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本发明公开了一种氟氯西林钠化合物及其制备方法，先将N’N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠。本发明纯化方法简单易操作，从一定程度上大大提高了氟氯西林钠的纯度，去除了大量的高分子聚合物，稳定了相关制剂的产品质量，保证了临床的用药安全。

1、  一种氟氯西林钠化合物的制备方法，其特征在于：先将N’N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠。

2、  根据权利要求1所述的氟氯西林钠的纯化方法，其特征在于：所述生成盐为氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐，其制备过程如下：将需纯化的氟氯西林钠溶于水，调节pH值为2.0～8.0，然后加入有机溶剂，再加入N’N-二苄基乙二胺盐，加入量与氟氯西林钠的摩尔当量比为1～3：1，混合搅拌3～5小时，然后过滤，干燥，得氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐晶体。

3、  根据权利要求2所述的氟氯西林钠的纯化方法，其特征在于：所述氟氯西林钠溶液pH值调节为3.0～4.0。

4、  根据权利要求2所述的氟氯西林钠的纯化方法，其特征在于：所述N’N-二苄基乙二胺盐的加入量与氟氯西林钠的摩尔当量比为2.2～2.5：1。

5、  根据权利要求2所述的氟氯西林钠的纯化方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇。

6、  根据权利要求1所述的氟氯西林钠的纯化方法，其特征在于：所述高纯度氟氯西林钠的制备过程如下：
(1)将氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐悬浮于乙醇、甲醇或水中，其中盐的质量与溶剂的体积比为1千克：5～30升；
(2)搅拌，加入强酸树脂或强酸性阳离子交换树脂，加入量与氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的重量份数比为1～10：1；
(3)5～35℃溶解完全，滤除树脂，向滤液中滴加可溶于有机溶剂的钠盐，调节滤液的pH值达到5～6；
(4)在5～10℃，搅拌2～5小时，析出产品，干燥，得氟氯西林钠。

7、  根据权利要求6所述的氟氯西林钠的纯化方法，其特征在于：所述氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的质量与溶剂的体积比为1千克：10～20升。

8、  根据权利要求6所述的氟氯西林钠的纯化方法，其特征在于：所述强酸或强酸性阳离子交换树脂的加入量与氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的重量份数比为1～3：1。

9、  根据权利要求6所述的氟氯西林钠的纯化方法，其特征在于：所述可溶于有机溶剂的钠盐为2-乙基己酸钠、乳酸钠、乙酸钠、强碱或醇钠。

10、  一种氟氯西林钠化合物，其特征在于：该化合物是采用先将N’N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换而得到。

一种氟氯西林钠化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟氯西林钠化合物及其制备方法。
背景技术
氟氯西林钠，化学名为：(2S，5R，6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1，2-恶唑-4-甲酰]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，属第四代异噁唑类青霉素，通过抑制细菌细胞壁黏肽的生物合成而起强大杀菌作用，抗菌谱较青霉素广，耐酸耐酶，对青霉素耐药葡萄球菌等有很强的灭菌活性。氟氯西林钠的结构式为：

