说明书一种盐酸头孢吡肟的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别是涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。
背景技术
盐酸头孢吡肟(cefepime dihydrochloride),商品名为马斯平(Maxipime)由布迈-施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Ltd.)开发研制, 1993年在瑞典上市。作为第四代注射用头孢菌素,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性,与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌的活性,特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。是一种广泛应用的抗生素产品。
目前盐酸头孢吡肟的合成主要有以下几种方法：
1）以7-苯乙酞氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸二苯甲基酯 (GCLH)为起始原料,四氯化碳做溶剂,经Nal碘代后和N-甲基四氢吡咯反应,脱保护,再和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基）(z)-硫代乙酸苯并噻唑活性酯进行缩合,得到目标产品。收率为 23.3%。纯度为93%。该路线反应条件温和,但是存在的问题是，首先是生成的最终产品存在大量的异构体，需要经过层析纯化步骤,过程的后处理较复杂。其次,选用了毒性较大的四氯化碳做溶剂,给后处理带来不便。此外,GCLH的合成工艺难度较大,反应周期为36h，原料市场供应不足,价格一直居高不下,制约了本方法的工业应用。（参考文献：Shimpei A，Hajime K，Yukio N，et al. CepHalosporing [P], DE 3307550，1983.）
2）7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(ACLH)为起始原料，经过苯甲醛在7-位进行氨基保护、NaI碘代、NMP置换、缩合等步骤得到目标产品。该反应路线使用乙酸乙酯代替四氯化碳作为反应溶剂的，但仍不可避免的产生了大量异构化产物，需要一个复杂的分离过程，不便于进行后处理，此外反应原料ACLH国内供应不足，价格昂贵，因此不适合工业化生产。产率28%。纯度93%。（参考文献：Tokyo S A，Narita Y，Okumura J，et al. Cephalosporin intermediates[P]，US 4659812，1987.）。
发明内容
为了解决已有技术存在的问题，本发明提供一种盐酸头孢吡肟制备方法。其步骤和条件如下：
（1）原料为：7-氨基头孢烷酸（简称为7-ACA），六甲基二硅胺烷（简称为HMDS），三甲碘硅烷（简称为TMSI），N-甲基吡咯烷（简称为NMP）；CH3OH（甲醇）；原料成分的质量比为7-ACA：HMDS:催化剂：TMSI:NMP：CH3OH=1:3:0.02:1.8:3：1；所述的催化剂为浓度95%的盐酸；
（2）盐酸头孢吡肟粗品制备如下：按照原料成分的质量比，在干燥的氮气保护下，向干燥的反应器中加入7-ACA，按CH3OH质量g：无水的二氯甲烷体积mL为1: 50加入无水的二氯甲烷，搅拌，45℃加热反应3 h，加入HMDS，向反应器中中逐滴滴加催化剂，加热回流2—3 h,反应溶液变为无色澄清，氮气保护下用冰水浴冷却至5-10℃,30min内逐滴滴加滴入TMSI，于5-10℃下反应6h，然后降低温度至0~5℃，氮气保护下，30min内向该溶液中滴加N-甲基吡咯烷，反应温度为5～10℃，反应30 min，冷却到0～5℃，滴加甲醇，按7-ACA质量g：浓度为3 mol/L的盐酸mL为1：2.5加入浓度为3 mol/L的盐酸，搅拌30 min，加热至室温，搅拌反应1h，反应液呈粘稠状，分层明显后，静置分层，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼于45℃下真空干燥8h，得头孢盐酸盐粗品；所述的头孢盐酸盐粗品为7-三甲基硅氨基-3-甲基乙酸酯-3-头孢烯-4-三甲基硅基乙酸；
