杂芳基取代的吡唑发明的申请领域
本发明涉及杂芳基取代的吲唑化合物、其制造方法及其用途。
发明背景
癌细胞的一个最基本的特征是它们保持长期增殖的能力，而在正常组织中，进入和发
展通过细胞分裂周期受到严格控制，以便确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功能。
丧失增殖控制被强调为癌症的六个标志之一[HanahanD和WeinbergRA,Cell100,57,
2000;HanahanD和WeinbergRA,Cell144,646,2011]。
真核细胞分裂周期(或细胞周期)通过协调和调控事件顺序来确保基因组的复制
及其分配至子细胞。细胞周期分为四个连续的阶段：
1.G1期代表DNA复制之前的时间，其中细胞生长且对外界刺激敏感。
2.在S期中，细胞复制其DNA，并且
3.在G2期中，准备进入有丝分裂。
4.在有丝分裂(M期)中，复制的染色体分离，这由构建自微管的纺锤体装置支持，并且
完成细胞分裂为两个子细胞。
为了确保染色体精确分配至子细胞所需的非常高的保真度，通过细胞周期的传代
受到严格调控和控制。对通过周期的进展所必需的酶必须在正确的时间活化，并且还一旦
通过相应阶段就再次关闭。如果检测到DNA损伤，或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完
成，则相应的控制点(“检查点”)终止或延迟进展通过细胞周期。有丝分裂检查点(也称作纺
锤体检查点或纺锤体组装检查点)控制纺锤体装置的微管准确粘附至复制的染色体的着丝
粒(微管的粘附位点)。只要未粘附的着丝粒存在，则有丝分裂检查点活化并产生等待信号，
为分裂细胞提供时间以确保每个着丝粒粘附至纺锤体极，并且纠正粘附错误。因此有丝分
裂检查点防止具有未粘附或错误粘附的染色体的有丝分裂细胞完成细胞分裂
[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,Biochem.Biophys.Acta1786,24,2008;MusacchioA
和SalmonED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。一旦所有着丝粒以正确的
两极(双定向)形式与有丝分裂纺锤体极附着，则满足检查点，并且该细胞进入后期，进展通
过有丝分裂。
有丝分裂检查点由多种必需蛋白的复杂网络建立，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷
蛋白，MAD1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub1-3)家族的成员、Mps1激酶、cdc20
以及其它组分[综述于Bolanos-GarciaVM和BlundellTL,TrendsBiochem.Sci.36,
141,2010]，这些中的许多在正在增殖的细胞(例如癌细胞)和组织中过表达[YuanB等人,
Clin.CancerRes.12,405,2006]。未得到满足的有丝分裂检查点的主要功能是保持后
期促进复合物/细胞周期体(APC/C)处于失活状态。一旦检查点得到满足，APC/C泛素-连接
酶就靶向细胞周期蛋白B和紧固蛋白以蛋白降解，导致配对的染色体分离并退出有丝分裂。
用微管不稳定药物处理酵母酿酒酵母(S.cerevisiae)的细胞之后，Ser/Thr激酶
Bub1的失活突变防止进展通过有丝分裂的延迟，这导致鉴定Bub1为有丝分裂检查点蛋白
[RobertsBT等人,Mol.CellBiol.,14,8282,1994]。许多新近的出版物提供了Bub1
在有丝分裂期间扮演多种角色的证据，这已由Elowe综述[EloweS,Mol.Cell.Biol.
31,3085,2011]。具体而言，Bub1是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝分裂检查点
蛋白之一，并且可能充当支架蛋白以构成有丝分裂检查点复合物。此外，经由组蛋白H2A的
磷酸化，Bub1将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分离
[Kawashima等人Science327,172,2010]。此外，与Thr-3磷酸化的组蛋白H3一起，
shugoshin蛋白的功能为包括蛋白存活蛋白、borealin、INCENP和AuroraB的染色体乘客复
合体的结合位点。染色体乘客复合物在有丝分裂检查点机制中被视为张力传感器，其消除
错误形成的微管-着丝粒粘附诸如同极(syntelic)(两个姐妹着丝粒粘附至一个纺锤体极)
或merotelic(一个着丝粒粘附至两个纺锤体极)粘附[WatanabeY,ColdSpringHarb.
Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。新近数据表明，由Bub1激酶使位于Thr121的组蛋
白H2A的磷酸化足以使AuroraB激酶定位以满足连接误差校正检查点[Ricke等人J.Cell
Biol.199,931-949,2012]。
不完整的有丝分裂检查点功能已与非整倍性和肿瘤发生关联[WeaverBA和
ClevelandDW,CancerRes.67,10103,2007;KingRW,BiochimBiophysActa
1786,4,2008]。相比之下，已认识到有丝分裂检查点的完全抑制导致严重的染色体错误
分离并在肿瘤细胞中诱导细胞死亡和凋亡[KopsGJ等人,NatureRev.Cancer5,773,
2005;SchmidtM和MedemaRH,CellCycle5,159,2006;SchmidtM和BastiansH,
DrugRes.Updates10,162,2007]。因此，通过有丝分裂检查点组分诸如Bub1激酶的药
理学抑制而废除有丝分裂检查点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体
瘤诸如癌、肉瘤，白血病和淋巴恶性肿瘤或与不受控制的细胞增殖相关的其它病症。
本发明涉及抑制Bub1激酶的化合物。
已确定的抗有丝分裂药物诸如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素活化有丝分裂
检查点，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂停滞。该停滞防止复制的染色体
分离形成两个子细胞。有丝分裂中延长的停滞迫使细胞退出有丝分裂而不胞质分裂(有丝
分裂滑脱或适应)，或者进入有丝分裂障碍，导致细胞死亡[RiederCL和MaiatoH,Dev.
Cell7,637,2004]。相比之下，Bub1抑制剂防止有丝分裂检查点的建立和/或功能性，这
最终导致严重的染色体错误分离(chromosomalmissegregation)，诱导凋亡和细胞死亡。
这些发现表明Bub1抑制剂应当对于治疗温血动物诸如人中与增强的不受控制的
增殖性细胞过程相关的增殖性病症(诸如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、心血管疾病或真
菌性疾病)具有治疗价值。
WO2013/050438、WO2013/092512、WO2013/167698分别公开了作为Bub1激酶抑
制剂的取代的苄基吲唑、取代的苄基吡唑和取代的苄基环烷基吡唑。
WO2012/003405、WO2013/101830、WO2014/047111、WO2014/047325公开了与本发明
化合物在结构上相关的取代的吡唑衍生物。然而，此类化合物是sGC促进剂，即它们对不同
的靶标起作用/具有不同的作用方式和用于完全不同的目的，即用于预防、处理和治疗病症
诸如肺动脉高血压、高动脉压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、
肝硬化、勃起机能障碍和其它心血管病症。
由于在人或动物身体的不同器官的组织中通过不受控制的增殖性细胞过程表达
的特别是癌症疾病在已经存在充分的药物治疗的情况下仍不被认为是受控制的疾病的事
实，因此强烈需要提供其它新的治疗有用的药物，优选抑制新靶标且提供新的治疗选择(例
如，具有改良的药理学特性的药物)。
发明描述
因此，Bub1抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值
的化合物。
根据第一个方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中
T为CH、CR17或N，
Y为CH、CR17或N，
其中T和Y中的一个或两个代表CH或CR17，
R2为杂芳基，其任选被羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、2-6C-炔基、1-6C-卤代
烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、1-6C-卤代烷氧基、NR9R10、-C(O)OR13、-C(O)-(1-6C-烷
基)、-C(O)NR11R12、3-6C-环烷基、-S(O)2NH-(3-6C-环烷基)或-S(O)2NR9R10独立地取代一次
或多次，
R3为
(a)氢，
(b)NR9R10，或
(c)，其中*为连接点；
R4为
(a)氢，
(b)羟基，
(c)任选被以下取代的1-6C-烷氧基
(c1)1或2个羟基，
(c2)NR9R10，
(c3)–S-R14，
(c4)–S(O)-R14，
(c5)–S(O)2-R14，
(c6)–S(=O)(=NR15)R14，
(c7)–S(O)2NR9R10，
(d)，其中*为连接点，
(e)，其中*为连接点，
(f)氰基，或
(g)–S(O)2-(1-4C-烷基)，
R5为
(a)氢，
(b)2-6C-羟基烷基，
(c)，其中*为连接点，
(d)-C(O)-(1-6C-烷基)，
(e)–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，或
(f)–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，
R6互相独立地为卤素、氰基、C(O)NR11R12、C(O)OR13或C(O)NHOH，
R7为氢、卤素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、1-6C-卤代烷氧基、3-6C-环
烷基、C(O)NR11R12或NR9R10，
R8为氢、卤素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、1-6C-卤代烷氧基、3-6C-环
烷基或NR9R10，
m为0、1、2或3，
R9、R10互相独立地为氢或1-6C-烷基，
R11、R12互相独立地为氢、1-6C-烷基、2-6C-羟基烷基或(1-4C-烷基)-S(O)2-(1-4C-烷
基)，
R13为氢或1-6C-烷基，
R14为选自1-6C-烷基、3-6C-环烷基、苯基或苄基的基团，
其中所述基团任选被选自羟基、卤素或NR9R10的一、二或三个取代基相同或不同地取
代，
R15为氢、氰基或C(O)R16，
R16为1-6C-烷基或1-6C-卤代烷基，
R17互相独立地为卤素、氰基、C(O)NR11R12或C(O)OR13，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
本发明的另一方面为如本文所定义的式(I)的化合物，
其中
T为CH、CR17或N，
Y为CH、CR17或N，
其中T和Y中的一个或两个代表CH或CR17，
R2为杂芳基，其任选被羟基、卤素、氰基、1-3C-烷基、2-3C-烯基、2-3C-炔基、1-3C-卤代
烷基、1-3C-羟基烷基、1-3C-烷氧基、1-3C-卤代烷氧基、NR9R10、-C(O)OR13、-C(O)-(1-3C-烷
基)、-C(O)NR11R12、3-6C-环烷基、-S(O)2NH-(3-6C-环烷基)或-S(O)2NR9R10独立地取代一次
或多次，
R3为
(a)氢，
(b)NR9R10，或
(c)，其中*为连接点；
R4为
(a)氢，
(b)羟基，
(c)任选被以下取代的1-4C-烷氧基
(c1)1或2个羟基，
(c2)NR9R10，
(c3)–S-R14，
(c4)–S(O)-R14，
(c5)–S(O)2-R14，
(c6)–S(=O)(=NR15)R14，
(c7)–S(O)2NR9R10，
(f)氰基，或
(g)–S(O)2-(1-4C-烷基)，
R5为氢，
R6互相独立地为卤素、氰基、C(O)NR11R12或C(O)OR13，
R7为氢、卤素、氰基、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-烷氧基、1-3C-卤代烷氧基、3-6C-环
烷基、C(O)NR11R12或NR9R10，
R8为氢、卤素、氰基、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-烷氧基、1-3C-卤代烷氧基、3-6C-环
烷基或NR9R10，
m为0、1、2或3，
R9、R10互相独立地为氢或1-3C-烷基，
R11、R12互相独立地为氢、1-3C-烷基或2-3C-羟基烷基，
R13为氢或1-3C-烷基，
R14为选自甲基或环丙基的基团，
R15为氢、氰基或C(O)R16，
R16为甲基或三氟甲基，
R17互相独立地为卤素、氰基、C(O)NR11R12或C(O)OR13，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
本发明的另一方面为如本文所定义的式(I)的化合物，
其中
T为CH或CR17，
Y为CH或CR17，
R2为杂芳基，其任选被羟基、卤素、氰基或1-3C-烷基独立地取代一次或多次，
R3为氢，
R4为
(a)氢，
(b)羟基，
(c)任选被以下取代的1-4C-烷氧基
(c1)羟基，
(c3)–S-R14，
(c4)–S(O)-R14，
(c5)–S(O)2-R14，
(c6)–S(=O)(=NR15)R14，
(f)氰基，或
(g)–S(O)2-(1-4C-烷基)，
R5为氢，
R6为卤素、氰基、C(O)NR11R12或C(O)OR13，
R7为1-3C-烷基或3-6C-环烷基，
R8为1-3C-烷基，
m为0或1，
R11、R12互相独立地为氢或1-3C-烷基，
R13为氢或1-3C-烷基，
R14为选自甲基或环丙基的基团，
R15为氢，
R17互相独立地为卤素、氰基、C(O)NR11R12或C(O)OR13，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
本发明的另一方面为如本文所定义的式(I)的化合物，
其中
T为CH，
Y为CH，
R2为杂芳基，其任选被氯或甲基独立地取代一次或多次，
R3为氢，
R4为甲氧基，
R5为氢，
R6为C(O)NR11R12或C(O)OR13，
R7为环丙基，
R8为甲基，
m为0或1，
R11、R12为氢，
R13为氢或乙基，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
在本发明的另一方面，如上文所述的式(I)的化合物选自：
2-{1-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-5-甲
氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，
4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酰胺，
4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酸，
4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酸酯，
4-[(2-{5-环丙基-4-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯，和
4-[(2-{5-环丙基-4-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
在本发明的另一方面，涉及选自以下的式(I)的化合物：
2-{1-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-5-甲
氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，
4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酰胺，
4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酸，和
4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酸酯，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
在本发明的另一方面，涉及选自以下的式(I)的化合物：
2-{1-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-5-甲
氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，
4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酰胺，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
本发明的又一方面为式(I)的化合物，其中，
T为CH，
Y为CH，
R2为杂芳基，其任选被卤素或1-6C-烷基独立地取代一次或多次，
R3为氢，
R4为1-6C-烷氧基，
R5为氢，
R6为C(O)NR11R12或C(O)OR13，
R7为3-6C-环烷基，
R8为1-6C-烷基，
m为0或1，
R11，R12为氢，
R13为氢或1-6C-烷基，
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构
体或立体异构体的盐。
本发明的一个方面为式(I)的化合物，其如实施例所述，特征在于标题中它们的名
称，如权利要求5所要求保护的，和它们的结构，以及实施例的化合物中具体地公开的所有
残基的亚组合。
本发明的另一方面为用于合成式(I)的化合物的中间体以及此类中间体用于合成
式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、
互变异构体或立体异构体的盐的用途。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为杂芳基，其任选被羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、2-6C-炔基、1-6C-卤代
烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、1-6C-卤代烷氧基、NR9R10、-C(O)OR13、-C(O)-(1-6C-烷
基)、-C(O)NR11R12、3-6C-环烷基、-S(O)2NH-(3-6C-环烷基)或-S(O)2NR9R10独立地取代一次
或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为杂芳基，其任选被羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、2-6C-炔基、1-6C-卤代
烷基、1-6C-羟基烷基、1-6C-烷氧基、1-6C-卤代烷氧基、NR9R10、-C(O)OR13、-C(O)-(1-6C-烷
基)、-C(O)NR11R12、3-6C-环烷基独立地取代一次或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为杂芳基，其任选被-S(O)2NH-(3-6C-环烷基)或-S(O)2NR9R10独立地取代一次或多
次。
本发明的又一方面为式(I)的化合物，其中
R2为杂芳基，其任选被1-3C-烷基或卤素，特别是甲基或氯独立地取代一次或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为杂芳基，其中所述杂芳基为1H-吡唑-5-基或1,2-噁唑-4-基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为杂芳基，其中所述杂芳基为1H-吡唑-5-基、1,2-噁唑-4-基或1,3,4-噁二唑-2-基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为杂芳基，其中所述杂芳基为1H-吡唑-5-基、1,2-噁唑-4-基或1,3,4-噁二唑-2-基，
其任选被1-3C-烷基或卤素，特别是甲基或氯独立地取代一次或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为单环5-元芳香杂环。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为单环5-元芳香杂环，其任选被1-3C-烷基或卤素，特别是甲基或氯独立地取代一次
或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基，其任选被1-3C-
烷基或卤素，特别是甲基或氯独立地取代一次或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R2为噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基，其任选被1-3C-烷基或卤素，特别是
甲基或氯独立地取代一次或多次。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R4为1-3C-烷氧基，特别是甲氧基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R4为氢、羟基或1-4C-烷氧基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R5为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R6为卤素、氰基、C(O)NR11R12、C(O)OR13或C(O)NHOH。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R6为C(O)NR11R12、C(O)OR13。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R7为氢、卤素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、1-6C-卤代烷氧基、3-6C-环
