一种制备高纯度氧嗪酸钾的精制方法.pdf

本发明提供了一种制备高纯度氧嗪酸钾的精制方法，其特征在于包括以下过程：将氧嗪酸钾粗品加入水中，加碱至粗品全溶，再加入极性溶剂，用酸调pH至中性，过滤析出晶体、干燥得高纯度的氧嗪酸钾；具有操作简捷、反应条件温和、收率高产品纯等优点，收率90％以上，纯度99.95％以上(HPLC检测)，单个杂质峰由0.5％降至0.05％以下。

1.  一种制备高纯度氧嗪酸钾的精制方法，该方法包括以下过程：
将氧嗪酸钾粗品加入水中，加碱至粗品全溶，再加入极性溶剂，用酸调PH至中性，过滤析出晶体、干燥得高纯度的氧嗪酸钾。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的极性溶剂为丙酮、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯和六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物。

3.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和异丙醇中的一种或一种以上的混合物。

4.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的极性溶剂为丙酮、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇中一种或一种以上的混合物。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的碱为甲醇钾、乙醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、正丁基锂、苯基锂、氢氧化钾、氢化钾、二异丙基胺基锂和六甲基二硅胺基中的一种或一种以上的混合物。

6.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的碱为甲醇钾、正丁基锂、乙醇钾、碳酸钾、氢氧化钾和氢化钾中的一种或一种以上的混合物。

7.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的碱为碳酸钾、乙醇钾、氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。

8.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的酸为甲酸、乙酸、丙二酸、苯磺酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、马来酸和磷酸中的一种或一种以上的混合物。

9.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的酸为甲酸、乙酸、硫酸和盐酸中的一种或一种以上的混合物。

10.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制投料比为氧嗪酸钾：碱：酸＝1mol:1～1.05mol:1～1.05mol，氧嗪酸钾:水：极性溶剂＝1g:6～14ml:0.6～1.4ml。

11.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于精制温度为10℃～40℃。

一种制备高纯度氧嗪酸钾的精制方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种药物化合物氧嗪酸钾的精制方法。
背景技术
氧嗪酸钾(Potassium oxonate)又名奥替拉西钾(Oteracil Potassium)，化学名：1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸钾，化学结构式如下：

作为一种复方抗癌药物氟特嗪(TS-1)的主要成份之一，虽然自身不表现为抗肿瘤活性，但是其保留在胃肠道中，可抑制5-氟脲嘧啶(5-FU)在该位置的活化，从而抑制抗肿瘤药物替加氟的毒副作用，氧嗪酸钾可在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断氟脲嘧啶磷酸化，减少由此产生的胃肠道等毒副反应，氧嗪酸钾还可以抑制受试动物摄食量的减少，从而改善动物体重下降的症状。
经检索发现，大多文献是对于氧嗪酸钾药理作用及制剂的论述，关于氧嗪酸钾的合成方法文献报道很少，现有技术中普遍存在制备过程复杂、收率低下、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题，有些文献仅是从反应机理上作了一些探讨，没有具体给出较完整、详细的制备工艺，尤其没有提供如何去除杂质，提高纯度的精制方法，由于氧嗪酸钾在成环的过程中用到强氧化剂，同时嗪环间位上有两个较活泼的氢，由于氢离子和氮结合比较慢，而和氧结合非常迅速，容易形成不稳定的烯醇，然后转化为稳定地羰基，存在一个烯醇和羰基的平衡体，在成盐的过程中容易发生副反应，引入其它的杂质，杂质和产品性质差别不大，常规重结晶方法难以除去。
英国文献Tetrahedron，vol.44.No.21，PP.6723-8.1988提供了一种合成氧嗪酸钾的方法，分别以2，2-二脲基丙二酸或其脱一羧基产物二脲基乙酸(尿囊酸)为起始原料，经氧化成环、碱性条件下成盐制得，粗品未经精制，收率仅48％，未提及纯度。
同一作者在英国文献Tetrahedron，vol.42.No.2，PP.747-51.1986提供了另两种制备氧嗪酸钾的方法，其一为以尿酸为起始原料经氧化开环、成盐等步骤制备氧嗪酸钾，粗品未经精制，未提及纯度。
反应式如下：

