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1、10申请公布号CN104140402A43申请公布日20141112CN104140402A21申请号201410231331622申请日20140527C07D277/64200601A01N43/78200601A01P7/04200601C07C233/54200601C07C231/02200601C07C327/4220060171申请人天津市斯芬克司药物研发有限公司地址300000天津市滨海新区海云街80号17号厂房A6872发明人姚庆佳武思民徐扬军74专利代理机构天津市三利专利商标代理有限公司12107代理人李蕊54发明名称一种苯并噻唑类化合物及其制备方法57摘要本发明涉及一种苯。
2、并噻唑类化合物及其制备方法，该化合物为2异丙基5羧基苯并噻唑，制备方法如下1化合物4用劳森试剂制取硫代酰胺，得到化合物5；所述化合物5用碳酸铯做碱关噻唑环，得到化合物6；2将化合物6在碱性条件下水解得到终产物化合物7；该制备方法通过对反应过程中反应条件的合理把控，可以得到纯度15以上的萃取物，萃取率达到95以上，比旧工艺提高了19倍，总制造成本降低约447元/KG，全流程提取时间由120H缩短约100H，且节约能源、劳动力和大量的有机溶剂，特别是石油醚。51INTCL权利要求书2页说明书4页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页附图1页10申请公布号C。
3、N104140402ACN104140402A1/2页21一种苯并噻唑类化合物，其特征在于为2异丙基5羧基苯并噻唑，其结构式为所示，。2根据权利要求1所述的苯并噻唑类化合物，其特征在于所述2异丙基5羧基苯并噻唑为淡白色固体，其核磁共振氢谱数据为1HNMRDMSO；400MHZ1422D,6H3433M,1H7956D,1H8180D,1H8425S,1H13102S,1H。3权利要求1或2所述的苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下1化合物4用劳森试剂制取硫代酰胺，得到化合物5；所述化合物5用碳酸铯做碱关噻唑环，得到化合物6；2将化合物6在碱性条件下水解得到终产物化合物7，其中，4。
4、根据权利要求3所述的苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下1化合物1在甲醇和浓硫酸条件下，将苯环上羧酸酯化做成甲酯，得到化合物2；2化合物2用RANEYNI将硝基还原为氨基，得到化合物3；3化合物3以三乙胺和异丁酰氯为条件上异丙基，得到化合物4；4化合物4用劳森试剂制取硫代酰胺，得到化合物5；所述化合物5用碳酸铯做碱关噻唑环，得到化合物6；5将化合物6在碱性条件下水解得到终产物化合物7，其中5根据权利要求3或4所述的苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于所述化合物46作为中间产物，为新化合物。6根据权利要求4所述的苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤1中化合物1与甲醇和浓。
5、硫酸的用量按G/ML/ML计为1030/120170/16。7根据权利要求4所述的苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤2权利要求书CN104140402A2/2页3中化合物2与RANEYNI用量的重量比为1513。8根据权利要求4所述的苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤3中化合物3与三乙胺和异丁酰氯用量的重量比为102012151018。9根据权利要求4所述的苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤4中化合物4与劳森试剂及碳酸铯用量的重量比为304513214247。权利要求书CN104140402A1/4页4一种苯并噻唑类化合物及其制备方法技术领域0001本发明涉。
6、及化合物生产领域，尤其是一种苯并噻唑类化合物及其制备方法。背景技术0002根据OXOCYCLOHEXENYLCARBONYLBENZOHETEROCYCLESASHERBICIDES,PCTINTAPPL2000,WO2000068210A120001116等文献记载，苯并噻唑类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在治疗癌症，心血管和神经系统疾病方面具有巨大的药用价值。由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段噻唑衍生物的合成倍受关注。发明内容0003本发明所要解决的技术问题在于提供一种苯并噻唑类化合物。0004本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述苯并噻唑类化合物的制备方。