收集滤液，加入活性炭脱色，室温下搅拌1h，过滤，除去活性炭，将所得滤液装入反应器中，搅拌下加入滤液的6倍体积的丙酮，室温下搅拌30min，在5～10℃下静置过夜，析出晶体，过滤，收集晶体，于40℃下真空干燥，得头孢盐酸盐粗品，将其与上述得到的头孢盐酸盐粗品合并入；
（3）纯化的盐酸头孢吡肟粗品的制备如下：向置于冰浴中的反应器中，按CH3OH质量g：无水的二氯甲烷体积mL：去离子水体积mL为1: 50：1加入无水的二氯甲烷和去离子水，然后加入步骤（2）所制得的头孢盐酸盐粗品，0~5℃下滴加三乙胺至pH 7.0~8.0，搅拌至全部溶解，按头孢盐酸盐粗品：苯并噻唑硫醇活性酯的质量比为3.5: 5加入苯并噻唑硫醇活性酯，反应1.0 h,反应过程滴加三乙胺使pH 7.0~8.0，过滤，按CH3OH质量g：去离子水体积mL为1: 50加入去离子水，分出水层并脱色；对脱水后的溶液抽滤，滤液用3 mol/L的盐酸调至pH 1.0，用活性炭脱色，抽滤，剔除活性炭，所得滤液搅拌下滴加滤液的6倍体积量乙醇，析出淡黄色结晶状粉末,得纯化的盐酸头孢吡肟粗品3.1 g;
（4）盐酸头孢吡肟粗品的制备如下：按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g：去离子水体积mL为3.1: 50，将纯化的盐酸头孢吡肟粗品溶于去离子水中,用活性炭脱色,抽滤,分离活性炭，按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g：去离子水体积mL为3.1: 10，用去离子水洗活性炭并把该离子水并入滤液中，然后在该滤液中滴加滤液的体积的6倍的乙醇，冰浴冷却下搅拌1.0 h，析晶，抽滤，用乙醇洗所得的固体物，干燥固体物，得盐酸头孢吡肟产品2.87 g。收率为31.3%。
1H-NMR(200MHz，DMSO) δ:2.08(4H，m)、2.93(3H,S)、3.7和3.4 （4H，m)、3.92(3H，S)、4.05和3.62(2H，Abq，J=17.3)、4.59和4.34(2H，Abq，J=14.8)、5.34(1H，d，J=5.4)、5.86(1H，dd，J=4.3)、6.09(1H，S)、9.86(1H，d，J= 7.6)。盐酸头孢吡肟进行了核磁分析和表征。盐酸头孢吡肟的1HNMR谱如附图1所示。
附图说明
图1是盐酸头孢吡肟的1HNMR谱。
有益效果：本发明提供了一种盐酸头孢吡肟的制备方法。该制备方法采用原料为：7-ACA、HMDS、TMSI、NMP；CH3OH；催化剂为浓度95%的盐酸；本发明采用一锅法，先制备盐酸头孢吡肟粗品，再对盐酸头孢吡肟粗品进行纯化，最后得到盐酸头孢吡肟。得到的盐酸头孢吡的纯度为97%，产率达到31.3%，比已有的合成工艺产率提高了3.3-10%（以7-ACA计）,纯度提高了4%。本发明的制备方法很好满足反应周期短,原料易得,成本较低等工业生产要求，具有工业化的应用。
具体实施方式
实施例1 一种盐酸头孢吡肟制备方法。其步骤和条件如下：
本发明提供一种盐酸头孢吡肟制备方法。其步骤和条件如下：
（1）原料为：7-氨基头孢烷酸（简称为7-ACA），六甲基二硅胺烷（简称为HMDS），三甲碘硅烷（简称为TMSI），N-甲基吡咯烷（简称为NMP）；CH3OH（甲醇）；原料成分的质量比为7-ACA：HMDS:催化剂：TMSI:NMP：CH3OH=1:3:0.02:1.8:3：1；所述的催化剂为浓度95%的盐酸；
