时间分钟面积MAUS峰高MAU面积11049865377。
17、5509681E100417211308153949810709000982315757356209931386702273416660205019017167201308517644155896E478664746994878619592220093208927E100140总计156698E4793292370048图6表示的是本发明对比例1在40C、10天的HPLC图谱。0049峰保留时间分钟面积MAUS峰高MAU面积110147418359390593E100229211644531583405636E100291315924151008512218500827416806187400。
18、017257501026517979182225E4102516589997444619887335066293681E100183总计182692E4102920340具体实施方式0050下面通过实施例来进一步说明本发明，应当说明的是，这些实施例不是对本发明保护范围的限制，本领域技术人员在本发明的教导下，采用等同替换手段的修改，仍属于本说明书CN104069075A107/12页11发明请求保护的范围内。0051在本发明中，HPLC的检测方法为0052流动相0053以0005M磷酸二氢钠（PH32）乙腈（7030）为流动相A，以0005M磷酸二氢钠（PH32）乙腈（1090）为流动相B按下表。
19、进行梯度洗脱。00540055紫外检测器检测波长215NM0056色谱柱以苯基硅烷键合硅胶为填充剂（INERTSILPH3，填料粒径3M，长10CM，内径46MM）0057流速10ML/MIN0058进样量10L0059HPLC检测的仪器为AGILENT11000060在本发明的实施方案中，除特别规定或指明之外，涉及液态物质时“”表示体积百分比；涉及固态物质时“”表示重量百分比。0061实施例10062醋酸阿比特龙片0063组份（W/W）醋酸阿比特龙3497乳糖一水合物2782微晶纤维素2121交联羧甲基纤维素钠1000聚维酮350十二烷基硫酸钠100硬脂酸镁15000641制备工艺说明书CN。
20、104069075A118/12页12006511配料前准备0066111过筛0067取粉碎后的醋酸阿比特龙过60目筛，备用。006812配料0069按批投料量进行领料、核料。007013混合0071称取处方量的醋酸阿比特龙、05的十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和3的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。007214制粒0073将含10PVP的50乙醇溶液加入上述混合物中，制软材，将上述软材过30目制湿颗粒，555烘干，24目整粒。007415总混0075将剩余处方量的7交联羧甲基纤维素钠和05的十二烷基硫酸钠以及处方量的硬脂酸镁加入到上述干颗粒中，混合均匀。007616压片0077根据中间。
21、体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。007817包装，即得。0079实施例20080醋酸阿比特龙片0081组份（W/W）醋酸阿比特龙3497乳糖一水合物2500微晶纤维素2353交联羧甲基纤维素钠1000聚维酮350十二烷基硫酸钠150硬脂酸镁15000821制备工艺008311配料前准备0084111过筛0085取粉碎后的醋酸阿比特龙过60目筛，备用。008612配料说明书CN104069075A129/12页130087按批投料量进行领料、核料。008813混合0089称取处方量的醋酸阿比特龙、10的十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和3的交联羧甲基纤。
22、维素钠，混合均匀。009014制粒0091将含10PVP的50乙醇溶液加入上述混合物中，制软材，将上述软材过30目制湿颗粒，555烘干，24目整粒。009215总混0093将剩余处方量的7交联羧甲基纤维素钠和05的十二烷基硫酸钠以及处方量的硬脂酸镁加入到上述干颗粒中，混合均匀。009416压片0095根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。009617包装，即得。0097实施例30098醋酸阿比特龙片0099组份（W/W）醋酸阿比特龙3497乳糖一水合物2782微晶纤维素2021交联羧甲基纤维素钠1000聚维酮350十二烷基硫酸钠200硬脂酸镁1500100。
23、1制备工艺010111配料前准备0102111过筛0103取粉碎后的醋酸阿比特龙过60目筛，备用。010412配料0105按批投料量进行领料、核料。010613混合0107称取处方量的醋酸阿比特龙、10的十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和3的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。说明书CN104069075A1310/12页14010814制粒0109将含10PVP的50乙醇溶液加入上述混合物中，制软材，将上述软材过30目制湿颗粒，555烘干，24目整粒。011015总混0111将剩余处方量的7交联羧甲基纤维素钠和10的十二烷基硫酸钠以及处方量的硬脂酸镁加入到上述干颗粒中，混合均匀。01121。
24、6压片0113根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。011417包装，即得。0115对比例10116组份（W/W）醋酸阿比特龙3497乳糖一水合物2782微晶纤维素2021交联羧甲基纤维素钠1000聚维酮350十二烷基硫酸钠100硬脂酸镁150微粉硅胶10001171制备工艺011811配料前准备0119111过筛0120取粉碎后的醋酸阿比特龙过60目筛，备用。012112配料0122按批投料量进行领料、核料。012313混合0124称取处方量的醋酸阿比特龙、微粉硅胶、05的十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和3的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。012。
25、514制粒0126将含10PVP的50乙醇溶液加入上述混合物中，制软材，将上述软材过30目制湿颗粒，555烘干，24目整粒。说明书CN104069075A1411/12页15012715总混0128将剩余处方量的7交联羧甲基纤维素钠和05的十二烷基硫酸钠以及处方量的硬脂酸镁加入到上述干颗粒中，混合均匀。012916压片0130根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。013117包装，即得。0132稳定性试验0133应用本发明实施例1得到的片剂与对比例1进行稳定性考察，有关物质的数据对比如下0134013501360137上述稳定性试验结果表明，本发明实施例1。
26、的片剂的稳定性优于对比例1的片剂。同时，对比了杂质增长率，数据显示实施例1的片剂高热（60）总杂10天增长率为944，对比例1的片剂高热（60）总杂10天增长率为2793。由对比数据可知，对比例1片剂说明书CN104069075A1512/12页16在高热（60）下的杂质增长率大大高于实施1片剂，进一步说明本发明实施例1的片剂稳定性优于对比例1片剂。本发明实施例2和3的稳定性试验结果与实施1基本相同。说明书CN104069075A161/3页17图1图2说明书附图CN104069075A172/3页18图3图4说明书附图CN104069075A183/3页19图5图6说明书附图CN104069075A19。