润滑的人工晶状体植入装置.pdf

发明内容

因此，本发明一方面涉及一种包括以下步骤的方法：提供具有聚合物植入端部组件的人工晶状体植入装置；使植入端部组件与溶于第一溶剂中的聚合物底漆(primer)接触；将植入端部组件从与底漆/第一溶剂的接触移开以形成涂底漆的植入端部；干燥涂底漆的植入端部组件；固化涂底漆的并干燥的植入端部组件；使涂底漆的、干燥的并固化的植入端部组件与溶于第二溶剂或溶剂体系中的润滑的聚合物接触，所述第二溶剂或溶剂体系的希尔德布兰德(Hildebrandt)溶解度参数比所述植入端部组件聚合物的希尔德布兰德溶解度参数高约0.5cal/cc至约2.5cal/cc；将涂底漆的、干燥的并固化的植入端部组件从润滑的聚合物/第二溶剂移出，以形成润滑的植入端部组件；干燥润滑的植入端部组件并固化润滑的植入端部组件。

在本发明的一方面，底漆聚合物以约0.1％至约10％的浓度溶于第一溶剂中。

在本发明的一方面，底漆聚合物以约0.25％至约1.0％的浓度溶于第一溶剂中。

在本发明的一方面，使植入端部组件与底漆/第一溶剂在约20℃至约100℃下接触约30秒至约24小时。

在本发明的一方面，使涂底漆的植入端部组件在环境温度下干燥约5分钟至约12小时。

在本发明的一方面，使涂底漆的并干燥的植入端部组件在约30℃至约110℃下固化约5分钟至约12小时。

在本发明的一方面，润滑的聚合物以约0.1％至约50％的浓度溶于第二溶剂中。

在本发明的一方面，使涂底漆的、干燥的并固化的植入端部组件与润滑的聚合物/第二溶剂在约20℃至约100℃下接触约30秒至约24小时。

在本发明的一方面，使润滑的植入端部在环境温度下干燥约5分钟至约12小时。

在本发明的一方面，使干燥的润滑的植入端部在约30℃至约110℃下固化约5分钟至约12小时。

在本发明的一方面，植入端部组件包括聚丙烯。

在本发明的一方面，底漆包括聚丙烯共聚物。

在本发明的一方面，聚丙烯共聚物为马来酸酐接枝的聚丙烯。

在本发明的一方面，第一溶剂选自：四氢呋喃、50∶50的异丙醇/水、70∶30的乙醇/氯仿和60∶30的水/四氢呋喃。

在本发明的一方面，底漆以约0.4％至约0.6％的浓度溶于第一溶剂中。

在本发明的一方面，使植入端部组件与底漆/第一溶剂在约20℃至约40℃下接触约15秒至约2分钟。

在本发明的一方面，使涂底漆的植入端部组件在环境温度下干燥约1小时至约4小时。

在本发明的一方面，使涂底漆的并干燥的植入端部组件在约80℃至约90℃下固化约2小时至约4小时。

在本发明的一方面，润滑的聚合物选自：HYDROMED 640^TM、HYDROSLIP CTM、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚羟丙基甲基溶纤剂、聚羟丙基甲基纤维素和透明质酸。

在本发明的一方面，该第二溶剂选自：四氯化碳、二甲苯、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、苯、氯仿、三氯乙烯、乙酸溶纤剂、甲乙酮、丙酮、双丙酮醇、氯化乙烯、二氯甲烷、丁基溶纤剂、吡啶和吗啉。