（2）盐酸头孢吡肟粗品制备如下：按照原料成分的质量比，在干燥的氮气保护下，向干燥的100mL三颈烧瓶中加入7-ACA 5.0g，按CH3OH质量g：无水的二氯甲烷体积mL为1: 50加入无水的二氯甲烷，搅拌， 45℃加热反应3 h，加入HMDS 15g，向三颈烧瓶中逐滴滴加0.02g催化剂，加热回流2—3 h,反应溶液变为无色澄清，氮气保护下用冰水浴冷却至5-10℃,30min内逐滴滴加滴入TMSI 9 g，于5-10℃下反应6h，然后降低温度至0~5℃，氮气保护下,30min内向该溶液中滴加N-甲基吡咯烷15g，反应温度为5～10℃，反应30 min，冷却到0～5℃，滴加甲醇5g，按7-ACA质量g：浓度为3 mol/L的盐酸mL为1：2.5加入浓度为3 mol/L的盐酸12.5mL，搅拌30 min，加热至室温，搅拌反应1h，反应液呈粘稠状，分层明显后，静置分层，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼于45℃下真空干燥8h，得头孢盐酸盐粗品；所述的头孢盐酸盐粗品为7-三甲基硅氨基-3-甲基乙酸酯-3-头孢烯-4-三甲基硅基乙酸；
收集滤液，加入活性炭脱色，室温下搅拌1h，过滤，除去活性炭，将所得滤液装入250mL的烧杯中，搅拌下加入滤液6倍体积的丙酮，室温下搅拌30min，在5～10℃下静置过夜，析出晶体，过滤，收集晶体，于40℃下真空干燥，得头孢盐酸盐粗品，将其与上述得到的头孢盐酸盐粗品合并入，共得头孢盐酸盐粗品3.5g, 收率为46.79%；
（3）纯化的盐酸头孢吡肟粗品的制备如下：向置于冰浴中的500mL的烧杯中按CH3OH质量g：无水的二氯甲烷体积mL：去离子水体积mL为1: 50：1加入无水的二氯甲烷50mL和去离子水5mL，然后加入步骤（2）所制得的头孢盐酸盐粗品3.5g，0~5℃下滴加三乙胺至pH 7.0~8.0，搅拌至全部溶解，按头孢盐酸盐粗品：苯并噻唑硫醇活性酯的质量比为3.5: 5加入苯并噻唑硫醇活性酯5.0g，反应1.0 h,反应过程滴加三乙胺使pH 7.0~8.0,过滤，按CH3OH质量g：去离子水体积mL为1: 50加入去离子水，分出水层并脱色；对脱水后的溶液抽滤，滤液用3 mol/L的盐酸调至pH 1.0，用活性炭脱色，抽滤,剔除活性炭，所得滤液搅拌下滴加滤液的6倍体积量乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得纯化的盐酸头孢吡肟粗品3.1 g;
（4）盐酸头孢吡肟粗品的制备如下：按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g：去离子水体积mL为3.1: 50，将纯化的盐酸头孢吡肟粗品3.1 g溶于去离子水50 m L中,用活性炭脱色,抽滤,分离活性炭，按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g：去离子水体积mL为3.1: 10，用10m L去离子水洗活性炭并把该离子水并入滤液中，然后在该滤液中滴加滤液的体积的6倍的乙醇，冰浴冷却下搅拌1.0 h，析晶，抽滤，用乙醇洗所得的固体物，干燥固体物，得盐酸头孢吡肟产品2.87 g。收率为31.3%。
1H NMR (360 MHz, D2O with solvent suppression) δ 2.05-2.12 (envelope, 4 H, +N(CH3)CH2CH2CH2CH2), 2.80 (s, 3 H, +NCH3), 3.35-3.41 (m, 5 H, +N(CH3)CH2 -CH2CH2CH2, SCH2), 3.83 (one leg of AB q, 1 H, J=16.8Hz，SCH2),3.77,4.55, (AB q, 2 H, J = 13.8 Hz,- CH2- +N(CH3)CH2CH2CH2CH2),4.99-5.01 (d, 1 H, J = 6 Hz, C-7 β-lactam), 5.21-5.23 (d, 1 H, J = 6 Hz, C-6 β-lactam);熔点 212.6-220.6℃。盐酸头孢吡肟进行了核磁分析和表征。盐酸头孢吡肟的1HNMR谱如附图1所示。