7、法。0005为解决上述技术问题，本发明的技术方案是0006一种苯并噻唑类化合物，2异丙基5羧基苯并噻唑，其结构式为所示，00070008优选的，上述苯并噻唑类化合物，2异丙基5羧基苯并噻唑为淡白色固体，其核磁共振氢谱数据为1HNMRDMSO；400MHZ1422D,6H3433M,1H7956D,1H8180D,1H8425S,1H13102S,1H。0009上述苯并噻唑类化合物的制备方法，具体步骤如下00101化合物4用劳森试剂制取硫代酰胺，得到化合物5；所述化合物5用碳酸铯做碱关噻唑环，得到化合物6；00112将化合物6在碱性条件下水解得到终产物化合物7，其中，00120013为新化合物，。
8、上述苯并噻唑类化合物的制备方法，具体步骤如下00141化合物1在甲醇和浓硫酸条件下，将苯环上羧酸酯化做成甲酯，得到化合物2；00152化合物2用RANEYNI将硝基还原为氨基，得到化合物3；00163化合物3以三乙胺和异丁酰氯为条件上异丙基，得到化合物4；说明书CN104140402A2/4页500174化合物4用劳森试剂制取硫代酰胺，得到化合物5；所述化合物5用碳酸铯做碱关噻唑环，得到化合物6；00185将化合物6在碱性条件下水解得到终产物化合物7，其中00190020优选的，上述苯并噻唑类化合物的制备方法，所述化合物46作为中间产物，为新化合物。0021上述苯并噻唑类化合物的制备方法的具体。
9、反应方程式如图2所示。0022优选的，上述苯并噻唑类化合物的制备方法，所述步骤1中化合物1与甲醇和浓硫酸的用量按G/ML/ML计为1030/120170/16，进一步优选为20/150/4。00230024优选的，上述苯并噻唑类化合物的制备方法，所述步骤2中化合物2与RANEYNI用量的重量比为1513，进一步优选为1515。0025优选的，上述苯并噻唑类化合物的制备方法，所述步骤3中化合物3与三乙胺和异丁酰氯用量的重量比为102012151018，进一步优选为129141111。0026优选的，上述苯并噻唑类化合物的制备方法，所述步骤4中化合物4与劳森试剂及碳酸铯用量的重量比为3045132。
10、14247，进一步优选为3416945。0027本发明的有益效果是0028上述苯并噻唑类化合物的制备方法，通过对反应过程中反应条件的合理把控，可以得到纯度15以上的萃取物，萃取率达到95以上，比旧工艺提高了19倍，总制造成本降低约447元/KG，全流程提取时间由120H缩短约100H，且节约能源、劳动力和大量的有机溶剂，特别是汽油。0029可见，采用超临界萃取技术，SCCO2萃取为环境无害工艺，而且超临界流体不仅具有与液体溶剂相当的萃取能力，具有优良的传质效果，同时不仅避免了大量有机溶剂的使用，也防止了提取过程对人体健康的危害和对环境的污染，且具有提取时间短、萃取率高、节约能源及生产成本等优势。
11、，适合规模化工业生产的需要。附图说明0030图1为2异丙基5羧基苯并噻唑的HNMR谱图；0031图2为2异丙基5羧基苯并噻唑的制备方法的合成路线图。具体实施方式0032为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。0033实施例10034如图12所示，2异丙基5羧基苯并噻唑的制备方法，具体步骤如下说明书CN104140402A3/4页600351将20G化合物1溶于150ML甲醇中，再慢慢滴加4ML浓硫酸，滴加完毕，升温至回流过夜；反应完毕，将体系浓缩，再向剩余物中加入100ML水，碳酸氢钠调PH为8，析出固体过滤，滤饼烘干得化合。
12、物2，为白色固体2124G，收率993。TLC薄层色谱信息石油醚乙酸乙酯31原料RF03，产品RF07。00362将15G化合物2加入到200ML甲醇中，再加入15GRANEYNI，用氢气置换3次室温搅拌15H。待原料完全消失后，反应液经硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤三次，滤液直接浓缩过柱石油醚乙酸乙酯41得化合物3，为黄色固体129G，产率99。TLC信息石油醚乙酸乙酯31原料RF07，产品RF06。00373室温将129G化合物3溶于130ML二氯甲烷，氮气保护下加入141G三乙胺，加毕，将体系降温至0，慢慢滴加111G异丁酰氯，30MIN滴加完毕，自然恢复至室温并搅拌15小时至原料消失，然后。
