制备葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂的方法.pdf

本发明涉及一种制备葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)抑制剂的方法，所述抑制剂可单独或与酶代替疗法组合用于治疗代谢性疾病诸如溶酶体贮积病并用于治疗癌症。

权利要求书
1.  一种制备下式化合物的方法，

其中：
n为1、2或3；
m为1；
t为0、1或2；
y为1或2；
z为0、1或2；
E为O；
X1为CR1；
X2为O；
X3为-NH；
X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2–(C1-C6)烷基-CR4R5；
X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；
R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；
R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的(C1-C6)烷基，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为–NR2且X3为–NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和 卤代(C2-C9)杂芳基；
R4和R5独立地选自H、(C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；
R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基；任选被一个至四个卤素或(C1-C6)烷基所取代的(C1-C6)烷基；
A1为(C2-C6)炔基；(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；
A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、卤代(C1-C6)烷基；
条件是n+t+y+z的总和不大于6；
所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应
所述式II化合物为

所述式III化合物为

其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A2如上文所定义。

2.  一种制备下式化合物的方法，

其中：
n为1、2或3；
m为1；
t为0、1或2；
y为1或2；
z为0、1或2；
E为O；
X1为CR1；
X2为O；
X3为-NH；
X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2–(C1-C6)烷基-CR4R5；
X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；
R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；
R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的(C1-C6)烷基，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为–NR2且X3为–NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；
R4和R5独立地选自H、(C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；
R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基；任选被一个至四个卤素或(C1-C6)烷基所取代的(C1-C6)烷基；
A1为(C2-C6)炔基；(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；
A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、卤代(C1-C6)烷基；
条件是n+t+y+z的总和不大于6；
所述方法包括使式IV化合物与式III化合物反应
所述式IV化合物为

所述式III化合物为

其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A2如上文所定义。

3.  一种制备下式化合物的方法，

其中：
n为1、2或3；
m为1；
t为0、1或2；
y为1或2；
z为0、1或2；
E为O；
X1为CR1；
X2为O；
X3为-NH；
X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2–(C1-C6)烷基-CR4R5；
X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；
R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；
R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的(C1-C6)烷基，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为–NR2且X3为–NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；
R4和R5独立地选自H、(C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；
R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧 基；任选被一个至四个卤素或(C1-C6)烷基所取代的(C1-C6)烷基；
A1为(C2-C6)炔基；(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；
A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、卤代(C1-C6)烷基；
条件是n+t+y+z的总和不大于6；
所述方法包括使式II和式IV化合物与式III化合物反应
所述式II化合物为

