2取代51烷硫基烷基吡啶的制备方法.pdf

本发明从非吡啶的原料通过环化反应有效和高产率制备了2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶。

1.  一种制备2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(I)的方法，

在(I)中，
R¹和R²独立地表示H或C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环，或者R¹与R²一起表示任选地含有O或N原子的3-至6-元的饱和环；以及
R³表示C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环；以及
R⁴表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；
所述方法包括在氨或能够生成氨的试剂的存在下，使α，β-不饱和酮II与烯胺III发生环化反应，
α，β-不饱和酮II：

在II中，
X表示卤素、OR⁵、OSO₂R⁵、SR⁵、SOR⁵、SO₂R⁵或NR⁶R⁷；
R⁵表示氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、芳基C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、芳基或杂芳基；以及
R⁶和R⁷独立地表示氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、芳基C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、芳基或杂芳基，或者R⁶和R⁷与它们所连接的N一起表示5-或6-元的饱和环或5-或6-元的不饱和环；以及
R⁴如先前所定义；
烯胺III：

在III中，
R¹、R²、R³、R⁶和R⁷如先前所定义。

2.  如权利要求1所述的方法，其中R¹和R²独立地表示H或甲基，R³表示甲基，以及R⁴表示三氟甲基。

3.  如权利要求1所述的方法，其中所述能够生成氨的试剂是有机酸的铵盐。

4.  一种具有下式的化合物

其中
R¹和R²独立地表示H或C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环，或者R¹与R²一起表示任选地含有O或N原子的3-至6-元的饱和环；以及
R³表示C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环；以及
R⁴表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基。

5.  如权利要求4所述的化合物，其中R¹和R²独立地表示H或甲基，R³表示甲基，以及R⁴表示三氟甲基。

2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶的制备方法
本申请要求2006年8月7日提交的美国临时申请60/835,940的优先权。
本发明涉及某些新的2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶及其制备方法。
所述新的2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶对于某些新杀虫剂的制备而言是有用的中间体；例如，参见美国专利申请公开文本2005/0228027。从非吡啶的原料(non-pyridine source)有效并且高产率地制备2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶将会是有利的。
本发明涉及2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶和通过环化反应(cyclization)对它们进行制备。更具体地，本发明涉及制备2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(I)的方法，

其中
R¹和R²独立地表示H或C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环，或者R¹与R²一起表示任选地含有O或N原子的3-至6-元的饱和环；以及
R³表示C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环；以及
R⁴表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；
所述方法包括在氨或能够生成氨的试剂(reagent capable of generatingammonia)的存在下，使α，β-不饱和酮II与烯胺III发生环化反应，
α，β-不饱和酮II：

在II中，
X表示卤素、OR⁵、OSO₂R⁵、SR⁵、SOR⁵、SO₂R⁵或NR⁶R⁷；
R⁵表示氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、芳基C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、芳基或杂芳基；以及
R⁶和R⁷独立地表示氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、芳基C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、芳基或杂芳基，或者R⁶和R⁷与它们所连接的N一起表示5-或6-元的饱和环或5-或6-元的不饱和环；以及
R⁴如先前所定义；
烯胺III：

在III中，
R¹、R²、R³、R⁶和R⁷如先前所定义。
本发明的另一方面是具有下式的新的化合物

其中
R¹和R²独立地表示H或C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环，或者R¹与R²一起表示任选地含有O或N原子的3-至6-元的饱和环；以及
R³表示C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环；以及
R⁴表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，优选为C₁-C₄卤代烷基。
除非另外明确地限定，本申请使用的术语“烷基”(包括派生术语如“卤代烷基”和“芳基烷基”中的烷基)包括直链基团、支链基团和环状基团。因此，典型的烷基是甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1，1-二甲基乙基和环丙基。本申请使用的术语“烯基”包括直链基团、支链基团和环状基团，并且意在包含一个或多个不饱和键。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“卤代烷基”包括被1个卤素原子至最大可能数目卤素原子取代的烷基。术语“芳基”以及派生术语如“芳基烷基”中的芳基是指苯基或萘基。术语“杂芳基”是指含一个或多个杂原子(即，N、O或S)的5-或6-元的芳族环；这些杂芳族环可以与其它芳族体系稠合。
在本发明中，通过使α，β-不饱和酮II与烯胺III发生环化反应来制备2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(I)，

