显示出再生活性、 消炎活性和抗微生物活性的 1， 3- 二烷基 苯并咪唑卤化物 技术领域 本发明涉及医学、 兽医学和美容业， 具体而言涉及特别是在伴有致病性微生物区 系感染的炎性过程的存在下， 用于促进组织再生的药剂， 并且可用于制药和美容业。
背景技术 已知泛醇 (2， 4- 二氧 -N-(3- 氧丙基 )-3， 3- 二甲基丁酰胺 ) 广泛用于制药和美容 业。其作为药剂， 活化再生过程， 促进创伤、 烧伤、 营养性溃疡等的痊愈 (M.D.Mashkovsky， “Medications” ， Vol.2， 14thEdition， Moscow， 2003， p.90)。
这种药剂的缺点在于其对严重炎症的效果低并且缺少抗微生物活性， 后者使其对 于炎症并发创伤微生物感染不起作用。
与所要求保护的 1， 3- 二烷基苯并咪唑单卤化物的目的最接近的化合物是显 示出抗微生物活性的 1， 2， 3- 三烷基苯并咪唑三碘化物 (SU770， 021， C 07D 235/08， A 61K31/415， 已公布 )。
该现有技术化合物的缺点在于其含有含活性碘 J2 的三碘化物离子。服用活性碘 药剂很有可能导致变态反应或碘中毒症状。 此外， 活性碘药剂造成皮肤染色， 极大地限制了 它们在美容业中的应用。除这些缺点外， 最接近的现有技术发明在该类别化合物的数量上 明显少， 并且没有 1， 2， 3- 三烷基苯并咪唑的氟化物、 氯化物和溴化物。
发明内容
本发明的目的限定其意图为在 1， 3- 二烷基苯并咪唑阳离子的基础上开发一种具 有明显药理活性的新药剂， 其中使用单卤化物 ( 例如氟化物、 氯化物、 溴化物或碘化物 ) 而 非多卤化物 ( 例如三碘化物、 二溴化物等 ) 作为阴离子。
通过实施所要求保护的发明得到的技术效果为得到了一组显示出再生活性、 消炎 活性和抗微生物活性的 1， 3- 二烷基苯并咪唑的单卤化物化合物。
所要求保护的发明的目的在于开发显示出再生活性、 消炎活性和抗微生物活性的 如下通式的物质 ：
其中， R1 和 R2 ＝烷基， X- ＝ F-、 Cl-、 Br- 或 J-。附图说明
图 1 示出了 1， 3- 二乙基苯并咪唑单碘化物在氘代氯仿中的 PMR(NMR-N`) 谱图。具体实施方式
实施本发明的可能性通过如下实施例得到支持 ：
实施例
1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物。 将 59g(0.5M) 的苯并咪唑和 68g(0.5M) 的三水合乙 酸钠添加到 150ml 的邻二甲苯中， 将 156g(1M， 79.6ml) 的碘乙烷添加到该混合物中， 然后使 反应混合物沸腾 3 小时。随后将混合物在冰上冷却， 用冰水洗涤所得到的结晶产物， 过滤， 于 +55℃干燥 24 小时。 以 74％的收率获得了白色至淡黄色或淡粉色、 熔点为 242℃～ 244℃ 的微小晶体。通过元素分析和 PMR 谱图 ( 见图 1) 确认所得到的化合物的结构。观测到 N 为 9.23％， J 为 43.7％， 而计算值 N 为 9.27％， J 为 42.0％。
使 用 占 据 不 同 系 统 位 置 的 微 生 物 品 系， 特别是革兰氏阳性金黄色葡萄球菌 (Stafilococcus aureus cocci)、 革兰氏阴性大肠杆菌 (Escherichia coli bacilli)、 产 生 孢 子 的 艰 难 梭 状 芽 孢 杆 菌 (Clostridiumdificille bacilli) 以 及 铜 绿 假 单 胞 菌 (Pseudomonas aeruginosa) 和伤寒沙门氏菌 (Salmonella typhi)， 来研究 1， 3- 二乙基苯 并咪唑碘化物 - 所要求保护的化合物群中的一个代表 - 的抗微生物活性。根据国家药典 (Official Pharmacopoeia of the U.S.S.R.， 11th edition， Issue 2， Meditsina， Moscow， 1989) 来研究抗微生物活性。 所得结果列于表 1。结果显示出， 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物对于所有测试的微 生物品系的最低抑制浓度在 0.1 ～ 10.0μg/ml 之间， 即与现有的抗生素的效果相当。
通过用角叉菜胶给大鼠进行足底注射作为炎症过程的模型。在注射角叉菜胶 12 小时后， 以基于聚乙二醇为 1.5％的药膏形式将 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物施敷到注射部 位。
对于 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物的抗渗出效果和退热效果的研究的结果 ( 表 2 和表 3) 表明， 接受研究的药剂显示出明显的消炎活性。这还可通过炎症过程生化指标的标 准化动态特性来得到确认 ( 表 4)。
用以特殊设备进行光辐射造成烧伤的模型进行了所要求保护的化合物的再生活 性的研究。表 5 中给出了对光照烧伤伤口施敷 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物的研究的结果。 结果表明， 施敷该化合物激发了烧伤表面更快速更完整的上皮形成。如果不在烧伤伤口上 施敷该药剂， 则在烧伤区域会产生疤痕， 并且不会形成皮肤附属器官。 1， 3- 二乙基苯并咪唑 碘化物的再生活性与泛醇的效果相当。
使用本发明时须满足下述条件 ：
具有所要求保护的结构的物质可通过化学方法制得。 具有所要求保护的结构的物 质可用作有效成分在医学、 兽医学和美容业显示出再生活性、 消炎活性和抗微生物活性。
表 11， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物的抗微生物效果的确认
4101910137 A CN 101910143说艰难梭状 芽孢杆菌 ± + + + 大肠杆菌明书铜绿假 单胞菌 ± + + 金黄色葡 萄球菌 + 伤寒 沙门氏菌 ± +3/4 页药剂浓度 (μg/ml) 10.0 1.0 0.1 0.01
+ 测试微生物有生长 ；
- 测试微生物无生长 ；
± 很少生长或生长缓慢。
表 2 在制作炎症模型并施敷 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物后， 大鼠的有炎症腿的动 态容积 (cm3×10-1 ； p ＝ 10)
表 3 与制作炎症模型并施敷 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物的背景相比， 大鼠 (p ＝ 10) 的有炎症腿和未经手术腿之间的温度差 (Δt℃ )
表 4 响应 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物施敷的炎症过程活性指标
*与第二组相比确立的差异 (p ＜ 0.05) 表 5 响应 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物施敷的全部上皮化烧伤伤口的百分比 实验组别 未经处理的烧伤， 干燥灭菌绷带 泛醇 1， 3- 二乙基苯并咪唑碘化物 观察的第 25 天 18％ 55％ 57％ 观察的第 30 天 25％ 85％ 87％