在本发明的一方面，润滑的聚合物以约0.5％至约5％的浓度溶于第二溶剂中。

在本发明的一方面，使涂底漆的、干燥的并固化的植入端部与润滑的聚合物/第二溶剂在约20℃至约40℃下接触约15秒至约5分钟。

在本发明的一方面，使润滑的植入端部在环境温度下干燥约1小时至约3小时。

在本发明的一方面，使润滑的植入端部在约80℃至约90℃下固化约1小时至约3小时。

本发明的一方面是根据权利要求1所述方法制成的润滑的植入端部。

发明详述

详述

除非另外明确指出，否则本文使用的单数包括复数，反之亦然。即，“一种”和“这种”理解为指一种或多种的该词的修饰物。作为非限制性实例，“一种润滑的聚合物”包括一种该聚合物、两种该试剂，或者在合适的环境下的多种该聚合物，除非明确说明或者从本文中毫无疑义地确定并不意图表示该情况。同样地，“一种溶剂”可以指单一溶剂、或者两种或更多种溶剂的混合物，除非再次明确说明或者从本文显然的是并不意图表示该情况。

如本文使用的那样，非限制性的近似词例如“大约”、“基本上”、“主要地”和“近似地”是指被注明为“大约”和“基本上”等的特征不需要与权利要求书中所示的情形完全一致，而是可以在某种程度上变化。该特征可以变化的程度依赖于可被并入该特征的变化有多大，并使得本领域技术人员仍然认可该修饰的特征具有未修饰特征的特性和性能。通常，但对于前面详述，本文中通过近似词例如“大约”修饰的数值可以与所述值具有至少±10％的差异。因此，例如，“约30℃”是指至少27℃至33℃的范围。

如本文使用的那样，“人工晶状体植入装置(ILID)”是指一种装置，该装置设定为便于通过眼内很小的1mm～3mm的切口将可折叠的人工晶状体(FIOL)植入，然后晶状体去折叠成为人工晶状体，以替代出于某种原因不得不除去的自然晶状体。实际上，所有ILID包括注射器端部(injectortip)，其为实际上进入眼内并通过其将FIOL植入由先前自然晶状体占有的空间的装置的部分。注射器端部可以集成于ILID体或者与ILID主体分离。任一类型的注射器端部可适用于本发明的方法。如果注射器端部集成于ILID体，那么包括注射器端部的ILID末端可进行本发明的方法。如果注射器端部与ILID体是可分离的，那么它可以在分离时单独进行本发明的方法，然后与ILID体再组合。

代表性的(ILID)10示于图1。图1A示出完整组合的装置，而图1B示出拆开的装置以显示其各个部件。如上所示，出于本发明的目的的该装置的关键性元件是在植入患者眼内之前、将FIOL置于其中并且FIOL必须通过其才进入眼内的端部组件15。它是涂有本发明的润滑的聚合物的端部组件。强调的是提供图1中所示ILID和端部组件仅仅出于描述目的，无意于也不应当被理解为以任意方式对本发明的范围进行限制。目前使用中存在许多ILID设计，在文献中公开了许多其他设计，并且随着时间的推移有可能将出现更多的设计。任何这种ILID均可适用于本文的方法，只要它包括以下的聚合物端部组件即可：将聚合物端部组件植入患者眼睛的眼内空间中，并通过该聚合物端部组件使折叠的人工晶状体进入其中人工晶状体去折叠并变为患者的新晶状体的空间。因此，只要与被植入患者眼内的FIOL接触的表面包括聚合物，那么它们均可适用于本发明的方法，不管目前已知的还是以后可能公开的所有该注射器均将受益于本文方法的润滑的涂层。

如本文使用的，“端部”、“植入端部”、“端部组件”和“植入端部组件”可互换地用于指代当使用ILID将FIOL注入患者眼内时在任何时侯均与FIOL接触的ILID的所有部件。它还可进一步指与患者眼内任意一部分接触的ILID的任何部件，无论该ILID的部件与FIOL是否接触。即，尽管本发明的一方面是润滑将与FIOL接触的端部组件的内部，并因此减小端部组件聚合物与FIOL聚合物之间的摩擦力，但应当理解的是，植入眼内的端部的部分的外表面也将受益于本发明的润滑的聚合物的涂层，从而使其易于植入眼内和从眼内取出。