所述式IV化合物为

所述式III化合物为

其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A2如上文所定义。

4.  根据权利要求1、2或3的方法，其中n为1；t为0；y为1且z为1。

5.  根据权利要求4的方法，其中X4为CR4R5。

6.  根据权利要求5的方法，其中R4和R5各自为甲基。

7.  根据权利要求6的方法，其中A1为(C2-C9)杂芳基。

8.  根据权利要求7的方法，其中A1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并异噁唑基。

9.  根据权利要求8的方法，其中A1为噻唑基。

10.  根据权利要求9的方法，其中R6为H。

11.  根据权利要求10的方法，其中X5为直接键。

12.  根据权利要求11的方法，其中A2为(C6-C12)芳基。

13.  根据权利要求12的方法，其中A2为苯基。

14.  根据权利要求13的方法，其中所述苯基被卤素取代。

15.  根据权利要求14的方法，其中所述卤素基团为氟。

16.  根据权利要求15的方法，其中R1为氢。

17.  根据权利要求1、2或3的方法，进一步包括使式V化合物与咪唑反应以形成式II化合物
所述式V化合物为

所述式II化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。

18.  根据权利要求1、2或3的方法，进一步包括将式V化合物加热至回流以形成式IV化合物
所述式V化合物为

所述式IV化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。

19.  根据权利要求1、2或3的方法，进一步包括在加热至回流时使式V化合物与咪唑反应以形成式II和式IV化合物
所述式V化合物为

所述式II化合物为

所述式IV化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。

20.  根据权利要求19的方法，进一步包括使式VI化合物与N,N’-羰基二咪唑反应以形成式V化合物
所述式VI化合物为

所述式V化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。

21.  根据权利要求20的方法，进一步包括使式VII化合物与N,N’-羰基二咪唑和羟胺反应以形成式VI化合物
所述式VII化合物为

所述式VI化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。

22.  一种制备式VIII化合物的方法

所述方法包括使式IX化合物与奎宁醇反应
所述式IX化合物为


23.  一种制备式VIII化合物的方法

所述方法包括使式X化合物与奎宁醇反应
所述式X化合物为


24.  一种制备式VIII化合物的方法

所述方法包括使式IX和式X化合物与奎宁醇反应
所述式IX化合物为

所述式X化合物为


25.  根据权利要求22、23和24的方法，进一步包括使式XI化合物与咪唑反应以形成式IX化合物
所述式XI化合物为

所述式IX化合物为


26.  根据权利要求22、23和24的方法，进一步包括将式XI化合物加 热至回流以形成式X化合物
所述式XI化合物为

所述式X化合物为


27.  根据权利要求22、23和24的方法，进一步包括在加热至回流时使式XI化合物与咪唑反应以形成式IX和式X化合物
所述式XI化合物为

所述式IX化合物为

所述式X化合物为


28.  根据权利要求27的方法，进一步包括使式XII化合物与N,N’-羰基二咪唑反应以形成式XI化合物
所述式XII化合物为

所述式XI化合物为


29.  根据权利要求28的方法，进一步包括使式XIII化合物与N,N’-羰基二咪唑和羟胺反应以形成式XII化合物
所述式XIII化合物为

所述式XII化合物为


30.  根据权利要求29的方法，进一步包括使式XIV化合物与叔丁醇钾和甲基碘反应，随后使由此形成的乙酯与氢氧化锂反应以形成式XIII化合物
所述式XIII化合物为

所述式XIV化合物为


31.  式XII化合物


32.  式XI化合物


33.  式IX化合物

说明书制备葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂的方法
发明背景
本发明涉及一种制备葡萄糖基神经酰胺合酶(glucosylceramidesynthase,GCS)抑制剂的方法，所述抑制剂可单独或与酶代替疗法组合用于治疗代谢性疾病诸如溶酶体贮积病并用于治疗癌症。
葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)是在基于葡萄糖基神经酰胺的鞘糖脂(GSL)的生物合成中催化初始糖基化步骤的关键酶，所述初始糖基化步骤即由UDP-葡萄糖(UDP-Glc)将葡萄糖转移至神经酰胺以形成葡萄糖基神经酰胺的关键转移。GCS是位于顺面/中间高尔基体(cis/medialGolgi)的跨膜III型整合蛋白。认为鞘糖脂(GSL)是多种细胞膜事件的动力学所需要的，所述细胞膜事件包括细胞相互作用、信号传导和运输。已显示GSL结构的合成(参见，Yamashita等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999，96(16)，9142-9147)是胚胎发育和一些组织的分化所必需的。神经酰胺在鞘脂代谢中发挥重要作用且已显示GCS活性的下调对鞘脂模式具有显著影响，其中鞘糖脂的表达是减少的。鞘脂(SL)在生理学以及病理学心血管病症中具有生物调节作用。具体地，鞘脂及其调节酶就在新生大鼠心脏中对慢性缺氧的适应性响应而言似乎发挥作用(参见，ElAlwanit等人，Prostaglandins&OtherLipidMediators2005，78(1-4)，249-263)。
已提出将GCS抑制剂用于治疗多种疾病(参见例如，WO2005068426)。所述治疗包括治疗糖脂贮积病(例如，泰-萨克斯病(TaySachsdisease)、桑德霍夫病(Sandhoffsdisease)、GM2活化因子缺乏症、GM1神经节苷脂贮积病和法布里病(Fabrydisease))、与糖脂蓄积相关的疾病(例如，戈谢病(Gaucherdisease)；美格鲁特(Miglustat)(Zavesca)作为GCS抑制剂已被批准用于治疗I型戈谢病患者，参见，Treiber等人，Xenobiotica2007，37(3)，298-314)、引起肾脏肥大或增生的疾病诸如糖尿病性肾病；引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病；其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引起的感染性疾病、其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的感染性疾 病、其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的疾病、其中发生过度糖脂合成的疾病(例如，动脉粥样硬化、多囊性肾病和肾脏肥大)、神经元障碍、神经元损伤、与巨噬细胞募集和活化相关的炎性疾病或障碍(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和脓毒症)及糖尿病和肥胖症(参见，WO2006053043)。
具体地，已显示GCS的过度表达参与多重抗药性并破坏由神经酰胺诱导的凋亡。例如，Turzanski等人(ExperimentalHematology2005，33(1)，62-72)已显示神经酰胺在急性骨髓性白血病(AML)细胞中诱导凋亡且P-糖蛋白(p-gp)对由神经酰胺诱导的凋亡具有抗性，其中神经酰胺-葡萄糖基神经酰胺途径的调节对TF-1细胞中的该抗药性具有显著贡献。因此，GCS抑制剂可通过在患病细胞中诱导凋亡来用于治疗增殖性障碍。
发明概述
本发明涉及一种制备下式化合物的方法，