烷基、C(O)NR11R12或NR9R10。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R7为氢、1-6C-烷基、3-6C-环烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R73-6C-环烷基，特别是环丙基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8为氢、卤素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、1-6C-卤代烷氧基、3-6C-环
烷基或NR9R10。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8为氢、1-6C-烷基、3-6C-环烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R8为1-6C-烷基，特别是甲基。
本发明的又一方面为式(I)的化合物，其中m为0。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中m为0或1。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R9/R10互相独立地为氢或1-6C-烷基，特别是氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R11、R12互相独立地为氢、1-6C-烷基、2-6C-羟基烷基或(1-4C-烷基)-S(O)2-(1-4C-烷
基)。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R11、R12为氢。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢或1-6C-烷基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其中
R13为氢或1-3C-烷基，特别是氢或乙基。
本发明的另一方面为式(I)的化合物，其以它们的盐的形式存在。
本发明的另一实施方案是如权利要求书部分所公开的权利要求的化合物，其中定
义根据如下文公开的优选或更优选的定义或者具体公开的实施例化合物的残基及其亚组
合来限制。
定义
除非另有说明，如本文所述任选取代的组分可以在任何可能的位置互相独立地被取代
一次或多次。当任何变量在任何组分中出现超过一次时，每个定义是独立的。例如，当R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、T和/或Y对于任何式(I)的化合物而言出
现超过一次时，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、T和Y的每个定义是
独立的。
除非在权利要求书和说明书中另有定义，下文定义的组分可以任选被选自以下的
取代基相同或不同地取代一次或多次：
羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR9R10、氰基、(=O)、-C(O)
NR11R12、-C(O)OR13。被卤素取代多次的烷基组分还包括完全卤化的烷基基团，例如CF3。
如果组分由多于一个部分构成(例如-O-(1-6C烷基)-(3-7C-环烷基))，则可能的
取代基位置可以位于这些部分中的任一个的任何合适的位置。组分起始处的连字符标记与
分子其余部分的连接点。如果环被取代，则取代基可位于所述环的任何合适的位置，也可以
位于环氮原子上，如果是合适的。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由…组成”。
如果在说明书中提及“如上面所提及”或“上面提及”，则其指在之前任何页面的说
明书中的任何公开内容。
在本发明的意义内，“合适的”意指通过技术人员已知的方法化学上可能进行的。
“1-6C-烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。实例是甲基、乙基、正丙
基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，优选具有1至4个碳原子(1-4C-烷
基)、更优选具有1至3个碳原子(1-3C-烷基)。具有另一碳原子数的本文中所提及的其它烷
基组分应考虑其链的不同长度而如上所提及来定义。含有作为两个其它组分部分之间的桥
连部分的烷基链(其通常被称作“亚烷基”部分)的那些组分部分根据以上对于烷基的定义
来定义，包括优选的链长度，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁
基、亚叔丁基。
“2-6C-烯基”是具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基基团。实例为丁-2-烯基、
丁-3-烯基(高烯丙基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)和乙烯基(ethenyl)(乙烯基
(vinyl))基团。
“2-6C-炔基”是具有2至6个碳原子、特别是2或3个碳原子(“2-3C炔基”)的直链或
支链炔基基团。实例为乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、
戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔
基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、
3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基-戊-4-
炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、4-甲基
戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基-丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-
丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二-甲基-丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,
1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二-甲基-丁-1-炔基基团。具体地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔
基或丙-2-炔基。
在本发明含义中的“卤素”是碘、溴、氯或氟，优选地，在本发明含义中的“卤素”是
氯或氟。
“1-6C-卤代烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个氢被
卤素原子取代。实例是氯甲基或2-溴乙基。对于部分或完全氟化的C1-C4-烷基，考虑以下部
分或完全氟化的基团：例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟
乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基，其中二氟甲基、三氟甲基或1,1,1-三氟乙基
是优选的。认为术语1-6C-卤代烷基涵盖所有可能的部分或完全氟化的1-6C-烷基。
“1-6C-羟基烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个氢原
子被羟基取代。实例为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、
2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲
基-丙基。
“1-6C-烷氧基”表示这样的基团，除了氧原子外，其还含有具有1-6个碳原子的直
链或支化的烷基基团。可以提到的实例为己氧基、戊氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔
丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在烷氧基可被取代的情况下，如(c1)-(c7)所定义的那些取代基可位于化学上适合的烷氧
基的任何碳原子处。
“1-6C-卤代烷氧基”表示这样的基团，除了氧原子外，其还含有具有1-6个碳原子
的直链或支化的烷基基团，其中至少一个氢被卤素原子取代。实例为–O-CFH2、–O-CF2H、-O-
CF3、-O-CH2-CFH2、-O-CH2-CF2H、-O-CH2-CF3。优选–O-CF2H、-O-CF3、-O-CH2-CF3。
“3-6C-环烷基”代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。
术语“杂芳基”表示单环5-或6-元芳族杂环或稠合的二环芳族基团，其包含但不限
于：5-元杂芳基基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑
基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二
唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)和噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、
1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)；以及6-元杂芳基基团：吡啶基、嘧啶
基、吡嗪基和哒嗪基，以及稠合的环体系，诸如例如酞基-、硫酞基-、吲哚基-、异吲哚基-、二
氢吲哚基-、二氢异吲哚基-、吲唑基-、苯并噻唑基-、苯并呋喃基-、苯并咪唑基-、苯并噁嗪
酮基-、喹啉基(chinolinyl)-、异喹啉基-、喹唑啉基(chinazolinyl)-、喹喔啉基
(chinoxalinyl)-、噌啉基-、酞嗪基-、1,7-或1,8-萘啶基(naphthyridinyl)-、香豆素基-、
异香豆素基-、吲嗪基-、异苯并呋喃基-、氮杂吲哚基-、氮杂异吲哚基-、呋喃并吡啶基-、呋
喃并嘧啶基-、呋喃并吡嗪基-、呋喃并哒嗪基-，优选的稠合环体系是吲唑基。优选的5-或6-
元杂芳基基团是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧
啶基、吡嗪基或哒嗪基。更优选的5-或6-元杂芳基基团是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-
基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、
嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。
通常，并且除非另有说明，杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形式，例
如其位置异构体。因此，对于一些说明的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-
2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或术语噻吩基或
亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
除非另有说明，本文所提及的杂芳基、亚杂芳基或杂环基可在任何可能位置处(诸
如例如在任何可取代的环碳原子或环氮原子处)被其给定取代基或母体分子基团取代。类
似地，应理解，如果化学上是合适的，则任何杂芳基或杂环基可经由任何合适的原子与分子
的其余部分连接。除非另有说明，假定具有本文所提及的不饱和化合价的杂芳基或亚杂芳
基环的任何杂原子具有一个或多个氢原子以满足化合价。除非另有说明，含有可季铵化氨
基-或亚氨基型环氮原子(-N=)的环可优选不在这些氨基-或亚氨基型环氮原子上被所提及
的取代基或母体分子基团季铵化。
-NR9R10基团包括例如NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)CH2CH3和N(CH3)CH2CH3。在–NR9R10
的情况下，当R9和R10与它们连接的氮原子一起形成任选含有一个其他的选自O、S或N的杂原
子的4-6-元杂环时，术语“杂环”如上文所定义。
C(O)NR11R12基团包括例如C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(H)CH2CH3、C
(O)N(CH3)CH2CH3或C(O)N(CH2CH3)2。如果R11或R12不是氢，它们可以被羟基取代。在-NR9R10的
情况下，当R9和R10与它们连接的氮原子一起形成4-6-元杂环时，术语“杂环”如上文所定义，
并且可以类似地用于C(O)NR11R12。
C(O)OR13基团包括例如C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)C3H7、C(O)CH(CH3)2、C(O)
OC4H9。
在本发明的化合物的性质的上下文中，术语“药代动力学概况”意指包括通透性、
生物利用度、暴露和药效动力学参数(诸如在合适的实验中测量的药理学作用的持续时间
或幅度)的一种单一参数或其组合。具有改善的药代动力学概况的化合物可例如以较低剂
量使用以实现相同的效果，可实现较长的作用持续时间或可实现两种效果的组合。
根据本发明的化合物的盐包括所有无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成
的盐，特别是所有药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别
是所有的常用于药学的药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐以及与碱形成的盐。
本发明的一个方面是根据本发明的化合物的盐，包括所有无机酸加成盐和有机酸
加成盐，特别是所有药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐，特别是所有的常用于
药学的药学上可接受的无机酸加成盐和有机酸加成盐。本发明的另一个方面是与二羧酸和
三羧酸形成的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基
磺酸的盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)
苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马
酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、
甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐
(naphthalinedisulfonate)和三氟乙酸盐。
与碱形成的盐的实例包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡
甲胺、铵盐、任选地衍生自NH3或具有1-16个C-原子的有机胺的盐，诸如例如乙胺、二乙胺、
三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普
鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍的盐。
所述盐包括水不溶性的盐，以及特别是水溶性盐。
在本文中，尤其是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当所提及
的化合物呈与相应碱或酸形成的盐形式时，如通过相应制备和/或纯化方法获得的所述盐
形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另作具体说明，化学名称或结构式的后缀，诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠
盐”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”例如应理解为并非化学计量规格，而仅为盐形式。
这类似地适用于已通过所述制备和/或纯化方法获得呈溶剂合物(诸如化学计量
组成未知的水合物(如果确定的话))形式的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
根据本领域技术人员，本发明的式(I)的化合物以及其盐可含有(例如，当以结晶
形式分离时)各种量的溶剂。因此，本发明的范围还包括本发明的式(I)的化合物的所有溶
剂合物，特别是所有水合物，以及本发明的式(I)的化合物的盐的所有溶剂合物，特别是所
有水合物。
在本发明中，如同本领域技术人员已知使用术语“组合”，并且可以以固定组合、非
固定组合或部件套件(kit-of-parts)的形式存在。
在本发明中，如同本领域技术人员已知使用“固定组合”，并且定义为这样的组合，
其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单位剂量中或单一实体中。
“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于
同时给药的混合物中，诸如制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中所述第一活
性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，而不是在混合物中。
在本发明中，如同本领域技术人员已知使用非固定组合或者“部件套件”，并且定
义为这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中。非
固定组合或者部件套件的一个实例是这样的组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性
成分分开存在。非固定组合或者部件套件的组分可以分开、相继、同时、并行或者按时间顺
序错开施用。本发明的式(I)的化合物与如下文定义的抗癌剂的任何此组合是本发明的实
施方案。
术语“化疗抗癌试剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、
阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、
arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠
单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶
酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、
西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、
copanlisib、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红
素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺
氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋
铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立
布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达
拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他
滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-
125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、
干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度
胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、
马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊
酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、
米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、
奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103
种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲
氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉
素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、
卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化镭223(radium-223chloride)、
雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗
米地新、罗米司亭、roniciclib、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、
索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替
加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲
膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲
贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊
柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞
滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明化合物可以互变异构体的形式存在。有时被称为质子移动互变异构体的互
变异构体为通过伴随有一个或多个单键和一个或多个相邻双键的转换的氢原子迁移而相
关联的两种或更多种化合物。本发明化合物可以一种或多种互变异构体形式存在。
例如，含有吡唑基团作为杂芳基的任何本发明的化合物例如可以以1H互变异构
体、或2H互变异构体、或甚至任何量的两种互变异构体的混合物的形式存在，或含有三唑基
团的任何本发明的化合物例如可以以1H互变异构体、2H互变异构体、或4H互变异构体、或甚
至任何量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在。此类化合物的其它实例是可
以互变异构形式存在的羟基吡啶和羟基嘧啶：
。