在(I)中，
R¹和R²独立地表示H或C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环，或者R¹与R²一起表示任选地含有O或N原子的3-至6-元的饱和环；以及
R³表示C₁-C₄烷基，或者R¹或R²中的任一个与R³一起表示4-至6-元的饱和环；以及
R⁴表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；
α，β-不饱和酮II：

在II中，
X表示卤素、OR⁵、OSO₂R⁵、SR⁵、SOR⁵、SO₂R⁵或NR⁶R⁷；
R⁵表示氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、芳基C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、芳基或杂芳基；以及
R⁶和R⁷独立地表示氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、芳基C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、芳基或杂芳基，或者R⁶和R⁷与它们所连接的N一起表示5-或6-元的饱和或不饱和环；以及
R⁴如先前所定义；
烯胺III：

在III中，R¹、R²、R³、R⁶和R⁷如先前所定义。
α，β-不饱和酮(II)是可商购的或者可以从相应的插烯底物(vinylogoussubstrates)和酰化剂制备。通常，可以用卤代烷基乙酸酐对烷基乙烯基醚进行酰化，从而得到类型II的化合物。烯胺(III)可以通过以下方法便利地制备：在有合适的溶剂或者无溶剂的条件下，在吸水物质的存在下使适当取代的胺与适当取代的醛加成。通常，在干燥剂如无水碳酸钾的存在下，使适当取代的3-烷硫基丙醛与无水二取代的胺在-20℃至20℃反应，并通过蒸馏分离产物。
所述方法要求近似等摩尔量的α，β-不饱和酮(II)和烯胺(III)和氨，但是经常优选使用2-4倍过量的氨或氨前体
能够生成氨的典型试剂包括，例如，1)酸的铵盐，优选为有机酸的铵盐，2)甲酰胺，或3)甲酰胺与含酸或酸式盐(acid salt)的混合物。可以使用任何脂族或芳族有机酸的铵盐，但为方便处理起见，优选C₁-C₄链烷酸的铵盐。最优选为甲酸铵和乙酸铵。
优选地，该反应在可与水混溶的极性高沸点溶剂中进行。优选的溶剂包括酰胺如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，醇如甲醇、乙醇、异丙醇、(2-甲氧基)乙醇，以及烷基腈，尤其优选乙腈。
所述反应在-20℃至150℃的温度进行。通常优选为0℃至80℃的温度。
产物通过常规技术如硅胶色谱法或分馏进行分离。
在典型的反应中，将α，β-不饱和酮(II)和烯胺(III)在-5℃至20℃溶于极性溶剂中，并且搅拌直到α，β-不饱和酮(II)和烯胺(III)消耗。然后加入有机酸的铵盐，并将混合物加热，直到反应完成。在溶于非水可混溶的溶剂(nonwater misicible solvent)中并用水和任选的盐水洗涤之后，通过真空蒸馏分离出2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(I)。
给出以下实施例以说明本发明。
实施例
实施例1
5-(1-甲硫基)乙基-2-(三氟甲基)吡啶的制备

步骤1.1-(3-甲硫基丁-1-烯基)吡咯烷的制备

将591g(4.27摩尔)干燥颗粒碳酸钾和1428ml(17.1摩尔)无水吡咯烷装入配有机械搅拌器、氮气入口、加料漏斗(addition funnel)和温度计的干燥5000毫升(ml)圆底烧瓶。将混合物在氮气气氛下搅拌，并用冰浴冷却至4℃，然后添加1050ml(8.9摩尔)的3-甲硫基丁醛，同时控制添加速度以使温度维持低于10℃。添加完成后，将冷却浴移除并使反应混合物达到室温。然后将反应内含物(reaction contents)滤过烧结玻璃砂滤漏斗(sintered glass filterfunnel)以除去固体，并将所得固体用200ml无水乙醚洗涤。在旋转蒸发器上将滤液真空浓缩，直到除去所有的吡咯烷，得到1,519g的1-(3-甲硫基丁-1-烯基)吡咯烷，为红色液体。¹H NMR CDCl₃δ1.36(d，3H)，1.85(m，4H)，2.02(s，3H)，3.02(m，4H)，3.26(q，1H)，3.98(dd，1H)，6.25(d，1H)。
步骤2.5-(1-甲硫基)乙基-2-(三氟甲基)吡啶的制备