其中：
n为1、2或3；
m为1；
t为0、1或2；
y为1或2；
z为0、1或2；
E为O；
X1为CR1；
X2为O；
X3为-NH；
X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2–(C1-C6)烷基-CR4R5；
X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6) 烯基、(C1-C6)烯基氧基；
R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；
R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的(C1-C6)烷基，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为–NR2且X3为–NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；
R4和R5独立地选自H、(C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；
R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基；任选被一个至四个卤素或(C1-C6)烷基所取代的(C1-C6)烷基；
A1为(C2-C6)炔基；(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；
A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、卤代(C1-C6)烷基；
条件是n+t+y+z的总和不大于6；
所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应
所述式II化合物为

所述式III化合物为

其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A2如上文所定义。
本发明涉及一种制备下式化合物的方法，

其中：
n为1、2或3；
m为1；
t为0、1或2；
y为1或2；
z为0、1或2；
E为O；
X1为CR1；
X2为O；
X3为-NH；
X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2–(C1-C6)烷基-CR4R5；
X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；
R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；
R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的(C1-C6)烷基，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为–NR2且X3为–NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；
R4和R5独立地选自H、(C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；
R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基；任选被一个至四个卤素或(C1-C6)烷基所取代的(C1-C6)烷基；
A1为(C2-C6)炔基；(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷基氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；
A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、卤代(C1-C6)烷基；
条件是n+t+y+z的总和不大于6；
所述方法包括使式IV化合物与式III化合物反应
所述式IV化合物为

所述式III化合物为

其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A2如上文所定义。
本发明涉及一种制备下式化合物的方法，

其中：
n为1、2或3；
m为1；
t为0、1或2；
y为1或2；
z为0、1或2；
E为O；
X1为CR1；
X2为O；
X3为-NH；
X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2–(C1-C6)烷基-CR4R5；
X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；
R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；
R1为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的(C1-C6)烷基，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为–NR2且X3为–NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；
R4和R5独立地选自H、(C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；
R6为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基；任选被一个至四个卤素或(C1-C6)烷基所取代的(C1-C6)烷基；
A1为(C2-C6)炔基；(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；
A2为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素所取代的(C1-C6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、卤代(C1-C6)烷基；
条件是n+t+y+z的总和不大于6；
所述方法包括使式II和式IV化合物与式III化合物反应
所述式II化合物为

所述式IV化合物为

所述式III化合物为

其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A2如上文所定义。
本发明进一步涉及一种方法，其中n为1；t为0；y为1且z为1。
本发明进一步涉及一种方法，其中X4为CR4R5。
本发明进一步涉及一种方法，其中R4和R5各自为甲基。
本发明进一步涉及一种方法，其中A1为(C2-C9)杂芳基。
本发明进一步涉及一种方法，其中A1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并异噁唑基。
本发明进一步涉及一种方法，其中A1为噻唑基。
本发明进一步涉及一种方法，其中R6为H。
本发明进一步涉及一种方法，其中X5为直接键。
本发明进一步涉及一种方法，其中A2为(C6-C12)芳基。
本发明进一步涉及一种方法，其中A2为苯基。
本发明进一步涉及一种方法，其中所述苯基被卤素取代。
本发明进一步涉及一种方法，其中所述卤素为氟。
本发明进一步涉及一种方法，其中R1为氢。
本发明进一步涉及一种方法，包括使式V化合物与咪唑反应以形成式II化合物，
所述式V化合物为

所述式II化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。
本发明进一步涉及一种方法，包括将式V化合物加热至回流以形成式IV化合物，
所述式V化合物为

所述式IV化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。
本发明进一步涉及一种方法，包括在加热至回流时使式V化合物与咪唑反应以形成式II和式IV化合物，
所述式V化合物为

所述式II化合物为

所述式IV化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。
本发明进一步涉及一种方法，包括使式VI化合物与N,N’-羰基二咪唑反应以形成式V化合物，
所述式VI化合物为

所述式V化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。
本发明进一步涉及一种方法，包括使式VII化合物与N,N’-羰基二咪唑和羟胺反应以形成式VI化合物
所述式VII化合物为

