柚皮素异烟酰胺共晶.pdf

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由柚皮素和异烟酰胺形成的共晶，共晶中柚皮素和异烟酰胺的化学计量比为1∶2。该共晶具有不同于柚皮素晶体及柚皮素异烟酰胺物理混合物的X射线粉末衍射图、差示扫描量热图和红外光谱图，是一种完全不同于柚皮素的新型结晶形态，并具有显著提高的溶解度。

权利要求书
1.  一种柚皮素异烟酰胺共晶，其特征在于，是由柚皮素与异烟酰胺按摩尔比1∶2结合形成，在5.25°、9.58°、13.05°、13.80°、19.79°、22.90°、24.86°、27.15°、28.39°处有X射线粉末衍射特征峰；在3379.1、3182.8、1701.4、1659.5、1638.5cm-1处有特征红外吸收峰；其DSC在198.8℃有强吸热峰。

2.  如权利要求1所述的柚皮素异烟酰胺共晶的制备方法，是将柚皮素与1.8-2.2倍摩尔的异烟酰胺室温搅拌溶解于乙酸乙酯，室温挥发，产物置真空干燥箱干燥。

3.  如权利要求1所述的柚皮素异烟酰胺共晶的制备方法，是将柚皮素和摩尔比1.8-2.2倍的异烟酰胺加入约20倍柚皮素质量的乙醇中，室温搅拌12h，将所得的混悬液过滤，产物置真空干燥箱干燥。

说明书柚皮素异烟酰胺共晶
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及柚皮素异烟酰胺共晶及其制备方法。
背景技术
对于药物活性成分，其结晶形式不同具有不同的理化性质，例如熔点、溶解度、溶出速率、稳定性等。研究表明，药物共晶能够利用药物分子中含有的能够形成分子间作用力的官能团，将药物活性成分和合适的共晶形成物通过氢键或其他非共价键作用力结合形成API-CCF超分子复合物，从而有效改善药物本身的理化性质及药效，是药物固体制剂的一个新选择。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，因此是一种很好的改善药物性质的手段。
柚皮素为白色针状结晶，溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯。其化学名为4’，5，7-三羟基二氢黄酮，分子式和分子量分别为C15H12O5和272.25，熔点为250～252。℃。柚皮素是柚皮苷的苷元，属二氢黄酮类化合物，具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗氧化、止咳祛痰、降血脂、抗癌抗肿瘤、解痉和利胆、预防和治疗肝病、抑制血小板凝结、抗粥样动脉硬化等作用，可被广泛地应用于医药、食品等领域，具有较大的开发价值，但由于柚皮素儿乎不溶于水，溶解性较差导致口服吸收生物利用度极低，极大地限制了临床的应用。本发明制备得到一种柚皮素异烟酰胺共晶，该共晶能够显著改善柚皮素的溶解度和溶出速率等特性，从而达到提高其口服吸收的目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种柚皮素异烟酰胺共晶。
本发明制备的柚皮素异烟酰胺共晶具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(德国Bruker)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：4°/min
结果：柚皮素异烟酰胺共晶在5.25°、9.58°、13.05°、13.80°、19.79°、22.90°、24.86°、27.15°、28.39°等处有特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)：
仪器：NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪(德国)
范围：50-300℃
升温速度：10℃/分钟
结果：柚皮素异烟酰胺共晶在198.8℃有强吸热峰。
3、红外光谱：
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
结果：柚皮素异烟酰胺共晶在3379.1、3182.8、1701.4、1659.5、1638.5cm-1有特征红外吸收峰。
4、化学计量比：
柚皮素异烟酰胺共晶中柚皮素与异烟酰胺的摩尔比为1∶2。
本发明的另一目的是提供制备柚皮素异烟酰胺共晶的方法。
本发明制备柚皮素异烟酰胺共晶的方法有两种，分别是混悬液结晶法和溶剂挥发法。
所述的混悬液结晶法是将柚皮素和异烟酰胺加入到烧杯中，加入约20倍柚皮素质量的有机溶剂，室温搅拌12h，并将所得混悬液过滤，产物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素异烟酰胺共晶。异烟酰胺的用量是柚皮素的1.6～2.5倍摩尔当量，优选异烟酰胺的用量为柚皮素用量的1.8-2.2倍摩尔当量。所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选乙醇。
所述溶剂挥发法是将柚皮素和异烟酰胺完全溶解于适量的有机溶剂中，所得溶液于室温挥发，产物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素异烟酰胺共晶。异烟酰胺的用量是柚皮素的1.6～2.5倍摩尔当量，优选异烟酰胺的用量为柚皮素用量的1.8-2.2倍摩尔当量。所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、乙腈，优选乙酸乙酯。
本发明中公开的柚皮素异烟酰胺共晶与柚皮素晶体、柚皮素异烟酰胺晶体物理混合物的粉末X射线衍射、DSC和红外光谱特征均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于柚皮素晶体的固体形态。
附图说明
图1是柚皮素的粉末X射线衍射图。
图2是柚皮素异烟酰胺晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图3是柚皮素异烟酰胺共晶的粉末X射线衍射图。
图4是柚皮素的DSC图。
图5是柚皮素异烟酰胺晶体物理混合物的DSC图。
图6是柚皮素异烟酰胺共晶的DSC图。
图7是柚皮素的红外光谱图。
图8是柚皮素异烟酰胺晶体物理混合物的红外光谱图。
图9是柚皮素异烟酰胺共晶的红外光谱图。
具体实施方式
1、溶解度测定
分别测定柚皮素晶体、柚皮素与异烟酰胺的晶体物理混合物、柚皮素异烟酰胺共晶在水及各种pH缓冲液中的溶解度。分别量取10ml的溶剂(水、0.01mol/L HCl、pH3.6、pH 4.5、pH 5.8、pH 6.8和pH 7.4的缓冲盐溶液)于西林瓶中，加入过量的药物，将西林瓶密封，置25℃恒温振荡器。振摇达到平衡后，取溶液过0.22μm滤膜，取续滤液进样HPLC测定药物浓度并计算溶解度。结果见表1。
表1 样品在各种介质中的溶解度