另一方法为以尿囊素为原料碱性水溶液中成盐，反应式如下：

文献报道收率82％，所得粗品80～90℃热水中重结晶两次得针状晶体，m.p.>300℃，未提及纯度，发明人高效液相分析发现，通过此方法精制虽然颜色有所改观，但4～5分钟左右出现的两个杂质峰，不但没有精制掉反而加大，可能由于氧嗪酸钾在80～90℃热水中受热分解所致。
EP0957096A1提供了一种方法，以尿囊素为起始原料，在液溴、KI作用下由五元环转化成六元环，再在KOH水溶液中成盐，得到氧嗪酸钾，收率70％，未提供精制方法，也没有说明产品纯度。
反应式如下：

发明内容
本发明的目的在于提供一种有效的纯化氧嗪酸钾的精制方法。
针对现有技术中所得到的氧嗪酸钾产品杂质多、纯度低，达不到相关标准，无法满足药物制剂的要求，发明人通过高效液相-质谱分析(色谱条件：用十八烷基硅烷间和硅胶为填充剂，以乙腈-0.010mol/l溴代十六烷基三甲胺溶液(65：35)用三乙胺调PH值到9作流动相，检测波长为264nm，理论板数按氧嗪酸钾峰计算不低于5000)发现杂质，确定并根据杂质的结构、物化性质制定纯化精制方案，该发明能有效地去除杂质，制备高纯度氧嗪酸钾，具有操作简捷、反应条件温和、收率高等优点，收率90％以上，纯度99.95％以上(HPLC检测)，单个杂质峰由0.5％降至0.05％以下。
发明人对通过现有技术制备的氧嗪酸钾按上文所提色谱条件进行HPLC分析发现，在4～5分钟左右出现两个较大的杂质峰，单个杂质峰的面积达0.5％，认真分析杂质的结构特点及官能团的性质，惊奇的发现由于溶剂效应，杂质能够和极性溶剂发生相互作用，表现出和产品不同的溶解性，尤其是和一些质子性极性溶剂作用更为明显，如分子中含有羟基或氨基的有机化合物溶剂，质子性溶剂能够提供质子对杂质分子产生影响，与杂质离子形成较强的氢链，从而将杂质结合除去。
氧嗪酸钾不溶于水，加碱后由于碱作用于嗪环间位上的氢，使氧嗪酸钾很好的溶于水中，然后加入极性溶剂，再用酸中和碱，杂质留在母液中，纯净的产物析出，从而起到精制作用。
本发明通过以下技术方案来实现：
将氧嗪酸钾粗品加入水中，加碱至粗品全溶，再加入极性溶剂，再用酸调PH至中性，过滤、干燥得高纯度的氧嗪酸钾。
上述技术方案中，极性溶剂为质子性极性溶剂或非质子性极性溶剂，例如：丙酮、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯和六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物，质子性极性溶剂明显好于非质子性极性溶剂，尤其是含有羟基、胺基或氨基的质子性极性溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和异丙醇中一种或一种以上的混合物；更优选丙酮、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇中中一种或一种以上的混合物。
上述技术方案中的碱包括有机碱如醇的钾盐类、烷基金属锂化合物、胺基锂化合物和含钾无机碱，具体为甲醇钾、乙醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、正丁基锂、苯基锂、氢氧化钾、氢化钾、二异丙基胺基锂和六甲基二硅胺基中的一种或一种以上的混合物；优选甲醇钾、正丁基锂、乙醇钾、碳酸钾、氢氧化钾和氢化钾中的一种或一种以上的混合物；更优选碳酸钾、乙醇钾、氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。