所述式VI化合物为

其中X4、A1、X5和A2如上文所定义。
本发明涉及一种制备式VIII化合物的方法

所述方法包括使式IX化合物与奎宁醇反应，
所述式IX化合物为

本发明涉及一种制备式VIII化合物的方法

所述方法包括使式X化合物与奎宁醇反应，
所述式X化合物为

本发明涉及一种制备式VIII化合物的方法

所述方法包括使式IX和式X化合物与奎宁醇反应，
所述式IX化合物为

所述式X化合物为

本发明进一步涉及一种方法，包括使式XI化合物与咪唑反应以形成式IX化合物，
所述式XI化合物为

所述式IX化合物为

本发明进一步涉及一种方法，包括将式XI化合物加热至回流以形成式X化合物，
所述式XI化合物为

所述式X化合物为

本发明进一步涉及一种方法，包括在加热至回流时使式XI化合物与咪唑反应以形成式IX和式X化合物，
所述式XI化合物为

所述式IX化合物为

所述式X化合物为

本发明进一步涉及一种方法，包括使式XII化合物与N,N’-羰基二咪唑反应以形成式XI化合物，
所述式XII化合物为

所述式XI化合物为

本发明进一步涉及一种方法，包括使式XIII化合物与N,N’-羰基二咪唑和羟胺反应以形成式XII化合物，
所述式XIII化合物为

所述式XII化合物为

本发明进一步涉及一种方法，包括使式XIV化合物与叔丁醇钾和甲基碘反应，随后使由此形成的乙酯与氢氧化锂反应以形成式XIII化合物，
所述式XIV化合物为

所述式XIII化合物为

本发明涉及式XII化合物

本发明涉及式XI化合物

本发明涉及式IX化合物

发明详述
方案1

在方案1的反应1中，通过如下将式VII的羧酸化合物转化为相应的式VI的氧肟酸(hydroxamicacid)化合物：使VII与N,N’-羰基二咪唑(即CDI)在极性非质子溶剂，诸如四氢呋喃(THF)中反应。将溶液在约-5℃至约25℃，优选约20℃的温度搅拌约5分钟至约30分钟，优选约10-15分钟的时间。使所得的溶液混合物温热至室温并再搅拌约30分钟至约2小时，优选约1 小时的时间。然后在约-5℃至约10℃，优选约3℃的温度将羟胺加入到溶液混合物中。将所得的反应混合物在惰性气氛(即，氮气)下搅拌约5分钟至约8小时，优选约10分钟的时间。
在方案1的反应2中，通过在惰性气氛(即，氮气)下将N,N’-羰基二咪唑加入到VI在甲苯中的溶液中并搅拌约30分钟至约4小时，优选约2.5小时的时间，将式VI的氧肟酸化合物转化为相应的式V化合物。
在方案1的反应3中，通过如下将式V化合物转化为相应的式II和式IV化合物：使V与咪唑在非质子溶剂，诸如甲苯存在下反应。将反应混合物加热至回流并保持约4小时至约28小时，优选约6小时的时间。
在方案1的反应4中，通过如下将式II和式IV化合物(或各自单独的中间体)的混合物转化为相应的式I化合物：使II和IV与(S)-(+)-奎宁醇在非质子溶剂，诸如甲苯存在下反应。将反应混合物加热至回流并保持约12小时至约24小时，优选约18小时的时间。
制备A
向4-氟苯基硫代酰胺(50.35g，1当量)中加入8.6重量体积的无水酒精(200proofethanol)(基于硫代酰胺)(430mL)和4-氯乙酰乙酸乙酯(68.2g，1.1当量)。将混合物置于氮气氛下。将其在回流下加热5h并冷却至室温。将溶液浓缩成油状物并加入TBME(10体积，500mL)和6体积的饱和NaHCO3(300mL)。用5体积(250mL)的TBME反萃取水层。用水洗涤合并的有机层，然后浓缩成油状物，然后干燥成固体。从3重量体积的热己烷中结晶产物。产物的收率为89％，HPLC纯度(面积％)为98.7％。
实施例1
(S)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯
步骤1：用碘甲烷的二甲基化

操作：在100L反应器中加入四氢呋喃(THF，28.4Kg)和叔丁醇钾(MW112.21，2.28Kgg，4.0当量)。将该混合物冷却至0-2℃(内部温度)。将起始酯(MW265.3，2.0Kg，1.0当量)溶于THF(4L)并经10-60min的时间转移到 反应器中，在加入过程中保持内部温度低于10℃。将反应混合物在3-9℃搅拌15-60min。在保持内部温度低于10℃的情况下经30-120min将碘甲烷(MW141.94，1.88L，4.0当量)在THF(4.8L)中的溶液加入到反应器中。经10min加入NaCl(2.0Kg)在水(14L)中的溶液并将混合物再搅拌至少10min。通过加入1MHCl(～1.44L)使反应呈酸性。分离各层并用THF(6.2kg)反萃取水层。将合并的有机层真空蒸馏至～16l。步骤1产物的该THF溶液用于下一反应中。
步骤2：用LiOH一水合物水解乙酯