“当端部在使用中时”是指从将FIOL负载于ILID的时间起的任何时间，其正好在进行程序之前，或者在作为正好在实际程序的时间之前时进行预负载步骤的结果，并包括将端部实际植入患者眼内、将FIOL通过端部注入眼内部和最终将端部从眼内取回的时间。

如本文使用的那样，“聚合物底漆”是指聚合物或者聚合物的共混物，其显示出对于包括植入端部的聚合物的良好的粘合特性和对于润滑的聚合物的良好粘合特性。因此，底漆层用作植入端部聚合物与润滑的聚合物之间的增强粘合的中间物。目前优选底漆为共聚物，其中至少一个结构单元与端部聚合物相容和至少一个结构单元与润滑的聚合物相容。“结构单元”是指衍生其的单体已反应形成聚合物之后在共聚物中所出现的重复单元。例如，聚丙烯包括衍生自单体CH₂＝C(CH₃)的结构单元-CH₂CH(CH₃)-。

使ILID端部组件与底漆/第一溶剂“接触”是指将当该装置在使用中时在任何时候至少接触FIOL的端部组件的所有表面在指定温度下与溶剂中的底漆溶液紧密、连续接触所需时间。该时间和温度基于本文的公开内容可容易地根据经验确定，并仅指在植入端部上提供牢固润滑的涂层而对植入端部的全部结构没有任何损害的时间和温度。

如本文使用的那样，第一溶剂是指完全溶解底漆聚合物的任何溶剂，该溶剂优选但非必要地能够引起端部组件聚合物溶胀以使底漆聚合物和端部组件聚合物紧密相互作用，从而产生与如果使用不能够使端部组件聚合物溶胀的溶剂相比更牢固的界面。然而，出于本发明的目的，只要第一聚合物溶液能够充分润湿植入端部聚合物从而形成均匀的底漆层即可，可以使用能实现该目的的任何溶剂。

底漆聚合物以相对低的浓度即约0.1％至约10％目前优选约0.25％至约1.0％溶于第一溶剂中。

将底漆通过本领域已知的任意方式施涂至注射器端部。最简单和目前优选的方式是将植入端部简单地浸入聚合物/第一溶剂的溶液中。可以使注射器端部与底漆/第一溶剂接触相对宽范围的时间，即约30秒至约24小时。应理解，本领域技术人员基于本文公开的内容可容易地确定在该范围内的准确时间。

同样地，再次基于制成植入端部组件的特定聚合物和底漆聚合物的性质，可以在相对宽范围的温度下即在约20℃至约100℃下，使植入端部经受底漆/第一溶剂。

在将底漆施涂至注射器端部之后，通过在相对温和的条件下，目前优选在约环境温度下(即其中端部所处区域的环境温度，常简称作室温)，干燥实际上任意期望的时间段(即通常约5分钟至约12小时)来除去溶剂至最小量，从而确保底漆干燥。

当底漆层已干燥时，在较高温度下，即约30℃至约110℃下，固化约5分钟至约12小时。如上，本领域技术人员基于本文公开的内容可容易地确定准确时间。

然后，使固化的涂底漆的植入端部与溶于第二溶剂中的润滑的聚合物接触。选择第二溶剂以使其能够溶解润滑的聚合物，并且当润滑的聚合物溶液与端部组件接触时引起端部组件聚合物溶胀，从而对于润滑的聚合物和端部组件聚合物而言，底漆聚合物的相容部分可以与溶胀的端部组件聚合物发生物理相互作用，以在端部组件上产生底漆和润滑的聚合物的牢固粘合层。为实现这点，目前优选第二溶剂或多种溶剂的混合物的希尔德布兰德溶解度参数(HSP)比端部组件聚合物的希尔德布兰德溶解度参数高约0.5至约2.5cal/cc。这可确保端部组件聚合物溶胀而不溶解，并且在此过程中端部组件的结构不受损害。