由此可见，柚皮素异烟酰胺共晶在各种介质中的溶解度均显著高于柚皮素晶体和柚皮素异烟酰胺晶体物理混合物。
2、柚皮素异烟酰胺共晶中柚皮素与异烟酰胺化学计量比的测定
采用高效液相色谱法测定，色谱条件如下：
仪器：Shimadzu LC-2010 AHT高效液相色谱仪
色谱柱：Inertsil ODS-SP色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：甲醇∶0.2％磷酸溶液＝60∶40(V/V)
流速：1.0ml/min
检测波长：285nm
柚皮素标准溶液：精密称取柚皮素对照品5.5mg，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，进样测定，结果柚皮素峰面积为3802109。
异烟酰胺标准溶液：精密称取异烟酰胺对照品12.0mg，，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，进样测定，结果异烟酰胺峰面积为141048。
另精密称取柚皮素异烟酰胺共晶10.0mg，置50mL容量瓶中，加入甲醇振荡溶解，定容，摇匀，进样测定，结果柚皮素的峰面积为3550991，异烟酰胺峰面积为523574。
柚皮素异烟酰胺共晶中柚皮素与异烟酰胺的结合摩尔比为：
柚皮素∶异烟酰胺
＝(5.5/3802109×3550991/272.25)∶(1.2/141048×523574/122.12)＝0.0189∶0.0365≈1∶2
实施例1
取柚皮素250.5mg，异烟酰胺224.6mg加入至烧杯中，加入5ml乙醇，室温搅拌12h，将所得的混悬液过滤，产物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素异烟酰胺共品427.2mg。
实施例2
取柚皮素500.2mg，异烟酰胺450.6mg加入至烧杯中，加入10ml甲醇，室温搅拌12h，将所得的混悬液过滤，产物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素异烟酰胺共晶846.2mg。
实施例3
取柚皮素252.2mg，异烟酰胺226.2mg加入至烧杯中，加入50ml乙酸乙酯，室温搅拌溶解，室温挥发，产物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素异烟酰胺共晶455.7mg。
实施例4
取柚皮素251.6mg，异烟酰胺225.7mg加入至烧杯中，加入50ml乙醇，室温搅拌溶解，室温挥发，产物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素异烟酰胺共晶451.4mg。