本发明的另一个实施方案是本发明的化合物的所有可能的互变异构体，作为单一
互变异构体或所述互变异构体的任何比率的任何混合物。
本发明的化合物可根据其结构而以不同立体异构体形式存在。这些形式包括构型
异构体或任选地包括构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的那
些)。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体以及其混合物。可用本领域已知的方法
(优选色谱法、特别是高压液相色谱法(HPLC))，使用非手性或手性相来从对映异构体和/或
非对映异构体的那些混合物分离纯立体异构体形式。本发明进一步包括与比率无关的上述
立体异构体的所有混合物，包括外消旋体。
一些根据本发明的化合物和盐可以不同的晶形(多晶型物)存在，其在本发明的范
围内。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的晶形或多晶型物，或作为单一多
晶型物或作为多于一种多晶型物的任何比率的混合物。
此外，本发明涵盖在生物系统中被转化成式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物
及其盐的衍生物(生物前体或前药)。所述生物系统是例如哺乳动物生物体，特别是人个体。
所述生物前体例如通过代谢过程被转化成式(I)的化合物或其盐。
本发明也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位
素变体定义为这样的变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数、但原子质量不同于通
常或主要存在于自然中的原子质量的原子替换。可以并入本发明的化合物中的同位素的实
例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C
、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的
某些同位素变体，例如其中并入一个或多个放射性同位素，诸如3H或14C的那些，在药物和/
或底物组织分布研究中是有用的。由于其容易制备和可检测，氚化的和碳-14，即14C同位素
是特别优选的。进一步，用诸如氘的同位素取代可以提供源于更好的代谢稳定性的特定治
疗优点，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，并且因此在一些情况下可以是优选的。
通常可以通过由本领域技术人员已知的常规程序，诸如通过说明性方法或通过描述于之后
的实施例中的制备使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明的化合物的同位素变
体。
现在已发现，本发明的所述化合物具有令人惊讶和有利的特性，并且这构成本发
明的基础。
具体而言，已令人惊讶地发现本发明的所述化合物有效地抑制Bub1激酶，并且可
以因此用于治疗或者预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或
者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适
当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、
增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由Bub1激酶介导的疾
病，诸如例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性
淋巴瘤、头颈肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃
肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前
列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
用于合成如本文所述的式(I)的化合物的中间体以及它们用于合成本文所述的式
(I)的化合物的用途是本发明的另一方面。优选的中间体是如下文公开的中间体实施例。
一般程序
根据本发明的化合物可以根据以下方案1至17来制备。
下文所述的方案和程序说明了本发明的通式(I)的化合物的合成路线，并且不意
图是限制性的。本领域技术人员清楚在方案中示例的转化次序可以各种方式进行修改。因
此，并不意图限制方案中示例的转化次序。此外，任何取代基R2、R4、R5、R6、R7或R8的互换可以
在所示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的
断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转
化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂
是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin
OrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。
在方案1中描述了制备通式(Ia)的化合物的一条路线。
方案1(如果R7=O烷基)
方案1制备通式(Ia)的化合物的路线，其中R2、R4、R6、R8、T、Y和m具有如上文对通式(I)
所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。RA代表烷基。
此外，任何取代基R2、R4、R6和R8的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。
这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属
化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官
能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如
T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley
1999)。具体实例在随后的段落中描述。
化合物A、B和C是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理解
的程序制备。具体实例在随后的段落中描述。
适当取代的肼(A)可在适合的溶剂系统，例如，乙酸和二噁烷中，在0℃至各溶剂沸
点的温度下与适当取代的草酰乙酸酯(B)反应，优选反应在90℃下进行，以提供通式(1-1)
的1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸酯中间体。作为副产物，可分离甲基或乙基醚1-18。
通式(1-1)的中间体可通过与适合的烷化剂，例如碘代甲烷，在适合的碱，例如碳
酸钾的存在下，在适合的溶剂系统，例如，丙酮中，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应转换为
通式(1-2)的中间体，优选反应在室温下进行。
通式(1-2)的中间体用通过将氯化铵加入到可商购的三甲基铝中原位制备的试剂
甲基氯氨基铝(methylchloroaluminiumamide)，在适合的溶剂系统，例如，甲苯中，在0℃至
各溶剂沸点的温度下处理，优选反应在80℃下进行并用适合的溶剂系统，例如，甲醇淬灭，
以形成所需的通式(1-3a)的中间体。
通式(1-3a)的中间体可通过与通式(1-4)的适当取代的3,3-双(二甲基氨基)丙
腈，例如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈，在适合的碱，例如哌啶的存在下，在适合的溶
剂系统，例如，3-甲基丁-1-醇中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-5a)的
中间体，优选反应在100℃下进行。
通式(1-5a)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如4-溴
吡啶，在适合的碱，例如2-甲基丙-2-醇钠，和适合的钯催化剂，例如(1E,4E)-1,5-二苯基
戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在适合的配体，例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的
存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下反
应，优选反应在100℃下进行以提供通式(Ia)的化合物。或者，可使用以下钯催化剂：
烯丙基氯化钯二聚体、二氯双(苄腈)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)
钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或以下配体：
外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双
(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻鎓四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基
鏻鎓四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐、三-邻甲苯基膦、(9,9-
二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。
或者，通式(1-5a)的中间体可与通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯，例如(2-
氟吡啶-4-基)硼酸，在适合的碱，例如三乙胺，适合的活化剂例如N,N-二甲基吡啶-4-胺和
适合的铜盐，例如乙酸铜(II)的存在下，在适合的溶剂系统，例如，三氯甲烷中，在室温至各
溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行以提供通式(Ia)的化合物。
或者，通式(1-5a)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如
4-氟吡啶，在适合的碱，例如氢化钠的存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺
中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在90℃下进行以提供通式(Ia)的化合物。
方案2(如果R7=烯基或环烷基)
方案2制备通式(Ib)的化合物的路线，其中R2、R4、R6、R8、m、T和Y具有如上文对通式(I)
所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。ORB代表离去基，例如三氟甲磺酸酯。
此外，任何取代基R2、R4、R6和R8的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。
这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属
化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官
能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如
T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley
1999)。具体实例在随后的段落中描述。
化合物C是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理解的程序
制备。具体实例在随后的段落中描述。
通式(1-1)的中间体可通过与适合的磺酸衍生物，例如三氟甲磺酸酐，在适合的
碱，例如吡啶的存在下，在适合的溶剂系统，例如，二氯甲烷中，在0℃至各溶剂沸点的温度
下反应转换为通式(1-6)的中间体，优选反应在室温下进行。
通式(1-6)的中间体可通过与硼酸或硼酸频哪醇酯，例如环丙基硼酸，在适合的
碱，例如碳酸钠，和适合的钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)的存在下，在适合的溶剂系
统，例如，1,2-二甲氧基乙烷中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-7a)的中
间体，优选反应在75℃下进行。
通式(1-7a)的中间体用通过将氯化铵加入到可商购的三甲基铝中原位制备的试
剂甲基氯氨基铝，在适合的溶剂系统，例如，甲苯中，在0℃至各溶剂沸点的温度下处理，优
选反应在80℃下进行并用适合的溶剂系统，例如，甲醇淬灭，以形成所需的通式(1-3b)的中
间体。
通式(1-3b)的中间体可通过与通式(1-4)的适当取代的3,3-双(二甲基氨基)丙
腈，例如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈，在适合的碱，例如哌啶的存在下，在适合的溶
剂系统，例如，3-甲基丁-1-醇中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-5b)的
中间体，优选反应在100℃下进行。
通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如4-溴
吡啶，在适合的碱，例如2-甲基丙-2-醇钠，和适合的钯催化剂，例如(1E,4E)-1,5-二苯基
戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在适合的配体，例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的
存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下反
应，优选反应在100℃下进行以提供通式(Ib)的化合物。或者，可使用以下钯催化剂：
烯丙基氯化钯二聚体、二氯双(苄腈)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)
钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或以下配体：
外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双
(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻鎓四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基
鏻鎓四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐、三-邻甲苯基膦、(9,9-
二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。
或者，通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯，例如(2-
氟吡啶-4-基)硼酸，在适合的碱，例如三乙胺，适合的活化剂例如N,N-二甲基吡啶-4-胺和
适合的铜盐，例如乙酸铜(II)的存在下，在适合的溶剂系统，例如，三氯甲烷中，在室温至各
溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行以提供通式(Ib)的化合物。
或者，通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如
4-氟吡啶，在适合的碱，例如氢化钠的存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺
中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在90℃下进行以提供通式(Ib)的化合物。
方案3(如果R7=N(烷基)2)
方案3制备通式(Ic)的化合物的路线，其中R2、R4、R6、R8、m、T和Y具有如上文对通式(I)
所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。RC和RD代表烷基-基团，特别是1-4C烷基，其中烷基残基可以
相同或不同。
此外，任何取代基R2、R4、R6和R8的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。
这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属
化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官
能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如
T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley
1999)。具体实例在随后的段落中描述。
化合物C是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理解的程序
制备。具体实例在随后的段落中描述。
中间体(1-8)可遵循BioorgMedChemLett，2001，11/6，781-784中描述的程序进
行制备。
通式(1-8)的中间体可通过与适合的烷化剂，例如，碘代甲烷，在适合的碱，例如，
氢化锂的存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃至各溶剂沸点的温
度下反应转换为通式(1-9)的中间体，优选反应在室温下进行。
通式(1-9)的中间体可通过与氨，在适合的溶剂系统，例如，甲醇中，在0℃至各溶
剂沸点的温度下(优选反应在50℃下进行)，在1至10bar的压力下反应转换为通式(1-10)
的中间体，优选反应在密封容器中进行。
通式(1-10)的中间体用三氟甲磺酸酐，在适合的溶剂系统，例如，四氢呋喃中，在
适合的碱，例如，吡啶的存在下，在0℃至各溶剂沸点的温度下处理，优选反应在室温下进
行，以形成所需的通式(1-11)的中间体。
通式(1-11)的中间体可通过与适合的醇盐，例如甲醇钠，在适合的溶剂系统，例
如，相应的醇，例如甲醇中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行，并
随后用适合的铵源，例如，氯化铵在适合的酸，例如乙酸的存在下在室温至各溶剂沸点的温
度下处理转换为通式(1-3c)的中间体，优选反应在50℃下进行。
通式(1-3c)的中间体可通过与通式(1-4)的适当取代的3,3-双(二甲基氨基)丙
腈，例如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈，在适合的碱，例如哌啶的存在下，在适合的溶
剂系统，例如，3-甲基丁-1-醇中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-5c)的
中间体，优选反应在100℃下进行。
通式(1-5c)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如4-溴
吡啶，在适合的碱，例如2-甲基丙-2-醇钠，和适合的钯催化剂，例如(1E,4E)-1,5-二苯基
戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在适合的配体，例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的
存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下反
应，优选反应在100℃下进行以提供通式(Ic)的化合物。或者，可使用以下钯催化剂：
烯丙基氯化钯二聚体、二氯双(苄腈)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)
钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或以下配体：
外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双
(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻鎓四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基
鏻鎓四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐、三-邻甲苯基膦、(9,9-
二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。
或者，通式(1-5c)的中间体可与通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯，例如(2-
氟吡啶-4-基)硼酸，在适合的碱，例如三乙胺，适合的活化剂例如N,N-二甲基吡啶-4-胺和
适合的铜盐，例如乙酸铜(II)的存在下，在适合的溶剂系统，例如，三氯甲烷中，在室温至各
溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行以提供通式(Ic)的化合物。
或者，通式(1-5c)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如
4-氟吡啶，在适合的碱，例如氢化钠的存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺
中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在90℃下进行以提供通式(Ic)的化合物。
其中R8为NRCRD的通式(1-29)的中间体可根据方案3a中描述的程序从化合物(K)合
成。
方案3a(如果R8=N(烷基)2)
方案3a制备通式(1-30)的中间体的路线，其中R2和R7具有如上文对通式(I)所给出的
含义。X’代表F、Cl、Br、I或磺酸酯。RC和RD代表烷基-基团，特别是1-4C-烷基，其中烷基残基
可以相同或不同。
此外，任何取代基R2和R7的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些修
饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代
或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那
些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.
Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。
具体实例在随后的段落中描述。
化合物G和K是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理解的
程序制备。具体实例在随后的段落中描述。
具有羧酸官能(function)的适当取代的吡唑(K)可用适合的甲基化或乙基化试
剂，例如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷)，在适合的溶剂系统，例如，四氢呋喃和甲醇中，在0℃
至各溶剂沸点的温度下酯化，优选反应在0℃下进行，以提供通式(1-27)的中间体。
通式(1-27)的中间体可与通式(G)的适当取代的化合物，例如，5-(溴甲基)-4-氯-
1-甲基-1H-吡唑，在适合的溶剂系统，例如，四氢呋喃中，在适合的碱，例如，氢化钠的存在
下在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行，以提供通式(1-28)的化合
物。
通式(1-28)的中间体可通过与适合的还原剂，例如，雷尼镍和水合肼，在适合的溶
剂系统，例如，甲醇中，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-29)的中间体，优选
反应在室温下进行。
通式(1-29)的中间体可通过与适合的烷化剂，例如，碘代甲烷，在适合的碱，例如，
氢化锂的存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃至各溶剂沸点的温
度下反应转换为通式(1-30)的中间体，优选反应在室温下进行。
或者，通式(1-29)的中间体可通过还原胺化条件烷化为通式(1-30)的中间体，例
如，甲醛，钯炭和氢，在适合的溶剂系统，例如，四氢呋喃中，在0℃至各溶剂沸点的温度下，
优选反应在室温下进行。
通式(1-30)的中间体可通过方案1-3、4和12中描述的方法转换为通式(I)的化合
物。
方案3b(如果R7=卤素)
方案3b制备通式(1-31)的化合物的路线，其中R2和R8具有如上文对通式(I)所给出的
含义。R7具有氢、烷基或环烷基的含义，且X’’具有氟、氯或溴的含义。
化合物G是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理解的程序
制备。具体实例在随后的段落中描述。X’代表离去基例如Cl、Br或I，或X表示芳基磺酸酯例
如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
式L和M的化合物是可商购的或在文献(例如CAS登记号：881668-70-8、1378271-
66-9、1301742-22-2、115964-19-7、1301754-03-9、1416371-96-4、1328893-16-8、1328893-
17-9、1392208-46-6、13745-16-9、1092791-47-3、929554-40-5)中描述，或可根据可获自公
共领域的如本领域技术人员可理解的程序制备。
式L的化合物可用适合的甲基化或乙基化试剂，例如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，
在适合的溶剂系统，例如，四氢呋喃和甲醇中，在0℃至各溶剂沸点的温度下酯化，优选反应
在0℃下进行，以提供通式(M)的中间体。
通式M的化合物可通过方案3a中描述的方法转换为通式(1-31)的中间体。
通式(1-31)的中间体可通过方案1-3、4和12中描述的方法转换为通式(I)的化合
物。
方案3c(如果R7=氰基)
方案3c制备通式(1-33)的化合物的路线，其中R2、R4和R8具有如上文对通式(I)所给出
的含义。X’’具有氟、氯或溴的含义。
此外，任何取代基R2、R4和R8的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些
修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取
代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的
那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.
Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。
具体实例在随后的段落中描述。
通式(1-31)的中间体可通过方案1、2、4和12中描述的方法转换为通式(1-32)的化
合物。
通式(1-32)的中间体可通过与适合的试剂，例如氰化亚铜(I)，在适合的溶剂系
统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在rt至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-33)的中间
体，优选反应在150℃下进行。
通式(1-32)的中间体可通过方案1-3、4和12中描述的方法转换为通式(I)的化合
物。
方案3d(如果R7=氢、烷基或环烷基，且R8=卤素)
方案3d制备通式(1-34)的化合物的路线，其中R2具有如上文对通式(I)所给出的含
义。R7具有氢、烷基或环烷基的含义，且X’’具有氟、氯或溴的含义。
化合物G是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理解的程序
制备。具体实例在随后的段落中描述。X’代表离去基例如Cl、Br或I，或X表示芳基磺酸酯例
如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
式N的化合物是可商购的或在文献(例如CAS登记号：1291177-21-3、1281872-47-
6、1232838-31-1、1005584-90-6、681034-80-0)中描述，或可根据可获自公共领域的如本领
域技术人员可理解的程序制备。
式N的化合物可通过方案3a中描述的方法转换为通式(1-34)的中间体。
通式(1-34)的中间体可通过方案1-3、4和12中描述的方法转换为通式(I)的化合
物。
方案3e(如果R8=氰基)
方案3e制备通式(1-36)的化合物的路线，其中R2、R4和R7具有如上文对通式(I)所给出
的含义。X’’具有氟、氯或溴的含义。
此外，任何取代基R1、R4和R7的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些
修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取
代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的
那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.
Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。
具体实例在随后的段落中描述。
通式(1-34)的中间体可通过方案1、2、4和12中描述的方法转换为通式(1-35)的化
合物。
通式(1-35)的中间体可通过与适合的试剂，例如氰化亚铜(I)，在适合的溶剂系
统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-36)的中
间体，优选反应在150℃下进行。
通式(1-36)的中间体可通过方案1-3、4和12中描述的方法转换为通式(I)的化合
物。
通式(Id)的化合物也可根据方案4中描述的程序合成。
方案4
方案4制备通式(Id)的化合物的替代路线，其中R2、R4、R6、R7、R8、m、T和Y具有如上文对
通式(I)所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,
3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。
X’代表F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
此外，任何取代基R2、R4、R6、R7和R8的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实
现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金
属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的
官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例
如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley
1999)。具体实例在随后的段落中描述。
化合物C、D、E、F和G是可商购的或可根据可获自公共领域的如下所指的如本领域
技术人员可理解的程序制备。
通式D的中间体可通过与适合的有机金属化合物，例如溴(乙基)镁，在适合的溶剂
系统，例如，乙醚中，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-12)的中间体，优选反
应在回流下进行。
通式(1-12)的中间体可通过与适合的草酸酯(E)，例如草酸二乙酯，在适合的碱，
例如双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂的存在下，在适合的溶剂系统，例如，乙醚中，在-78℃至
室温的温度下反应转换为通式(1-13)的中间体，优选反应在室温下进行。
通式(1-13)的化合物通过用肼甲酸叔丁酯(F)，在适合的溶剂系统，例如，乙醇中，
在室温至各溶剂沸点的温度下处理转换为通式(1-14)的中间体，优选反应在各溶剂的沸点
下进行。
通式(1-14)的化合物通过在酸性条件下，例如，盐酸，在适合的溶剂系统，例如，二
噁烷中，在0℃至室温的温度下反应转换为通式(1-15)的中间体，优选反应在室温下进行。
或者，通式(1-13)的化合物可通过用肼，在适合的溶剂系统，例如，乙醇中，在室温
至各溶剂沸点的温度下处理直接转换为通式(1-15)的中间体，优选反应在各溶剂的沸点下
进行。
或者，通式(1-15)的化合物可从相应的羧酸制备。在几种情况下，这些酸以及通式
(1-15)的化合物是可商购的。
通式(1-15)的中间体可与通式(G)的适当取代的化合物，例如，5-(溴甲基)-4-氯-
1-甲基-1H-吡唑，在适合的溶剂系统，例如，四氢呋喃中，在适合的碱，例如，氢化钠的存在
下在0℃至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行，以提供通式(1-7a)的化合
物。
通式(1-7a)的中间体用通过将氯化铵加入到可商购的三甲基铝中原位制备的试
剂甲基氯氨基铝，在适合的溶剂系统，例如，甲苯中，在0℃至各溶剂沸点的温度下处理，优
选反应在80℃下进行并用适合的溶剂系统，例如，甲醇淬灭，以形成所需的通式(1-3b)的中
间体。
通式(1-3b)的中间体可通过与通式(1-4)的适当取代的3,3-双(二甲基氨基)丙
腈，例如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈，在适合的碱，例如哌啶的存在下，在适合的溶
剂系统，例如，3-甲基丁-1-醇中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-5b)的
中间体，优选反应在100℃下进行。
通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如4-溴
吡啶，在适合的碱，例如2-甲基丙-2-醇钠，和适合的钯催化剂，例如(1E,4E)-1,5-二苯基
戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在适合的配体，例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的
存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下反
应，优选反应在100℃下进行以提供通式(Id)的化合物。或者，可使用以下钯催化剂：
烯丙基氯化钯二聚体、二氯双(苄腈)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)
钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或以下配体：
外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双
(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻鎓四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基
鏻鎓四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐、三-邻甲苯基膦、(9,9-
二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。
或者，通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯，例如(2-
氟吡啶-4-基)硼酸，在适合的碱，例如三乙胺，适合的活化剂例如N,N-二甲基吡啶-4-胺和
适合的铜盐，例如乙酸铜(II)的存在下，在适合的溶剂系统，例如，三氯甲烷中，在室温至各
溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行以提供通式(Id)的化合物。
或者，通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如
4-氟吡啶，在适合的碱，例如氢化钠的存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺
中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在90℃下进行以提供通式(Ib)的化合物。
或者，通式(Id)的化合物可根据方案5中描述的程序经由脱苄基反应和随后烷基
化从通式(1-37)的化合物合成。
方案5
方案5：制备通式(Id)的化合物的路线，其中R2、R4、R6、R7、R8、m、T和Y具有如上文对通式
(I)所给出的含义。X’代表F、Cl、Br、I或磺酸酯。此外，任何取代基R2、R4，R6、R7和R8的互换可
以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的
断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转
化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂
是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin
OrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。
化合物G是可商购的或可根据可获自公共领域的如上文方案1下面所提到的如本
领域技术人员可理解的程序制备。
通式(1-37)的化合物可使用方案4中描述的方法制备，在方案4描述的烷基化反应
中时，通式(G)的化合物被4-烷氧基苄基卤化物代替。该反应顺序通过通式1-7a、1-3b和1-
5b的化合物的相应N-苄基化类似物进行。
通式(1-37)的化合物通过用适合的酸系统，例如三氟乙酸和三氟甲磺酸的混合
物，在适合的溶剂，例如，二氯乙烷中，在室温至各溶剂沸点的温度下处理转换为通式(1-
16)的中间体，优选反应在室温下进行。
通式(1-16)的中间体可与通式(G)的适当取代的化合物，例如，5-(溴甲基)-4-氯-
1-甲基-1H-吡唑，在适合的溶剂系统，例如，四氢呋喃中，在适合的碱，例如，氢化钠的存在
下在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行，以提供通式(Id)的化合物。
通式(Ie)和(If)的化合物可根据方案6中描述的程序从通式(Id-2)的化合物合
成，该通式(Id-2)的化合物为式(Ib)的化合物，其中R4=甲氧基。
方案6
方案6经由通式(Id-2)的化合物的脱甲基反应以提供通式(Ie)的化合物并随后醚化
以提供通式(If)的化合物来制备通式(If)的化合物的方法，其中R2、R4、R6、R7、R8、m、T和Y具
有如上文对通式(I)所给出的含义。此外，任何取代基R2、R4、R6、R7和R8的互换可以在所示例
的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能
团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引
入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域
技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganic
Synthesis，第3版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。
通式H的化合物是可商购的，其中X代表离去基例如Cl、Br或I，或X表示芳基磺酸酯
例如对甲苯磺酸酯，或烷基磺酸酯例如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯基
团)。RF代表烷基(任选被OH、NR9R10、SR14、SO2NR9R10取代)。
通式(Id-2)的化合物通过用适合的脱甲基试剂，例如苯硫酚，在适合的溶剂，例
如，1-甲基吡咯烷-2-酮中，在适合的碱，例如碳酸钾的存在下，在室温至各溶剂沸点的温度
下处理转换为通式(Ie)的化合物，优选反应在190℃下进行。
然后，通式(Ie)的化合物与如上所述的通式(H)的化合物，在适合的溶剂，例如，N,
N-二甲基甲酰胺中，在适合的碱，例如，碳酸钾的存在下在室温至各溶剂沸点的温度下反
应，优选反应在室温下进行，以提供通式(If)的化合物。
通式(Ig)的化合物可根据方案7中描述的程序转换为通式(Ih)的化合物。
方案7
方案7：经由通式(Ig)的化合物制备通式(Ih)的化合物的路线，其中R2、R4、R5、R7、R8、T
和Y具有如上文对通式(I)所给出的含义。此外，任何取代基R2、R4、R5、R7和R8的互换可以在所
示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、
官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包
括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本
领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin
OrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。
通式(Ig)的中间体(其可如方案1、2、3和4中所述制备)在酸性条件下，例如，浓硫