氟氯西林钠已载入英国药典2000年版，目前上市制剂有注射剂和口服制剂，国内生产厂家较少，大多存在纯度差致使质量不稳定的缺陷，大量的高分子聚合物严重影响了其临床应用安全。分离出高聚物，纯化氟氯西林钠，可以制备出高质量的相关制剂及其药物组合物。
用传统的溶剂萃取方法很难分离，通过色谱纯化，冷冻干燥分离纯化，步骤复杂而且繁琐。美国专利4737492和欧洲专利申请EP0399094已描述了其他头孢菌素抗菌的双苄基乙二胺盐。美国专利4737492描述了在眼炎组合物中所用的头孢羟唑双苄基乙二胺盐。欧洲专利申请EP0399094描述了制备头孢三嗪噻肟的改进方法。其共同特点在于药物通过和双苄基乙二胺成盐，达到纯化的目的，再进行离子置换，从而得到所需药物的相应的盐，但该过程降低产品的产率。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种氟氯西林钠的纯化方法，该纯化方法简单易操作，不影响产品的产率。
为解决上述技术问题，本发明所提供的技术方案是：一种氟氯西林钠化合物的制备方法，先将N’N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠。
所述氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的制备：将需纯化的氟氯西林钠溶于水，调节pH值为2.0～8.0，然后加入有机溶剂，再加入N’N-二苄基乙二胺盐，加入量与氟氯西林钠的摩尔当量比为0.5～4：1，混合搅拌3～5小时，然后过滤，干燥，得氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐晶体。
所述氟氯西林钠溶液pH值调节为3.0～4.0。
所述N’N-二苄基乙二胺盐的加入量与氟氯西林钠的摩尔当量比为2.2～2.5：1。
所述有机溶剂为甲醇。
所述氟氯西林钠盐的制备：
(1)将氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐悬浮于乙醇、甲醇或水中，其中盐的质量与溶剂的体积比为1千克：5～30升；
(2)搅拌，加入强酸或强酸性阳离子交换树脂，其加入量与氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的重量份数比为1～10：1；
(3)5～35℃溶解完全，滤除树脂，向滤液中滴加可溶于有机溶剂的钠盐，调节滤液的pH值达到5～6；
(4)在5～15℃，搅拌2～5小时，析出产品，干燥，得氟氯西林钠盐。
所述氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的质量与溶剂的体积比为1千克：10～20升。
所述强酸或强酸性阳离子交换树脂的加入量与氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的重量份数比为1～3：1。
所述可溶于有机溶剂的钠盐为2-乙基己酸钠，乳酸钠或乙酸钠或强碱如氢氧化钠水溶液或醇钠。
所述步骤(4)的温度为5～10℃。
一种氟氯西林钠化合物，该化合物是采用先将N’N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换而得到。
本发明具有的优点：该纯化方法简单易操作，从一定程度上大大提高了氟氯西林钠的纯度，去除了大量的高分子聚合物，稳定了相关制剂的产品质量，保证了临床的用药安全。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施例1
i、氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的制备
将2mol氟氯西林钠951.7g溶于15L水，用盐酸调节pH值到3.0，然后加入甲醇8.5L，再加入4.4mol N’N-二苄基乙二胺二乙酸盐1576.6g，在20～25℃混合搅拌反应3小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至10～15℃，过滤，白色固体用水洗涤三次，再用甲醇洗涤三次，30～35℃真空干燥，得固体1136.8g，产率98.8％。晶体的熔程是192～198℃，先用水，再用甲醇洗涤此盐得到熔点为195～198℃的产品，分析显示，晶体是N’N-二苄基乙二胺：氟氯西林酸为1；1的混合物。
ii、氟氯西林钠盐的制备
将氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐晶体1100g悬浮于11L乙醇中，在搅拌悬浮液的同时，加入Amberlyst 15树脂2200g，在5～35℃搅拌至氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加5～10℃的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到5.5，析出白色固体沉淀，保持5～10℃温度条件下，搅拌3小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐711.3g。
实施例2
i、氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的制备
将3mol氟氯西林钠1427.4g溶于25L水，用乙酸调节pH值到4.0，然后加入丙酮9.5L，再加入1.5mol N’N-二苄基乙二胺二乙酸盐537.5g，在20～25℃混合搅拌反应5小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至10～15℃，过滤，白色固体用水洗涤三次，再用丙酮洗涤三次，30～35℃真空干燥，得固体1536.8g，产率99.1％。晶体的熔程是192～198℃，先用水，再用丙酮洗涤此盐得到熔点为195～198℃的产品，分析显示，晶体是N’N-二苄基乙二胺：氟氯西林酸为1.2：1的混合物。
ii、氟氯西林钠盐的制备
将氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐晶体1200g悬浮于6L乙醇中，在搅拌悬浮液的同时，加入Duolite ES-280树脂1200g，在5～35℃搅拌至氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加10～15℃的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到6，析出白色固体沉淀，保持5～7℃温度条件下，搅拌2小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐731.3g。
实施例3
i、氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的制备