操作：向THF中的酯中加入LiOH.H2O(MW41.96，0.695Kg，2.2当量)在水(9.3L)中的溶液。将混合物在回流下加热8-16小时。通过HPLC判断反应完全后，加入水(12L)并将混合物真空蒸馏至～16L。加入TBME(5.9kg)并在搅拌后分离各层。再次用TBME(5.9Kg)洗涤含有产物的水层。将TBME加入到水层中并通过加入5MHCl(～3.67Kg)使混合物呈酸性(pH≤3)。分离各层并再次用TBME(4.5Kg)萃取水层。将庚烷(15Kg)加入到合并的有机层中并将混合物真空蒸馏至～16L。在加热并冷却至5-25℃并搅拌至少3h后，过滤产物，用庚烷洗涤，并真空干燥。收率为85.8％(2.15Kg)，HPLC纯度(面积％)为99.72％。
反应1：与NH2OH形成氧肟酸

操作：向100L反应器中加入THF(14.2Kg)和N,N’-羰基二咪唑(CDI；MW162.15，1.34Kg，1.1当量)。经15-20min加入溶于THF(4L)的来自反应2的酸(2.0Kg，1.0当量)。将混合物在室温搅拌2.5-3h。将反应混合物冷却至0-3℃。在保持内部温度小于18℃的情况下经5-15min加入羟胺水溶液(50％水；1.7L，4.0当量)。加入完成后，分离各层并用水(12Kg)和氯化钠 (2.0Kg)在水(12L)中的溶液洗涤有机层。将分离的有机层真空蒸馏至～16l。加入甲苯(13.8Kg)并将混合物再次真空蒸馏至～16L。加入庚烷(11kg)并将混合物在室温搅拌至少16h。过滤所得固体，用庚烷(11Kg)洗涤并在室温真空干燥。收率为1.58Kg(74.8％)。
反应2：将氧肟酸转化为二噁唑酮

操作：将甲苯(17.3Kg)和来自反应1的氧肟酸(MW280.32，2.0Kg)转移到100L反应器中。在室温搅拌至少15min后，加入羰基二咪唑CDI(MW162.15，1.27Kg，1.1当量)。将混合物在室温搅拌1-4h直至通过HPLC判断反应完全。
反应3将二噁唑酮转化为咪唑脲和异氰酸酯的混合物

操作：将二噁唑酮(反应2)的溶液在60℃加热6-16小时以完成向异氰酸酯和咪唑脲的混合物的转化(如通过HPLC分析判断)。
反应4：最终转化为氨基甲酸酯

操作：将(S)-(+)-3-奎宁醇(1.14Kg，1.18当量)加入到异氰酸酯和咪唑脲的混合物的甲苯溶液(反应3)中并将溶液在100-110℃加热18-28h。将甲苯(8.6Kg)加入到反应混合物中并用水(20Kg)洗涤混合物两次。用1MHCl水溶液(19.7Kg)萃取两次以从有机层中除去产物。将乙酸异丙酯(34.8Kg)加入到合并的酸性水层中。将混合物冷却至5-10℃并加入10MNaOH水溶液(5.3Kg)。分离各层并将有机层真空蒸馏至～16L。将庚烷(21.4Kg)加入到剩余的乙酸异丙酯溶液中并再次将溶液蒸馏至～16L。将所得悬浮液搅拌至少4h。过滤产物，用庚烷(13.7Kg)洗涤并在室温真空干燥。收率为2.3Kg(82.8％收率)。HPLC纯度(面积％)为99.7％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04–7.83(m，2H)，7.20–6.99(m，3H)，5.53(s，1H)，4.73–4.55(m，1H)，3.18(dd，J＝14.5，8.4Hz，1H)，3.05–2.19(m，5H)，2.0–1.76(m，11H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δ166.38，165.02，162.54，162.8-155.0(d，C-F)，130.06，128.43，128.34，116.01，115.79，112.46，71.18，55.70，54.13，47.42，46.52，27.94，25.41，24.67，19.58。
实施例2
(S)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯

将2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(1g)和二异丙基乙胺(0.57ml)溶于甲苯并在110℃、N2下搅拌。滴加DPPA(0.9ml)。将混合物在110℃搅拌3小时以完成向乙酰基叠氮化物和异氰酸酯的转化。加入奎宁环-3-醇(0.72g)并搅拌18小时。用甲苯(50ml)稀释所得混合物并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层浓缩成油状物。通过从EtOAc(0.6g)中结晶来纯化(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯产物。