上述技术方案中的酸包括有机酸如羧酸、磺酸和无机酸，具体为甲酸、乙酸、丙二酸、苯磺酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、马来酸和磷酸中的一种或一种以上的混合物；优选甲酸、乙酸、硫酸和盐酸中的一种或一种以上的混合物。
本发明操作温度为-10～60℃，优选10℃～40℃；投料比为：氧嗪酸钾：碱：酸＝1mol:1～1.05mol:1～1.05mol，氧嗪酸钾:水:极性溶剂＝1g:6～14ml:0.6～1.4ml。
本发明有益效果在于，没有复杂的反应过程，在常温下即可进行，可操作性强，不易引起副反应，收率≥90％，纯度99.95％以上(HPLC检测)，单个杂质峰由0.5％降至0.05％以下。
具体实施例
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
将10g氧嗪酸钾粗品加入90ml水中，搅拌下加10％氢氧化钾溶液调至粗品全溶，再加入丙酮8.5ml，25℃搅拌半小时，搅拌下用10％盐酸调PH至6.9-7.2，有白色晶体析出，析晶完毕过滤、用丙酮洗涤滤饼，滤饼真空干燥，称重得高纯度的氧嗪酸钾9.2g，收率92％，纯度99.98％(HPLC检测)。
实施例2
将10g氧嗪酸钾粗品加入70ml水中，搅拌下加15％碳酸钾溶液调至粗品全溶，再加入甲醇7ml，10℃搅拌半小时，搅拌下用8％硫酸调PH至6.9-7.2，有白色晶体析出，析晶完毕过滤、用甲醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，称重得高纯度的氧嗪酸钾9.5g，收率95％，纯度99.96％(HPLC检测)。
实施例3
将10g氧嗪酸钾粗品加入100ml水中，搅拌下加10％氢氧化钾溶液调至粗品全溶，再加入乙醇10ml，35℃搅拌半小时，搅拌下用15％甲酸调PH至6.9-7.2，有白色晶体析出，析晶完毕过滤、用乙醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，称重得高纯度的氧嗪酸钾9.3g，收率93％，纯度99.95％(HPLC检测)。
实施例4
将10g氧嗪酸钾粗品加入110ml水中，搅拌下加10％甲醇钾溶液调至粗品全溶，再加入N，N-二甲基甲酰胺10ml，15℃搅拌半小时，搅拌下用15％盐酸调PH至6.9-7.2，有白色晶体析出，析晶完毕过滤、用N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，滤饼真空干燥，称重得高纯度的氧嗪酸钾9.25g，收率92.5％，纯度99.97％(HPLC检测)。
实施例5
将10g氧嗪酸钾粗品加入120ml水中，搅拌下加10％氢化钾溶液调至粗品全溶，再加入乙腈12ml，25℃搅拌半小时，搅拌下用15％甲酸调PH至6.9-7.2，有白色晶体析出，析晶完毕过滤、用乙腈洗涤滤饼，滤饼真空干燥，称重得高纯度的氧嗪酸钾9.3g，收率93％，纯度99.96％(HPLC检测)。
实施例6
将10g氧嗪酸钾粗品加入140ml水中，搅拌下加10％氢氧化钾溶液调至粗品全溶，再加入乙醇10ml，30℃搅拌半小时，搅拌下用15％盐酸调PH至6.9-7.2，有白色晶体析出，析晶完毕过滤、用乙醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，称重得高纯度的氧嗪酸钾9.15g，收率91.5％，纯度99.97％(HPLC检测)。
实施例7
将10g氧嗪酸钾粗品加入100ml水中，搅拌下加10％乙醇钾溶液调至粗品全溶，再加入丙酮10ml，25℃搅拌半小时，搅拌下用15％乙酸调PH至6.9-7.2，有白色晶体析出，析晶完毕过滤、用丙酮洗涤滤饼，滤饼真空干燥，称重得高纯度的氧嗪酸钾9.6g，收率96％，纯度99.98％(HPLC检测)。