酸，在0℃至各溶剂沸点的温度下部分水解，优选反应在室温下进行，以形成所需的通式
(Ih)的化合物。
通式(Ie)的化合物可根据方案8中描述的程序转换为通式(Ii)的化合物。
方案8
在该顺序的步骤2过程中，残留物可能潜在地经历修饰，例如还原。
方案8.通式(Ie)的化合物经由通式(Id-3)的中间体转化为通式(Ii)的化合物的
方法，其中R2、R6、R7、R8、m、T和Y具有如上文对通式(I)所给出的含义。O-R’’’代表适合的离去
基，例如三氟甲磺酸酯基团、九氟丁基磺酰氧基。
此外，任何取代基R2、R6、R7或R8的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。
这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属
化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官
能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如
T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley
1999)。具体实例在随后的段落中描述。
通式(Ie)的化合物可通过与适合的磺酸衍生物，例如三氟甲磺酸酐或1,1,2,2,3,
3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟，在适合的溶剂，例如，二氯甲烷中，在适合的碱，例如吡啶的
存在下，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(Id-3)的中间体，优选反应在室温
下进行。
然后，通式(Id-3)的中间体可与适合的氢化物源，例如，三乙基硅烷，在适合的溶
剂例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在适合的Pd-催化剂，例如，乙酸钯(II)以及适合的配体，例
如，丙烷-1,3-二基双(二苯基膦)的存在下在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在
60℃下进行，以提供通式(Ii)的化合物。
通式(Ii)的化合物(其为式(Id)的化合物，其中R4=氢)可根据方案9中描述的程
序转换为通式(Ij和Ik)的化合物。
方案9
方案9.通式(Ii)的化合物转化为通式(Ik)和(Ij)的化合物的方法，其中R2、R6、R7、R8、
m、T和Y具有如上文对通式(I)所给出的含义。R5a代表2-6C-羟基烷基，且
X代表F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
R5b代表酰基基团，诸如-C(O)-(1-6C-烷基)、–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷
基)、–C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，且Z代表卤素、羟基或-O-
R5b。
此外，任何取代基R2、R6、R5a、R5b、R6、R7或R8的互换可以在所示例的转化之前和/或
之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、
卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步
互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的
(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3
版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。
通式(Ii)的化合物可通过与适合的卤代烷基或二氧杂硫杂环戊烷2-氧化物
(dioxathiolane2-oxide)，例如1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷2-氧化物，在适合的溶剂系统，
例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在适合的碱，例如碳酸铯的存在下，在室温至各溶剂沸点的温
度下反应转换为通式(Ij)的化合物，优选反应在60℃下进行。
通式(Ii)的化合物可通过与适合的碳酸衍生物，例如羧酸卤化物例如羧酰氯
(carboxylicacidchoride)或羧酸酐，在适合的溶剂，例如，二氯甲烷中，在适合的碱，例
如N,N-二乙基乙胺的存在下，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(Ik)的化合
物，优选反应在室温下进行。
通式(1-17)的化合物可根据方案10中描述的程序转换为通式(1-4)的化合物。
方案10
方案10.通式(I-17)的化合物转化为通式(1-4)的化合物的方法，其中R4具有如对通
式(I)所给出的含义。
通式(1-17)的化合物可通过与适当取代的氰基烷基，例如甲氧基乙腈，在室温至
各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-4)的化合物，优选反应在80℃下进行。
通式(1-19)、(1-19a)和(1-19b)的化合物可根据方案11中描述的程序转换为通式
(G)的化合物。
方案11
方案11.通式(1-19)、(1-19a)和(1-19b)的化合物转化为通式(G)的化合物的方法，其
中R2具有如对通式(I)所给出的含义。X’代表F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对
甲苯磺酸酯。R’代表烷基基团。
通式(1-19)、(1-19a)和(1-19b)的化合物可通过与适合的还原剂，例如硼烷，在适
合的溶剂系统，例如，四氢呋喃中，在–78℃至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-20)
的化合物，优选反应在室温下进行。
通式(1-20)的化合物可通过与适合的卤化或磺酰化试剂，例如溴化氢，在适合的
溶剂，例如，乙酸中，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(G)的化合物，优选反应
在室温下进行。
通式(1-3b)的化合物可根据方案12中描述的程序转换为通式(Id)的化合物。
方案12
方案12制备通式(Id)的化合物的替代路线，其中R2、R4、R6、R7、R8、m、T和Y具有如上文
对通式(I)所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。
此外，任何取代基R2、R4、R6、R7和R8的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实
现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金
属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的
官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例
如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley
1999)。具体实例在随后的段落中描述。
化合物C是可商购的或可根据可获自公共领域的如下所指的如本领域技术人员可
理解的程序制备。
通式(1-3b)的中间体可通过与通式(1-24)的适当取代的3-甲氧基丙烯腈，例如
(乙氧基亚甲基)丙二腈，在适合的碱，例如甲醇钠的存在下，在适合的溶剂系统，例如，甲醇
中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应转换为通式(1-5b)的中间体，优选反应在65℃下进
行。
通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如4-溴
吡啶，在适合的碱，例如2-甲基丙-2-醇钠，和适合的钯催化剂，例如(1E,4E)-1,5-二苯基
戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在适合的配体，例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的
存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下反
应，优选反应在100℃下进行以提供通式(Id)的化合物。或者，可使用以下钯催化剂：
烯丙基氯化钯二聚体、二氯双(苄腈)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)
钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或以下配体：
外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双
(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻鎓四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基
鏻鎓四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐、三-邻甲苯基膦、(9,9-
二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。
或者，通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的硼酸或硼酸频哪醇酯，例如(2-
氟吡啶-4-基)硼酸，在适合的碱，例如三乙胺，适合的活化剂例如N,N-二甲基吡啶-4-胺和
适合的铜盐，例如乙酸铜(II)的存在下，在适合的溶剂系统，例如，三氯甲烷中，在室温至各
溶剂沸点的温度下反应，优选反应在室温下进行以提供通式(Id)的化合物。
或者，通式(1-5b)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如
4-氟吡啶，在适合的碱，例如氢化钠的存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺
中，在室温至各溶剂沸点的温度下反应，优选反应在90℃下进行以提供通式(Id)的化合物。
通式(Ie)的化合物可根据方案13中描述的程序转换为通式(Im)、(In)和(Io)的化
合物。
方案13
方案13制备通式(Im)、(In)和(Io)的化合物的方法，其中R2、R6、R7、R8、R14、m、T和Y具有
如上文对通式(I)所给出的含义。p代表1至6的整数。此外，任何取代基R2、R6、R7和R8的互换
可以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团
的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些
转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断
裂是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups
inOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。
通式(J)的化合物是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理
解的程序制备。X’代表F、Cl、Br、I或磺酸酯。
通式(Ie)的化合物可在适合的碱，例如碳酸钾的存在下，在适合的溶剂系统，例
如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下与通式(J)的适合的卤代-烷基-烷
基-硫化物，例如3-氯丙基甲基硫醚(3-chloropropylmethylsulfide)反应，优选反应在
60℃下进行以提供通式(1m)的化合物。
通式(Im)的化合物通过用适合的氧化剂，例如间氯过氧苯甲酸，在适合的溶剂，例
如，氯仿中，在0℃至各溶剂沸点的温度下处理转换为通式(In)的化合物，优选反应在0℃下
进行。
通式(In)的化合物可通过用适合的氧化剂，例如过氧化氢和试剂偶氮二甲酸二乙
酯，在适合的溶剂，例如，四氢呋喃中，在0℃至各溶剂沸点的温度下处理转换为通式(Io)的
化合物，优选反应在50℃下进行。
通式(Ip)的化合物可根据方案14中描述的程序转换为通式(Iq)和(Ir)的化合物。
方案14
方案16经由通式(Iq)的化合物制备通式(Iq)和(Ir)的化合物的路线，其中R2、R4、R5、
R7、R8、R11、R12、T和Y具有如上文对通式(I)所给出的含义。此外，任何取代基R2、R4、R5、R7、R8、
R11和R12的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的
引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的
其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及
它们的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，
ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落
中描述。
通式(Ip)的中间体通过用适合的碱，例如氢氧化钠，在适合的溶剂，例如，四氢呋
喃和甲醇中，在0℃至各溶剂沸点的温度下处理转换为式(Iq)，优选反应在室温下进行。
通式(Iq)的中间体通过用氨或适合的伯胺或仲胺处理，例如2-氨基乙基甲基砜，
通过加入适合的碱，例如N,N-二异丙基乙胺，与适合的偶联剂，例如(苯并三唑-1-基氧基)
三吡咯烷子基鏻鎓六氟磷酸盐，在适合的溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃至各溶剂
沸点的温度下转换为式(Ir)，优选反应在室温下进行。
含亚砜亚胺的化合物可通过亚胺化硫化物(silfides)(a)C.Bolm等人，Org.
Lett.2007，9，3809；b)C.Bolm等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21，4888；c)
J.M.Babcock，美国专利公开US2009/0023782)，随后氧化为N-氰基亚砜亚胺并脱保护(a)
C.Bolm等人，Org.Lett.2007，9，3809；b)J.E.G.Kemp等人，Tet.Lett.1979，39，
3785；c)M.R.Loso等人，美国专利公开US2007/0203191；d)J.M.Babcock，美国专利公开
US2009/0023782.)或通过将硫化物氧化为亚砜(参见例如：(a)M.H.Ali等人，Synthesis
1997，764；(b)M.C.Carreno，Chem.Rev.1995，95，1717；(c)I.Patel等人，Org.Proc.
Res.Dev.2002，6，225；(d)N.Khiar等人，Chem.Rev.2003，103，3651)，随后亚胺化亚
砜并脱保护(参见例如：Bolm等人，Org.Lett.2004，6，1305)来合成。
通式(Is)和(It)的化合物可根据方案15中描述的程序从通式(In)的化合物合成。
方案15
方案15制备通式(Is)和(It)的化合物的路线，其中R2、R6、R7、R8、R9、R14、R15、m、T和Y具
有如上文对通式(I)所给出的含义，且p为1至6的整数。此外，任何取代基R2、R6、R7、R8、R9和
R15的互换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、
保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他
反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们
的引入和断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，
ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落
中描述。
通式(In)的中间体可用适合的试剂混合物，例如2,2,2-三氟乙酰胺、二乙酸碘苯
和氧化镁，用适合的催化剂，例如，乙酸铑(II)二聚物，在适合的溶剂系统，例如，二氯甲烷
中，在0℃至各溶剂沸点的温度下反应为经保护的亚砜亚胺，优选反应在室温下进行以提供
经保护的化合物。脱保护可在适合的条件下，例如在三氟乙酸酯，适合的碱，例如，碳酸钾的
情况下，在适合的溶剂系统，例如，甲醇中，在0℃至各溶剂沸点的温度下完成，优选反应在
室温下进行以提供通式(It)的化合物。通式(It)的亚砜亚胺可通过几种方法N-官能化以提
供通式(Is)的亚砜亚胺。
对于N-官能化的亚砜亚胺的制备，多种方法是已知的：
-烷基化：参见例如：a)U.Lücking等人，US2007/0232632；b)C.R.Johnson，J.
Org.Chem.1993，58，1922；c)C.Bolm等人，Synthesis2009，10，1601。
-酰基化：参见例如：a)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2004，10，2942；b)C.Bolm
等人，Synthesis2002，7，879；c)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2001，7，1118。
-芳基化：参见例如：a)C.Bolm等人，Tet.Lett.1998，39，5731；b)C.Bolmet
al.，J.Org.Chem.2000，65，169；c)C.Bolm等人，Synthesis2000，7，911；d)C.Bolm
等人，J.Org.Chem.2005，70，2346；e)U.Lücking等人，WO2007/71455。
-与异氰酸酯反应：参见例如：a)V.J.Bauer等人，J.Org.Chem.1966，31，3440；b)
C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970，92，6594；c)S.Allenmark等人，Acta
Chem.Scand.Ser.B1983，325；d)U.Lücking等人，US2007/0191393。
-与磺酰氯反应：参见例如：a)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1970，92，7369；
b)C.R.Johnson等人，J.Org.Chem.1978，43，4136；c)A.C.Barnes，J.Med.Chem.
1979，22，418；d)D.Craig等人，Tet.1995，51，6071；e)U.Lücking等人，US2007/
191393。
-与氯甲酸酯反应：参见例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.