尽管能够根据经验确定满足前述两个标准的可适用的溶剂，但是，目前确定这种溶剂的优选方式是将溶剂的固有溶解度参数与端部组件聚合物的固有溶解度参数进行比较。尽管存在许多固有溶解度参数的量度标准，但是出于本发明的目的，目前优选使用希尔德布兰德溶解度参数δ作为用于比较溶剂和聚合物的基础。然而，应理解，可以使用任何的固有溶解度的量度标准，只要在选择的量度标准中与溶剂和聚合物相关的值与本文中提供的希尔德布兰德值的值直接有关即可。

希尔德布兰德溶解度参数(HSP)是非离子性非水性溶剂与扩展(byextension)聚合物的相容性的量度标准，并对“相似相溶”的经验法则给出数值。即，具有相似δ值的溶制与具有较大差异的δ值的溶剂相比更有可能相容或相混，而且，进一步地，具有HSP接近于溶剂或溶剂体系的HSP的聚合物将很有可能溶于所述溶剂或溶剂体系中。另外，HSP值还是“溶剂强度”的量度标准，即特定液体的溶剂有效性如何的量度标准。一些HSP值示于表1中。其他的可见于文献中或者可以由本领域枝术人员通过已知程序根据经验确定。

表1

HSP有点独特在于：溶剂混合物(或者本文中所用的仅指溶剂混合物的“溶剂体系”)的HSP能够通过将根据全部混合物的其百分比调整的各自溶剂的HSP的值简单地加和而容易地获得。例如，两份甲苯和一份丙酮的混合物将具有9.10的HSP，即：(8.91(.66)+9.77(.33))。因此，通过本发明和本领域技术人员预期的溶剂体系将能够容易地确定何种混合物应当对特定聚合物起作用。

尽管本发明的方法是一般性的，且其可用于增强由任意聚合物制成的ILID端部的润滑性，但目前工业上优选用作端部组件的聚合物是聚丙烯。聚丙烯具有约8.1的HSP。因此，目前优选的根据需要能够通过本文的方法使聚丙烯溶胀的溶剂或溶剂混合物应当具有约8.6至约10.6的HSP。

如本文使用的那样，润滑的聚合物是当施涂至表面并然后暴露至水性环境时使表面变得与如果该润滑的聚合物不在该表面上时相比更滑的那种聚合物。与润滑的聚合物涂层接触的例如FIOL的其他表面，将趋于更容易在该处理的表面上移动，并较少地和优选不损害由表面之间的摩擦力产生的磨损接触。用于本发明方法中的润滑的聚合物包括天然聚合物、半合成聚合物和合成聚合物。半合成聚合物是指已在实验室中进行化学改性的天然聚合物。合成聚合物是完全人造的那些。可用于本发明的方法中的天然聚合物的实例包括但不限于：多醣、纤维素、葡聚糖和透明质酸。可用于本发明方法中的半合成聚合物的实例包括但不限于：甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素等。可用于本发明的方法中的润滑的合成聚合物的实例包括但不限于：聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚N-烷基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚酰胺、聚乙烯磺酸和聚氨酯。

目前特别优选润滑的聚合物是水凝胶。当水合化并置于水性环境下，例如在角膜内部时，高水含量的水凝胶提供很润滑的表面用于FIOL移动。许多上述的聚合物是固有的水凝胶或者能够通过光交联产生的水凝胶状物。水凝胶的制造技术对于本领域技术人员而言是公知的。目前优选与聚丙烯端部组件一起使用的水凝胶是马来酸酐接枝的聚丙烯。