将654ml(4.59摩尔)4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮(4-ethoxy-1，1，1-trifluoro-but-3-en-2-one)和1000ml无水乙腈装入配有机械搅拌器、氮气入口、加料漏斗和温度计的干燥5000ml圆底烧瓶。将溶液冷却至5℃，并添加786g(4.59摩尔)的1-(3-甲硫基丁-1-烯基)吡咯烷，同时控制添加速度以使温度维持低于10℃。添加完成后，将冷却浴移除。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后一次性加入530g(6.88摩尔)的乙酸铵，并将反应混合物在80℃加热1.5小时。冷却后，在旋转蒸发器上将反应混合物真空浓缩以除去乙腈，并将残留物溶解在3升乙醚中。将醚萃出物(etherextract)用3x100ml水洗涤以除去乙酸铵，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上真空浓缩。使用库格尔若蒸馏(Kugelrohr distillation)以0.3mm Hg纯化粗产物。收集在85-110℃馏出的物质，得到599g标题化合物5-(1-甲硫基)乙基-2-(三氟甲基)吡啶，为黄色油状物。¹H NMR CDCl₃δ1.62(d，3H)，1.95(s，3H)，3.93(q，1H)，7.67(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.67(d，1H)
实施例2
5-(1-甲硫基)乙基-2-(三氟甲基)吡啶的制备

步骤1.N，N-二甲基-(3-甲硫基丁-1-烯基)胺的制备

将3-甲硫基丁醛(2.04g，17.2毫摩尔)、碳酸钾(1.19g，8.6毫摩尔)和无水乙腈(5ml)加入配有磁力搅拌器的干燥50ml圆底烧瓶。烧瓶配有三通旋阀(3-way stopcock)并在清扫真空(house vacuum)下排空空气。将二甲胺(过量)经连接至三通旋阀的气囊(balloon)引入到系统中，并将所得的磁力搅拌的悬浮液置于水浴中以减缓相当显著的放热。重新使气囊充有二甲胺并将反应混合物在室温搅拌90分钟，此时对等份进行GC(气相色谱)分析，显示了醛起始原料已经完全耗尽。将反应混合物过滤，并在旋转蒸发器上除去溶剂，得到粗制的N，N-二甲基-(3-甲硫基-丁-1-烯基)胺，为浅黄色液体(2.45g)。¹HNMR CDCl₃δ1.35(d，3H)，2.00(s，3H)，2.60(s，6H)，3.24(m，1H)，4.06(dd，1H)，5.97(dd，1H)。
步骤2.5-(1-甲硫基)乙基-2-(三氟甲基)吡啶的制备

将N，N-二甲基-(3-甲硫基丁-1-烯基)胺(2.45g，17.0毫摩尔)溶于无水乙腈(10ml)中，并且在室温历经10分钟滴加4-乙氧基-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-酮(2.90g，17.2毫摩尔)，并将所得的浅橙色溶液在室温搅拌16小时。将乙酸铵(1.33g，17.2毫摩尔)加入到所得的暗红色溶液(burgundy solution)中，使反应混合物升温至回流并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚(150ml)稀释，用水(3x50ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上真空除去溶剂。将所得的褐色液体经急骤层析法(SiO₂，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-(1-甲硫基)乙基-2-(三氟甲基)吡啶，为橙色液体(1.67g，44％)。¹H NMR CDCl₃δ1.62(d，3H)，1.95(s，3H)，3.93(q，1H)，7.67(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.67(d，1H)。