Am.Chem.Soc.1974，96，2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978，111，1453；d)U.Lü
cking等人，WO2005/37800。
通式(1-7a)的中间体可根据方案16中描述的程序转换为通式(Iu和Iv)的化合物。
方案16
方案16制备通式(Iu)和(Iv)的化合物的路线，其为通式(I)的化合物，其中R2、R4、R6、
R7、R8、T、Y和m具有如上文对通式(I)所给出的含义。R2、R4、R6、R7或R8可以在所示例的转化之
前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原
或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代
基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员
熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganic
Synthesis，第3版，Wiley1999)。进一步的具体实例在随后的段落中描述。
化合物C和O是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理解的
程序制备。具体实例在随后的段落中描述。X’代表F、Cl、Br、I或硼酸。
适当取代的中间体(1-7a)可与通式(O)的适当取代的丙二脒
(propanediimidamide)在适合的溶剂系统，例如，甲醇中，在适合的碱，例如，甲醇钠的存在
下在室温至150℃的温度下反应，优选反应在沸腾的甲醇中进行，以提供通式(1-25)的中间
体。
通式(1-25)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如4-溴
吡啶或6-氯嘧啶，在适合的碱，例如碳酸钾的存在下反应，可加入适合的钯催化剂，例如
(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯，适合的配体，例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯
基膦)。反应在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下
进行，优选反应在100℃下进行以提供通式(Iu)和(Iv)的化合物。或者，可使用以下钯催化
剂：
烯丙基氯化钯二聚体、二氯双(苄腈)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)
钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，任选加入以下配体：
外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双
(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻鎓四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基
鏻鎓四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐、三-邻甲苯基膦，或，有
利地，(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。
制备通式(Iu)和(Iv)的化合物的替代路线在方案17中描述。
方案17
方案17制备通式(Iu)和(Iv)的化合物的路线，其为通式(I)的化合物，其中R2、R4、R6、
R7、R8、T、Y和m具有如上文对通式(I)所给出的含义。此外，任何取代基R2、R4、R6、R7或R8的互
换可以在所示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基
团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这
些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基团以及它们的引入和
断裂是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups
inOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。
化合物C和P是可商购的或可根据可获自公共领域的如本领域技术人员可理解的
程序制备。具体实例在随后的段落中描述。X’代表F、Cl、Br、I或硼酸。
通式(1-3b)的中间体可与通式(P)的适当取代的丙二腈，例如甲氧基丙二腈在适
合的碱，例如三乙胺的存在下，在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各
溶剂沸点的温度下反应，优选反应在100℃下进行，以提供通式(1-25)的中间体。
通式(1-13)的中间体可与通式(C)的适合的4-卤代吡啶或6-卤代嘧啶，例如4-溴
吡啶或6-氯嘧啶，在适合的碱，例如碳酸钾的存在下反应，可加入适合的钯催化剂，例如
(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯，适合的配体，例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯
基膦)。反应在适合的溶剂系统，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至各溶剂沸点的温度下
进行，优选反应在100℃下进行以提供通式(Iu)和(Iv)的化合物。或者，可使用以下钯催化
剂：
烯丙基氯化钯二聚体、二氯双(苄腈)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)
钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，任选加入以下配体：
外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双
(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻鎓四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基
鏻鎓四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐、三-邻甲苯基膦，或，有
利地，(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。
本领域技术人员已知，如果在起始或中间体化合物上存在许多反应中心，可能需
要通过保护基暂时封闭一个或多个反应中心以使反应专一地在期望的反应中心上进行。关
于大量已证实的保护基的使用的详细描述见于例如，T.W.Greene,ProtectiveGroups
inOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1999,第3版，或P.Kocienski,
ProtectingGroups,ThiemeMedicalPublishers,2000。
以本身已知的方式分离和纯化本发明的化合物，例如，通过真空蒸除溶剂，并从合
适的溶剂中重结晶所得的残余物，或者对其进行一种常规纯化方法，诸如在合适的载体材
料上的色谱。此外，具有足够碱性或酸性官能团的本发明的化合物的反相制备型HPLC可导
致形成盐，诸如在本发明的化合物为足够碱性的情况下形成例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或
在本发明的化合物为足够酸性的情况下形成例如铵盐。该类型的盐可通过本领域技术人员
已知的多种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或用作随后生物测定中的盐。另外，在
本发明的化合物的分离期间，干燥过程可能未完全除去痕量的共溶剂(特别是诸如甲酸或
三氟乙酸)以获得溶剂合物或包合络合物。本领域技术人员会认识到哪种溶剂合物或包合
络合物用于随后的生物测定是可接受的。应理解，如本文所述分离的本发明的化合物的特
定形式(例如盐、游离碱、溶剂合物、包合络合物)不必是其中所述化合物可应用于生物测定
以定量特定生物活性的唯一形式。
本发明的式(I)的化合物的盐可通过将游离化合物溶于合适的溶剂(例如，酮诸如
丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚诸如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃诸如二氯甲烷
或氯仿，或低分子量脂族醇诸如甲醇、乙醇或异丙醇)中来获得，所述溶剂含有期望的酸或
碱，或者然后向其中添加期望的酸或碱。所述酸或碱可以等摩尔数量比或与之不同的比例
用于制备盐，这取决于是否考虑一元-或多元-酸或碱并取决于期望何种盐。通过过滤、再沉
淀、用所述盐的非溶剂沉淀，或者通过蒸发溶剂获得盐。所得的盐可转化成游离化合物，其
进而可转化成盐。以该方式，例如可在工业规模的生产中作为过程产物获得的药学上不可
接受的盐可通过本领域技术人员已知的方法转化成药学上可接受的盐。特别优选的是盐酸
盐和实施例部分中所用的方法。
本发明的化合物和盐的纯的非对映异构体和纯的对映异构体可例如通过不对称
合成、通过在合成中使用手性原料化合物，以及通过拆分合成中所得的对映异构体和非对
映异构体混合物获得。
可通过本领域技术人员已知的方法，将对映异构体和非对映异构体混合物拆分成
纯的对映异构体和纯的非对映异构体。优选地，通过结晶，特别是分级结晶，或者通过色谱
法分离非对映异构体混合物。例如，可通过与手性助剂形成非对映异构体，拆分所得的非对
映异构体，并除去所述手性助剂来分离对映异构体混合物。作为手性助剂，经由形成非对映
异构体盐，例如手性酸诸如扁桃酸可用来分离对映异构体碱，手性碱可用来分离对映异构
体酸。另外，非对映异构体衍生物诸如非对映异构体酯可通过分别使用手性酸或手性醇作
为手性助剂分别从醇的对映异构体混合物或酸的对映异构体混合物形成。此外，非对映异
构体络合物或非对映异构体包合物可用于分离对映异构体混合物。或者，可在色谱法中使
用手性分离柱拆分对映异构体混合物。分离对映异构体的另一种合适的方法是酶促分离。
本发明的一个优选方面是根据实施例制备权利要求1-5的化合物的方法。
任选地，可将式(I)的化合物转化为其盐，或任选地可将式(I)的化合物的盐转化
为游离化合物。相应的方法是本领域技术人员常用的。
任选地，可将式(I)的化合物转化为其N-氧化物。也可通过中间体的方式引入N-氧
化物。可通过在合适的温度(诸如0℃至40℃，其中室温通常是优选的)下、在合适的溶剂(例
如二氯甲烷)中，用氧化剂(诸如间氯过苯甲酸)处理适当的前体来制备N-氧化物。用于形成
N-氧化物的其它相应方法是本领域技术人员常用的。
商业用途
如上文所提及，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Bub1，最终导致细胞死亡、
例如凋亡，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的
细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/
或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应的疾病，特别地，其中所述不受控
制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应由Bub1介
导，诸如良性和恶性瘤，更具体地，血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓
增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿
瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括
肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移，
特别是血液肿瘤，实体瘤，和/或乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、子宫颈、结
肠、肛门(anum)、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠
肿瘤、生殖细胞、肾、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、
胃、皮肤、睾丸、输尿管、阴道和外阴的转移以及恶性瘤，包括所述器官中的原发性肿瘤和远
端器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液肿瘤可以例举为白血病和淋巴瘤的侵袭性
和惰性形式，即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病
(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形
成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
本发明的另一方面为根据式(I)的化合物用于治疗子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细
胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤，特别是子宫颈癌，和/或其转移的用途，特别优
选其治疗的用途，以及治疗子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤
和黑素瘤，特别是子宫颈癌，和/或其转移的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合
物。
本发明的一个方面为根据式(I)的化合物用于治疗子宫颈癌的用途以及治疗子宫
颈癌的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一个方面，因此本发明涉及如本文所述和定义的通式I的化合物，或
者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体
或立体异构体的盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾
病，特别是用于治疗疾病。
因此，本发明的另一具体方面为上文所述的通式I的化合物、或者其立体异构体、
互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混
合物用于预防或治疗过度增殖性病症或对诱导细胞死亡例如凋亡应答的病症的用途。
在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反
应”的上下文中，如本文所使用的术语“不适当的”应理解为优选意指比正常反应更弱或更
强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的反应。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，特别是治疗，其中所述疾病为血液肿
瘤、实体瘤和/或其转移。
本发明的另一方面为式(I)的化合物用于治疗子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺
肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤，特别是子宫颈癌，和/或其转移的用途，特别优选用
于其治疗的用途。一个优选方面为式(I)的化合物用于预防和/或治疗子宫颈癌的用途，特
别优选用于其治疗的用途。
本发明的另一方面为如本文所述的式(I)的化合物或如本文所述的其立体异构
体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的
混合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中此类疾病为过度增殖性病症或对
诱导细胞死亡即凋亡应答的病症。在一个实施方案中，所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或
其转移。在另一实施方案中，所述疾病为子宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿
瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或其转移。在一个优选的方面，所述疾病为子宫颈肿瘤。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。
可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起细胞死
亡、例如凋亡。该方法包括向需要其的包括人的哺乳动物给药有效治疗所述病症的量的本
发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯
等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列
腺增生(BPH)、实体瘤诸如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、
肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。那些病症还包括淋巴
瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小
叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和
胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经
管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不
限于子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺
癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人
乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有羽层状变体(fibrolamellar
variant)的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌
和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮
细胞癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特
淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌
肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞
性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动
物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”常规使用，例如
为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的状态等的目的来管理或护理个体。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原细胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症
包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种
移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
可使用有效量的本发明的化合物治疗此类病症，包括上文背景部分中提及的那些
疾病(例如癌症)。但是，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其它疾病，而与作用机制和/
或激酶与病症之间的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或
其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽
的过表达；基因扩增；产生组成型活性的或活性过度的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取
代、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性、特别是丝裂原细胞外激酶的方法，所述方法包括给
药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如
酯)及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体、特别是需要治疗的
人患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与外来
血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视
网膜病变[Aiello等人NewEngl.J.Med.1994,331,1480;Peer等人Lab.Invest.
1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD;参见,Lopez等人Invest.Opththalmol.
Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生症、血管纤维
瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组
织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新
血管和淋巴管的生长为反叛细胞(renegadecells)提供逃脱途径，促进转移并且导致癌症
扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，例如
通过抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等)内皮细胞增殖或参与血管生成的
其它类型，以及引起此类细胞类型的细胞死亡、例如凋亡。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。
本发明的化合物具体而言可用于治疗和预防(prevention)(例如预防
(prophylaxis))，特别是用于治疗肿瘤生长和转移，特别是在有或没有预治疗肿瘤生长的
所有适应症和阶段的实体瘤中。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过
向需要其的患者给药来实现所需药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体
病状或疾病的哺乳动物，包括人。
因此，本发明包括这样的药物组合物，其由下列组成：药学上可接受的载体或助剂
和药学上有效量的本发明的式(I)化合物或其盐。
本发明的另一个方面是包含药学有效量的式(I)化合物和药学上可接受的助剂的
药物组合物，其用于治疗前文提及的疾病，尤其用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。
药学上可接受的载体或助剂优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致
的浓度下对患者无毒且无害，使得由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的
有益作用。载体和助剂是有助于组合物适合于给药的所有种类的添加剂。
化合物的药学上有效量优选是对正在治疗的具体病状产生结果或者产生预期影
响的量。
可使用包括速释、缓释和定时释放制剂的任何有效的常规剂量单位形式，将本发
明的化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体或助剂一起以如下方式给药：口服、
肠胃外、局部、经鼻、经眼(ophthalmically)、经眼(optically)、舌下、直肠、阴道等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，诸如胶囊剂、丸剂、片剂、
糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔体(melt)、粉剂、溶液剂、悬浮剂或乳剂，并且可根据本
领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普
通的硬壳明胶型或软壳明胶型，其含有助剂例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，诸如乳
糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质诸如乳糖、蔗糖和玉
米淀粉与如下组分的组合压片：粘合剂诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，给予后预期帮助片
剂崩解和溶解的崩解剂诸如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，预期
改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲床表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸
或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，预期增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接受
的染料、着色剂和矫味剂诸如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形
剂包括磷酸二钙和稀释剂诸如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入药学上
可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其它方式
修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散粉末和颗粒适于制备含水悬浮剂。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、
助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂为通过上面已经提
及的那些例举的。也可存在另外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，诸如液体石
蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶，
(2)天然存在的磷脂，诸如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失
水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单
油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。
可以通过将活性成分悬浮于植物油诸如例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油
或矿物油诸如液体石蜡中配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，诸如例如蜂蜡、硬石
蜡或鲸蜡醇。悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸
正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂，诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。此类制剂
也可含有缓和剂和防腐剂，诸如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以肠胃外给予，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜
间，作为优选在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的化合物的可注射剂量给予，药物载
体可以是无菌液体或液体的混合物，诸如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇诸如乙
醇、异丙醇或十六醇，二醇诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮诸如2,2-二甲基-1,1-二氧杂
环戊烷-4-甲醇，醚诸如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂
肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂诸如皂或去污剂，助悬剂诸如果胶、
卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，
例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油
酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合
适的皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐，且合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二
甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如磺酸的烷基酯、
芳基酯和烯烃酯，硫酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酯，和磺基琥珀酸酯；非离子去污剂，
例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚
物；和两性去污剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。
也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为使注射部位刺激最小化或将其消除，此组合物可含
有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。此制剂中的表面活
性剂的量优选范围为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，
或可以是具有所需HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活
性剂，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，由环氧丙
烷和丙二醇缩合形成。
药物组合物可以是无菌可注射含水悬浮液形式。此类悬浮液可以根据已知方法，
使用以下来配制：合适的分散剂或湿润剂和助悬剂诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、
羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可
以为天然存在的磷脂诸如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环
氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-
ethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙
烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧
乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射
溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄
糖溶液。另外，可方便地使用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括
合成甘油单酯或甘油二酯的任何非刺激性非挥发油。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注
射剂。
本发明的组合物也可以栓剂形式给予以用于药物的直肠给药。这些组合物可以通
过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度
下为液体，并且因而在直肠中熔化释放药物。此类材料为例如可可脂和聚乙二醇。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶
制剂。
可能需要或必须经由机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂
的机械递送装置的构造和用途是本领域众所周知的。例如将药物直接给药至脑的直接给药
技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身
体的特定解剖学区域的一种此类可植入递送系统描述于1991年4月30日授权的美国专利号
5,011,472。
本发明的组合物必须或视需要还可含有通常被称作载体或稀释剂的其它常规的
药学上可接受的混合成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规程序。
此类成分和程序包括描述于如下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：
Powell,M.F.等人,"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDA
JournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311;
Strickley,R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeutics
MarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1"PDAJournalofPharmaceutical
Science&Technology1999,53(6),324-349;和Nema,S.等人,"Excipientsand
TheirUseinInjectableProducts"PDAJournalofPharmaceuticalScience&
Technology1997,51(4),166-171。
适当时，可以用于配制组合物以用于其预定给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、
碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂，实例包括但不限于氮气和氩气；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊
金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、
苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷
酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸
钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅
酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二
水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑
桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)
着色剂(实例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、
FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖和氧化铁
红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘
油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)
香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、
白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或
不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷
脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯
净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄
蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二
烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙
基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇
和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维
素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维
素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲
基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联
聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯
吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙
烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌i.v.溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视
需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60分钟内以
i.v.输注的形式给药。
用于i.v.给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合
物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mgDextran40制备无菌制剂。用无菌注
射用盐水或5%右旋糖将该制剂重构至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步
稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或IV输注(在15-60分钟内)给药。
肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mLTWEEN80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇。
硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂
酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的
混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将
胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备
水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二
氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非
水性包衣以增加适口性、改善精致(elegance)和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新颖方法制备的固体口服剂型。将这些
单位不用水口服，以进行药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在含有成分诸如糖、明
胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或
囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以制备旨在不
需要水的情况下速释的多孔基质。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室
技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学试验，其用于确定对哺乳动物中上述病状的治
疗，并且通过将这些结果与用于治疗这些病状的已知药物的结果进行比较，可以容易地确
定用于治疗每种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病状之一的治疗中待给
予的活性成分的量可以根据如下考量而在很大程度上变化：使用的具体化合物和剂量单
位、给药模式、疗程、治疗患者的年龄和性别、治疗病状的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般范围为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且
优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案范围为每日一次至三次的给
药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理
学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可含有约0.5mg-约1500mg活性成
分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下
和肠胃外注射的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200mg/kg总体
重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为
0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透
皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选
为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和持续剂量方案会根据以下因素而变化：临床
诊断医生所确定的病状的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体
状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物或其药学
上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员利用常规的
治疗试验来确定。
组合疗法
可以将本发明的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其
中所述组合不会引起不可接受的副作用。那些组合的药剂可以是具有抗增殖效应诸如治疗
血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移的其它药剂和/或治疗不期望的副作用的药剂。本发明
还涉及此类组合。
适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于Goodman和
Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第九版)，Molinoff等人编辑，
McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996)(其通过引用并入本文)中公认用于治疗肿瘤性
疾病的那些化合物，特别是如上文所定义的(化疗)抗癌剂。根据具体情况，所述组合可以是
非固定组合或固定剂量组合。
具体药理学或药物特性的测试方法是本领域技术人员众所周知的。
本文所述的实施例测试实验用来举例说明本发明，并且本发明不限于所给出的实
施例。
本领域技术人员会理解，本发明并不限于本文所述的具体实施方案，而是涵盖对
在由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有修改。
以下实施例更详细地而非限制性地说明本发明。未明确说明其制备的本发明的其
它化合物可以类似的方法制备。
实施例中所述的化合物及其盐代表本发明和权利要求的优选实施方案，其覆盖具
体实施例公开的式(I)的化合物的基团的所有子组合。
术语“根据”在实验部分中的用意是“类似”地使用所指的程序。
实验部分
下表列出本段以及中间体实施例和实施例部分中所用的缩写，只要它们不在正文中解
释。
缩写
含义
br
宽
CI
化学电离
d
双重峰
dd
双二重峰
DAD
二极管阵列检测器
DCM
二氯甲烷
DMF
N,N-二甲基甲酰胺
ELSD
蒸发光散射检测器
eq.
当量
ESI
电喷雾(ES)离子化
HPLC
高效液相色谱
LC-MS
液相色谱质谱
m
多重峰
MS
质谱
NMR
核磁共振光谱：化学位移(δ)以ppm给出。除非另有说明，通过将所用的DMSO信号设置为2.50 ppm 来修正化学位移。
PDA
光电二极管阵列
PoraPakTM；
可获自Waters的HPLC柱
q
四重峰
r.t.或rt
室温
RT
保留时间(用HPLC或UPLC测量)，以分钟计
s
单峰
SM
起始材料
SQD
单-四极-检测器
t
三重峰
THF
四氢呋喃
UPLC
超高效液相色谱
其它缩写具有技术人员本身通常理解的含义。
本申请中描述的发明的各个方面通过以下实施例来说明，并不意图以任何方式限
制本发明。
具体实验描述
当出现在谱中时说明以下具体实验描述中的NMR峰形式，尚未考虑可能的更高阶的效
应。采用微波辐照的反应可以用任选地配有机器人单元的BiotageInitator?微波炉进
行。报道的采用微波加热的反应时间意欲理解为达到所示反应温度之后的固定反应时间。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术