在不受限于任何特定理论的前提下，目前认为，底漆和润滑的聚合物与端部组件聚合物的物理散布布置产生牢固的、附着良好的涂层而不形成正式的互穿聚合物网络(IPN)，甚至不形成半互穿聚合物网络或假互穿聚合物网络(半或假IPN)。通常的IPN需要聚合物链如此缠绕以使得只有化学键断裂才能导致链分离。这通过将两种聚合物进行交联来实现。对于半或假IPN，两种聚合物中的仅一种交联表明：尽管困难但是聚合物链也能够分离而不断裂化学键。半或假IPN通过制备一种聚合物，使其交联并然后将其浸入至将变为第二聚合物的单体中来形成。也可形成第一未交联聚合物并将其浸入至提供能够交联的聚合物的单体中。尽管发现全、半或假IPN可用于形成润滑的ILID端部组件，但是当处理设计为置于眼内的成品时其合成方法产生几个问题。首先，制备IPN或者半或假IPN需要至少一种单体材料。由于这种单体经常(或实际上通常)是生物不相容的，特别是在眼内是生物不相容的，因此必须十分小心地从最终的润滑的涂层完全除去任何未反应的单体，这是可能的或者是不可能的。尽管本发明提供的牢固的润滑的涂层可与使用IPN产生的那种相匹敌，但可完全避免该困难，其中在在本方法中使用的所有聚合物、ILID端部组件的聚合物当然更重要的是底漆聚合物以及润滑的聚合物是预纯化的，从而在将其并入本发明的方法中之前使各自聚合物的组分完全特征化。

如可期望的那样，在大多数情况下，润滑的聚合物和端部组件聚合物在组成和物理特性方面大不相同。因此，如上所述具有与端部组件聚合物相容的结构单元和与润滑的聚合物相容的结构单元的底漆，是本发明的目前优选的实施方案。此非限定性实例将是使用含聚丙烯共聚物的底漆，以与其中共聚物也包含相对亲水的结构单元的聚丙烯端部组件一起使用。当端部组件聚合物是聚丙烯时，该共聚物的非限定性实例是氯化的马来酸酐接枝的聚丙烯。氯化的马来酸酐接枝的聚丙烯是易于商购获得的产品。在接枝共聚物中，聚丙烯骨架当然是与端部组件的聚丙烯相容的，并将趋于更致密地散布在溶胀的端部组件聚合物中。另一方面，马来酸酐能够水解为马来酸，所得两个羧酸部分提供显著亲水性并因此提供对润滑的亲水聚合物的增强的相容性，这会使得聚合物链的亲水部分更加缠绕。

利用植入端部组件聚合物是聚丙烯来实施本发明的非限制性示例性程序包括以下：首先，必要时可清洁ILID端部以除去表面的污染物。可以使用标准的清洁溶剂例如醇类(例如乙醇)。然后，将底漆聚合物溶于如上述所选的合适溶剂中，浓度为约0.25％至约1.5％，目前优选约0.4％至约0.6％。调节溶液温度为约20℃至约40℃，并将(清洁的)端部组件浸入溶液中约15秒至约10分钟，目前优选约15秒至约2分钟。然后，将端部从溶液中取出并在环境温度(约20℃至约40℃)下干燥约1分钟至约4小时。当干燥时，将端部在温度为约60℃至约110℃、目前优选约80℃至约100℃下固化约1小时至约4小时。然后，将干燥的端部组件浸入温度为约20℃至约80℃、目前优选约40℃至约50℃的润滑的聚合物的溶液中，所述润滑的聚合物在溶剂中的浓度为约0.5％至约5.0％，具有约0.5至约2.5cal/cc的与端部组件聚合物的HSP相比更大的HSP。当ILID端部已在润滑的聚合物溶液中必要的时间时，将其取出并在环境温度下风干约1小时至约3小时。然后，将其在约30℃至约110℃、目前优选约80℃至约90℃下固化约1小时至约3小时。

再次地，本领域技术人员基于本公开无需过多试验即可容易地确定准确的时间和温度。另外，如上所述，使端部组件与润滑的聚合物溶液接触的任意方式均在本发明的范围之内；目前优选的是将端部组件简单地浸入润滑的聚合物溶液中。