将1mol氟氯西林钠475.8g溶于5L水，用盐酸调节pH值到4.0～5.0，然后加入乙腈4.5L，再加入4mol N’N-二苄基乙二胺二乙酸盐1433g，在20～25℃混合搅拌反应4小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至10～15℃，过滤，白色固体用水洗涤三次，再用乙腈洗涤三次，30～35℃真空干燥，得固体566.8g，产率98.7％。晶体的熔程是192～198℃，先用水，再用乙腈洗涤此盐得到熔点为195～198℃的产品，分析显示，晶体是N’N-二苄基乙二胺：氟氯西林酸为1：1.1的混合物。
ii、氟氯西林钠盐的制备
将氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐晶体500g悬浮于10L乙醇中，在搅拌悬浮液的同时，加入Thermax T-63树脂5000g，在5～35℃搅拌至氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加10～15℃的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到6，析出白色固体沉淀，保持6～8℃温度条件下，搅拌4小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐261.3g。
实施例4
i、氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的制备
将0.5mol氟氯西林钠237.9g溶于2.5L水，用硫酸调节pH值到6.0～7.0，然后加入二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮2.5L，再加入2mol N’N-二苄基乙二胺二乙酸盐714.8g，在20～25℃混合搅拌反应5小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至10～15℃，过滤，白色固体用水洗涤三次，再用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮洗涤三次，30～35℃真空干燥，得固体288.9g，产率98.8％。晶体的熔程是192～198℃，先用水，再用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮洗涤此盐得到熔点为195～198℃的产品，分析显示，晶体是N’N-二苄基乙二胺∶氟氯西林酸为1：1.2的混合物。
ii、氟氯西林钠盐的制备
将氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐晶体200g悬浮于6L乙醇中，在搅拌悬浮液的同时，加入Amberlite IR-120树脂600g，在5～35℃搅拌至氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加10～15℃的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到5.6，析出白色固体沉淀，保持9～10℃温度条件下，搅拌5小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐106.3g。
实施例5
i、氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的制备
将1.5mol氟氯西林钠713.7g溶于7.5L水，用盐酸调节pH值到7.0～8.0，然后加入乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或甲基异丁基酮6.5L，再加入3.0molN’N-二苄基乙二胺二乙酸盐1074.7g，在20～25℃混合搅拌反应5小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至10～15℃，过滤，白色固体用水洗涤三次，再用乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或甲基异丁基酮洗涤三次，30～35℃真空干燥，得固体748.9g，产率98.9％。晶体的熔程是192～198℃，先用水，再用乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或甲基异丁基酮洗涤此盐得到熔点为195～198℃的产品，分析显示，晶体是N’N-二苄基乙二胺：氟氯西林酸为1：1的混合物。
ii、氟氯西林钠盐的制备
将氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐晶体600g悬浮于15L乙醇中，在搅拌悬浮液的同时，加入Thermax T-54树脂1800g，在5～35℃搅拌至氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加10～15℃的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到5.6，析出白色固体沉淀，保持9～10℃温度条件下，搅拌5小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐301.3g。
实施例6
i、氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐的制备
将2mol氟氯西林钠951.7g溶于15L水，用盐酸调节pH值到3.0～4.0，然后加入甲醇8.5L，再加入5mol N’N-二苄基乙二胺二乙酸盐1791.6g，在20～25℃混合搅拌反应5小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至10～15℃，过滤，白色固体用水洗涤三次，再用甲醇洗涤三次，30～35℃真空干燥，得固体1136.8g，产率98.8％。晶体的熔程是192～198℃，先用水，再用甲醇洗涤此盐得到熔点为195～198℃的产品，分析显示，晶体是N’N-二苄基乙二胺∶氟氯西林酸为1∶1的混合物。
ii、氟氯西林钠盐的制备
将氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐晶体1100g悬浮于22L乙醇中，在搅拌悬浮液的同时，加入Amberlyst15树脂3300g，在5～35℃搅拌至氟氯西林N’N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加5～10℃的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到5.5，析出白色固体沉淀，保持5～10℃温度条件下，搅拌3小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐711.3g。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。