人员众所周知的，并且可以存在几种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可以不需要纯
化。在某些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，可以利用合适的溶剂
来搅拌去除杂质。在一些情况下，所述化合物可以通过色谱，特别是快速柱色谱进行纯化，
其使用例如预填充的硅胶盒，例如来自Separtis诸如Isolute?Flash硅胶或Isolute?
FlashNH2硅胶与Isolera?自动纯化仪(Biotage)和洗脱液诸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲
醇的梯度的组合。在一些情况下，所述化合物可以通过制备HPLC来进行纯化，其使用例如配
有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化仪与合适的预填充
反相柱以及洗脱液如水和乙腈的梯度的组合，其可以含有添加剂诸如三氟乙酸、甲酸或氨
水。在一些情况下，如上文所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能团
的本发明的那些化合物，例如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下，例如三氟乙酸盐或
甲酸盐，或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下，例如铵盐。该类型的盐可以通过本领
域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者作为盐用于随后的生
物测定中。应当理解如本文所述分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不
必是唯一形式，其中所述化合物可以应用于生物测定以便定量具体生物学活性。
以下实施例中报道的产率百分比基于以最低摩尔量使用的起始组分。经由注射器
或导管转移空气和湿度敏感的液体和溶液，并且通过橡胶隔片将其引入反应容器。使用商
业级试剂和溶剂而不进一步纯化。术语“在真空中浓缩”是指在约15mmHg的最小压力下使
用Buchi旋转蒸发器。所有温度均未修正地以摄氏度(℃)报道。
为了更好地理解本发明，示出以下实施例。这些实施例仅为了说明的目的，并不理
解为以任何方式限制本发明的范围。本文所提及的所有出版物均以其整体通过引用并入。
分析LC-MS条件
随后的具体实验描述中给出的LC-MS-数据是指(除非另有说明)以下条件：
。
制备型HPLC条件
在随后的具体实验描述中的“通过制备型HPLC纯化”是指(除非另有说明)以下条件：
分析(分析前和后：方法B)：
。
制备：
。
手性HPLC条件
如果未另有说明，在随后的具体实验描述中给出的手性HPLC-数据是指以下条件：
分析：
系统：
Dionex：泵680，ASI 100，Waters：UV-Detektor 2487
柱：
Chiralpak IC 5μm 150x4.6 mm
溶剂：
己烷/乙醇80:20 + 0.1%二乙胺
流速：
1.0 mL/min
温度：
25℃
溶液：
1.0 mg/mL乙醇/甲醇1:1
注射：
5.0 μl
检测：
UV 280 nm
制备：
系统：
Agilent：Prep 1200，2xPrep 泵，DLA，MWD，Prep FC，ESA：Corona
柱：
Chiralpak IC 5μm 250x30 mm
溶剂：
己烷/乙醇80:20 + 0.1%二乙胺
流速：
40 mL/min
温度：
RT
溶液：
660 mg / 5.6 mL乙醇
注射：
8 x 0.7 mL
检测：
UV 280 nm
快速柱色谱条件
如随后的具体实验描述中所述的“通过(快速)柱色谱纯化”是指使用BiotageIsolera
纯化系统。技术说明参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。
旋光条件的确定
在二甲基亚砜中在589nm波长、20℃、浓度1.0000g/100ml、积分时间10s、膜厚度
100.00mm下测量旋光性。
实施例
合成的中间体
中间体1-1-1
1-环丙基丙-1-酮的制备
将乙醚(596mmol，1.0eq.)中的198mL3M乙基溴化镁溶液冷却至0℃并滴加溶于80
mL干燥乙醚的44.2mL环丙腈。将混合物在回流下搅拌6小时。将其用饱和氯化铵水溶液水
解并在rt下搅拌24小时。滤出所得悬浮液并用乙醚洗涤。滤液经硫酸钠干燥并真空浓缩(在
40℃浴温和600mbar下)。真空蒸馏粗产物，提供36.9g(376mmol，63%)的分析纯的目标
化合物。
中间体1-2-1
4-环丙基-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的制备
将THF(166mmol，1.10eq.)中的165mL1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液加入到
500mL乙醚中并冷却至–78℃。将14.8g1-环丙基丙-1-酮1-1-1(150mmol，1.0eq.)溶于
100mL乙醚并在–78℃下滴加。将混合物在–78℃下搅拌1小时，然后滴加24.5mL草酸二乙
酯(180mmol，1.2eq.)。除去冷却浴并将混合物在rt下搅拌24小时。加入500mL1M氯化氢
水溶液并用DCM萃取混合物，经硅酮过滤器干燥并真空浓缩以提供27.2g(137mmol，91%)
的目标化合物，其为粗产物。粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体1-3-1
5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
向100mL乙醇中的10.0g4-环丙基-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯1-2-1(51mmol，
1.0eq.)中加入3.16g水合肼(80%，50.4mmol，1.0eq.)。将反应混合物在氮气下在70℃
下搅拌1h。滤出固体并将滤液真空浓缩。将残留物溶于100mL乙醚并加入乙醚中的50mL
2M盐酸。在rt下搅拌2小时后，滤出产物并在40℃下真空干燥以提供7.40g(32mmol，63%)
的分析纯的目标化合物，其为盐酸盐形式。将盐酸盐悬浮于二氯甲烷中并加入碳酸氢钠溶
液。将悬浮液搅拌30min，并用二氯甲烷萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干
燥并真空浓缩。
中间体1-4-1
5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
将97mLTHF中的7.75g5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯1-3-1(40mmol，
1.0eq.)冷却至0℃并分小批加入1.91g氢化钠(60%，48mmol，1.2eq.)。将所得悬浮液
搅拌5min。缓慢加入8.83g1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(44mmol，1.1eq.，可商购)。将反应
混合物在室温下搅拌2h。加入水并真空蒸发THF。水性残留物用乙酸乙酯萃取三次。合并的
有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过快速色谱纯化以提供8.32g
(22mmol，56%)的85%纯的目标化合物。
根据相同的程序从所示起始材料(SM=起始材料)制备以下中间体：
。
中间体1-5-1
5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:1的制备
在氩气氛下将3.65g氯化铵(68.3mmol，7.0eq.)悬浮于10mL干燥甲苯中并冷却至0
℃浴温。滴加庚烷(68.3mmol，7.0eq.)中的34.1mL2M三甲基铝溶液。将混合物在rt下搅
拌直至放气消失。将3.07g5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯1-
4-1(9.76mmol，1.0eq.)溶于22mL干燥甲苯并滴加到反应混合物中并在80℃浴温下搅
拌24小时。混合物用冰浴冷却至0℃浴温，加入19.8mL甲醇并在rt下搅拌1小时。滤出所得
悬浮液并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩以得到1,78g(5.22mmol，53%)的94%纯的粗产物，
其不经进一步纯化即使用。
根据相同的程序从所示起始材料(SM=起始材料)制备以下中间体：
。
中间体1-6-1
3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈的制备
将360g1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(Bredereck试剂)(2068mmol，1
eq.)和150g甲氧基乙腈(2068mmol，1.0eq.)在80℃下搅拌18小时。将反应混合物真空
浓缩。残留物通过真空蒸馏(0.9mbar；bp60–65℃)纯化以得到117g(683mmol，33%)
的分析纯的目标化合物，其为淡黄色液体。
中间体1-7-1
2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺的制备
将5.41g5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:1，1-5-1，
(16.9mmol，1.0eq)悬浮于60mL干燥3-甲基-1丁醇中。在氮气氛下加入0.33mL哌啶(3.3
mmol，0.2eq)和4.04g3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈1-6-1(23.6mmol，1.4eq)
并在100℃浴温下搅拌24小时。将冷却至室温的反应混合物真空浓缩并通过快速色谱纯化
以得到1.03g(2.7mmol，16%)的96%纯的目标化合物。
根据相同的程序从所示起始材料(SM=起始材料)制备以下中间体：
。
中间体1-8-1
2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)
嘧啶-4-胺的制备
将1.03g2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-
4-胺1-7-1(2.82mmol，1.0eq)悬浮于11mL干燥DMF中。加入603mg4-溴吡啶盐酸盐
(3.1mmol，1.1eq.)、2.76g碳酸铯(8.46mmol，3.0eq.)、63mg乙酸钯(II)(0.282
mmol，0.1eq.)和245mg4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(0.42mmol，0.15eq.)。将
反应混合物在105℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取水相
三次。合并的有机层经硅酮过滤器干燥，真空浓缩并通过快速色谱纯化以得到930mg(1.9
mmol，69%)的93%纯的目标化合物。
中间体1-9-1
2-(5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺的制备
将880mg2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡
啶-4-基)嘧啶-4-胺1-8-1(2.0mmol，1.0eq.)溶于7.8mL干燥1,2-二氯乙烷。在rt下加
入4.6mL三氟乙酸(60mmol，30eq.)和1.8mL三氟甲磺酸(20mmol，10eq.)。将反应混合
物在75℃下搅拌2h。在0℃下缓慢加入2M氢氧化钠溶液。滤出固体，在50℃下真空干燥以提
供637mg(1.96mmol，98%)的99%纯的目标化合物。
中间体1-10-1
5-(溴甲基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑的制备
将190mg(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇1-11-1(1.3mmol，1.0eq.)溶于12.5
mL二氯甲烷。加入473mg四溴甲烷(1.43mmol，1.1eq.)和850mg聚苯乙烯结合的三苯基
膦(3.24mmol，1.6mmol/g，2.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出聚合物，用甲
醇洗涤并将合并的有机层真空浓缩以提供粗产物，其不经进一步纯化即使用。
中间体1-11-1
(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
将667mg硼氢化钠(17.6mmol，3.0eq.)加入到30mLTHF中。将溶于30mLTHF的850
mg4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(CAS:902837-61-0，5.9mmol，1.0eq.)加入到反应混合
物中，随后加入4.8mL甲醇。将反应混合物在室温下搅拌2h并倒入冰水中。通过加入硫酸
将混合物酸化至pH2。水层用乙酸乙酯洗涤三次。合并的有机层经硅酮过滤器干燥并真空
浓缩以提供粗产物，其不经进一步纯化即使用。
实施例化合物
实施例2-1-1 2-{1-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5-环丙基-4-甲基-1H-吡
唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺的制备
将0.4mLTHF中的50mgg2-(5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡
啶-4-基)嘧啶-4-胺1-9-1(0.16mmol，1.0eq.)冷却至0℃并加入7.4mg氢化钠(60%，
0.19mmol，1.2eq.)。将所得悬浮液搅拌5min。加入36mg5-(溴甲基)-4-氯-1-甲基-1H-
吡唑1-10-1(0.17mmol，1.1eq.)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入水并真空蒸发
THF。水性残留物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硅酮过滤器干燥并真
空浓缩。残留物通过快速色谱纯化以提供3mg(0.01mmol，4%)的98%纯的目标化合物。
实施例2-2-1 4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲
基-1H-吡唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酰胺的制备
向24.5mg4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-
吡唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酸2-3-1(0.05mmol，1.0eq.)在631μLDMF
中的溶液中加入55μL7N甲醇的氨(methanolicammonia)溶液(0.39mmol，7,5eq.)、
56.7mg苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻鎓六氟磷酸盐(56.7μmol，1.1eq.)和36μL
N,N-二异丙基乙胺(206μmol，4.0eq.)。将反应混合物在惰性气氛中搅拌过夜，然后滴入
水中。形成沉淀，将其通过过滤收集并干燥以得到17.7mg所需酰胺2-2-1(65%)。
实施例2-3-1 4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲
基-1H-吡唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酸的制备
向34.2mg4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-甲基]-4-甲基-1H-
吡唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酸酯(2-4-1，0.07mmol，1.0eq.)在THF/甲醇
(709μL/85μL)中的溶液中加入175μL2M氢氧化钠水溶液(0.35mmol，5.0eq.)。将混合
物在室温下搅拌1h。通过加入10%柠檬酸溶液将混合物的pH调节至2。通过过滤收集沉淀并
干燥以得到24.5mg(73%)的所需酸2-3-1，其为纯的产物(通过LC/MS)。
实施例2-4-1 4-[(2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲
基-1H-吡唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]烟酸乙酯的制备
将2-{5-环丙基-1-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-5-
甲氧基嘧啶-4-胺(130.0mg，0.37mmol，1.0eq.，1-7-2)、4-氯-烟酸乙酯盐酸盐(89.6
mg，0.40mmol，1.1eq)、碳酸铯(359mg，1.10mmol，3.0eq.)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二
甲基呫吨(31.8mg，0.06mmol，0.15eq.)和乙酸钯(II)(8.2mg，0.04mmol，0.1eq.)悬
浮于1,4-二噁烷(4.7mL)中。将反应混合物在惰性气氛下在105℃下搅拌过夜。再加入相同
量的碳酸铯、乙酸钯(II)和Xantphos，并将混合物在105℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混
合物过滤并用DCM/异丙醇8:2洗涤残留物。将滤液真空浓缩以得到粗产物。通过HPLC纯化
后，获得所需乙酯2-4-1(34.2mg，19%)。
根据相同的程序从所示起始材料(SM=起始材料)制备以下实施例：
。
实施例2-5-1
4-[(2-{5-环丙基-4-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-甲基]-1H-吡唑-3-基}-
5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
将52mg4-[(2-{5-环丙基-4-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1H-吡
唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯2-4-2(0.11mmol，1.0eq.)溶于
6.1mL7N甲醇的氨溶液(42mmol，400eq)。将反应混合物在微波炉中在130℃下在惰性气
氛下搅拌3.5h。将反应混合物真空浓缩并从甲醇中结晶粗产物以提供目标化合物，纯度为
92%：18.5mg0.04mmol，35%。
生物学研究
使用以下测定来说明根据本发明的化合物的商业用途。
在所选的生物测定中一次或者多次地测试实施例。当测试多于一次时，以平均值
或者中值的形式报告数据，其中
·平均值，也称为算术平均值，表示所得值的和除以测试次数，并且
·中值表示当以升序或降序排列时的数值组的中间的数。如果在数据集中数值的数
目为单数，中值为中间的值。如果在数据集中数值的数目为偶数，中值为两个中间的值的算
术平均数。
一次或者多次合成实施例。当多于一次合成时，来自生物测定的数据表示使用得
自一个或者多个合成批次的测试的数据集而计算的平均值。
生物测定1.0：
Bub1激酶测定
使用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定定量本发明中所述的化合物的Bub1-
抑制活性，所述时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定测量通过人Bub1的(重组)催化
结构域(氨基酸704-1085)对购自例如Biosyntan(Berlin,Germany)的合成肽生物素-
Ahx-VLLPKKSFAEPG(C-端为酰胺形式)的磷酸化，所述人Bub1的(重组)催化结构域(氨基酸
704-1085)在Hi5昆虫细胞中表达，其具有N-端His6-标签并通过亲和-(Ni-NTA)和尺寸排
阻色谱来纯化。
在典型的测定中，在相同的微量滴定板内一式两份测试11种不同浓度的各化合物
(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μ
M)。为此，事先通过在透明的低容量384-孔源微量滴定板(GreinerBio-One,
Frickenhausen,Germany)中系列稀释(1:3.4)2mM贮存液来制备100倍浓缩的化合物溶
液(在DMSO中)，由其将50nL化合物转移至来自相同供应商的黑色低容量测试微量滴定板。
随后，将水性测定缓冲液[50mMTris/HClpH7.5、10mM氯化镁(MgCl2)、200mM氯化钾
(KCl)、1.0mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM原钒酸钠、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)牛血清白
蛋白(BSA)、0.005%(v/v)TritionX-100(Sigma)、1x完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合
物(Roche)]中的2μl的Bub1(根据酶批次的活性调整Bub1的终浓度以在测定的线性动力
学范围内：通常使用~200ng/mL)添加至测试板中的化合物，并且将混合物在22℃下孵育
15min以允许推定的酶-抑制剂复合物在激酶反应开始之前预平衡，通过添加3μl腺苷三
磷酸(ATP，10μM终浓度)和肽底物(1μM终浓度)的1.67倍浓溶液(在测定缓冲液中)来起始
激酶反应。将所得的混合物(5μl终体积)在22℃下孵育60min.，并且通过添加5μl的EDTA
水溶液(50mMEDTA，在100mMHEPESpH7.5和0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)来终止反
应，所述EDTA水溶液还含有TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio
Bioassays,Codolet,France]和1nM抗磷酸-丝氨酸抗体[MerckMillipore,目录号35-
001]和0.4nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品号AD0077，可替
代地，可以使用来自CisbioBioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])。将终止的
反应混合物在22℃下进一步孵育1h以允许在肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测
量从识别磷酸丝氨酸残基的Eu-螯合物-抗体复合物至结合至肽的生物素部分的链霉抗生
物素蛋白-XL665的共振能量转移来评估产物的量。为此，在TR-FRET酶标仪如Rubystar或
Pherastar(两者均来自BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux
(Perkin-Elmer)中测量在330-350nm处激发之后在620nm和665nm处的荧光发射，并且发
射比(665nm/622nm)用作磷酸化底物的量的指示物。使用高-(=没有抑制剂的酶反应=0
%=最小抑制)和低-(=没有酶的所有测定组分=100%=最大抑制)Bub1活性的两组(通
常32-)对照孔将数据归一化。通过将归一化的抑制数据拟合至4-参数逻辑方程(最小，最
大，IC50，Hill；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)Hill))来计算IC50值。
生物测定2.0：
增殖测定：
将培养的肿瘤细胞(细胞订购自ATCC)以3000个细胞/孔的密度铺板于96-孔微量滴定
板中200μL补充了10%胎牛血清的生长培养基中。24小时之后，将一块板(零点板)的细胞用
结晶紫染色(见下文)，同时用添加各种浓度(0μM以及在0.001-10μM的范围中；溶剂二甲
基亚砜的终浓度为0.5%)的测试物质的新鲜培养基(200μl)替换其它板的培养基。将细胞
在测试物质的存在下孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：在室温下通过添
加20μl/测量点的11%戊二醛溶液来将细胞固定15分钟。在用水进行的固定细胞的三个洗
涤循环后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)来将细
胞染色。在用水进行的染色细胞的三个洗涤循环后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/
测量点的10%乙酸溶液来溶解染料。在595nm波长下通过光度法测定吸收。通过将测量值归
一化至零点板的吸收值(=0%)和未处理(0μM)的细胞的吸收(=100%)来计算细胞数量的
变化，以百分比计。通过4参数拟合的方式测定IC50值。
表1.已在HeLa人子宫颈癌细胞系中评价化合物以证明抗增殖活性。
下表给出生物测定1和2的本发明的实施例的数据：
。