13、将反应体系直接浓缩得到化合物4，为淡黄色固体粗品34G。TLC信息石油醚乙酸乙酯51原料RF05，产品RF04。00384室温下向34G化合物4中加入280ML甲苯，并于氮气保护下加入169G劳森试剂，然后将体系升温至120搅拌15小时；待原料反应完全，所得化合物5未经处理，直接将体系降温，向上述反应液中加入450GCS2CO3并加热体系至回流搅拌15小时至原料消失，将反应液直接浓缩，过柱纯化500克200300目硅胶柱子得化合物6，为淡黄色固体9G，三步收率55。TLC信息石油醚乙酸乙酯51原料RF05，产品RF08。00391HNMRCDCL3；400MHZ1492D,6H3436M,1H。
14、3960S,3H7887D,1H8021D,1H8651S,1H00405将11G化合物6溶于11ML甲醇中，再向其中加入056G氢氧化钠，然后将体系升温至45OC搅拌15小时；待反应完全，将反应体系浓缩，再向浓缩后的剩余物中加入20ML水溶解，所得水溶液用甲基叔丁基醚萃取一次；水相用10盐酸调PH为34，析出固体，过滤，滤饼以水洗涤2次，再用油泵拉干，得到化合物7，为淡白色固体08G，收率77。TLC信息石油醚乙酸乙酯101原料RF05，产品RF01。1HNMRDMSO；400MHZ1422D,6H3433M,1H7956D,1H8180D,1H8425S,1H13102S,1H。0041实。
15、施例200422异丙基5羧基苯并噻唑的制备方法，步骤及产物同实施例1，具体步骤如下00431化合物1在甲醇和浓硫酸条件下，将苯环上羧酸酯化做成甲酯，得到化合物2，其中，所述化合物1与甲醇和浓硫酸的用量按G/ML/ML计为10/170/6；00442化合物2用RANEYNI将硝基还原为氨基，得到化合物3，其中所述化合物2与RANEYNI用量的重量比为153；00453化合物3以三乙胺和异丁酰氯为条件上异丙基，得到化合物4，其中，所述化合物3与三乙胺和异丁酰氯用量的重量比为101218；00464化合物4用劳森试剂制取硫代酰胺，得到化合物5，其中，所述化合物5用碳酸铯做碱关噻唑环，得到化合物6，其。
16、中，所述化合物4与劳森试剂及碳酸铯用量的重量比为301347；00475将化合物6在碱性条件下水解得到终产物化合物7。0048实施例300492异丙基5羧基苯并噻唑的制备方法，步骤及产物同实施例1，具体步骤如下说明书CN104140402A4/4页700501化合物1在甲醇和浓硫酸条件下，将苯环上羧酸酯化做成甲酯，得到化合物2，其中，所述化合物1与甲醇和浓硫酸的用量按G/ML/ML计为30/120/1；00512化合物2用RANEYNI将硝基还原为氨基，得到化合物3，其中，所述化合物2与RANEYNI用量的重量比为151；00523化合物3以三乙胺和异丁酰氯为条件上异丙基，得到化合物4，其中，。
17、所述化合物3与三乙胺和异丁酰氯用量的重量比为201510；00534化合物4用劳森试剂制取硫代酰胺，得到化合物5，其中，所述化合物5用碳酸铯做碱关噻唑环，得到化合物6，其中，所述化合物4与劳森试剂及碳酸铯用量的重量比为452142；00545将化合物6在碱性条件下水解得到终产物化合物7。0055实施例400562异丙基5羧基苯并噻唑的制备方法，步骤及产物同实施例1，具体步骤如下00571化合物1在甲醇和浓硫酸条件下，将苯环上羧酸酯化做成甲酯，得到化合物2，其中，所述化合物1与甲醇和浓硫酸的用量按G/ML/ML计为20/140/5；00582化合物2用RANEYNI将硝基还原为氨基，得到化合物3。
18、，其中，所述化合物2与RANEYNI用量的重量比为152；00593化合物3以三乙胺和异丁酰氯为条件上异丙基，得到化合物4，其中，所述化合物3与三乙胺和异丁酰氯用量的重量比为171316；00604化合物4用劳森试剂制取硫代酰胺，得到化合物5，其中，所述化合物5用碳酸铯做碱关噻唑环，得到化合物6，其中，所述化合物4与劳森试剂及碳酸铯用量的重量比为401844；00615将化合物6在碱性条件下水解得到终产物化合物7。0062应用试验例0063应用实施例1所得化合物针对桃蚜GREENPEACHAPHID进行测试，在叶喷雾测定对桃蚜进行杀虫测试中，将在3英寸罐中生长的卷心菜幼苗用作试验底物，用2050个桃蚜对所述幼苗进行侵害12天，然后进行化学应用，每种处理使用四株幼苗，将化合物5MG溶于2ML甲醇溶液中，再用5倍体积的水稀释以得到溶液，将溶液以喷雾方式喷洒到卷心菜叶子的两面。三天后，经检测桃蚜死亡率达83。0064上述参照具体实施方式对该一种苯并噻唑类化合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。说明书CN104140402A1/1页8图1图2说明书附图CN104140402A。