用于治疗黄病毒感染的稠合五环衍生物.pdf

用于治疗黄病毒感染的稠合五环衍生物
    技术领域 本发明公开治疗患者的至少部分由黄病毒科病毒介导的病毒感染的化合物和组 合物、 其制备方法及其使用方法。
     参考文献
     本申请案中按上标编号引用以下发表物， 以表示 ：
     1.E. 萨博 (Szabo， E.) 等人， 病理学与肿瘤学研究 (Pathol.Oncol.Res.)2003， 9： 215-221。
     2.J.H. 霍夫雷格 (Hoofnagle J.H.)， 肝脏病学 (Hepatology)1997， 26 ： 15S-20S。
     3.B.J. 托马森 (Thomson B.J.) 和 R.G. 芬齐 (Finch R.G.)， 临床微生物学与感染 学 (ClinMicrobial Infect.)2005， 11 ： 86-94。
     4.K. 莫瑞希 (Moriishi K.) 和 Y. 马特苏拉 (Matsuura Y.)， 抗病毒化学与化疗 (Antivir.Chem.Chemother.)2003， 14 ： 285-297。
     5.M.W. 福瑞德 (Fried， M.W.) 等人， 新英格兰医学杂志 (N.Engl.J Med)2002， 347 ： 975-982。
     6.Z.J. 尼 (Ni， Z.J.) 和 A.S. 瓦格曼 (Wagman， A.S.) 药物发现与开发最新观点 (Curr.Opin.Drug Discov.Devel.)2004， 7， 446-459。
     7.P.L. 比利欧 (Beaulieu， P.L.) 和 Y.S. 特杉崔洛斯 (Tsantrizos， Y.S.) 研究用 药最新观点 (Curr.Opin.Investig.Drugs)2004， 5， 838-850。
     8.R.C. 格 雷 夫 斯 (Griffith， R.C.) 等 人， 药 物 化 学 年 度 报 告 (Ann.Rep.Med. Chem)39， 223-237， 2004。
     9.K. 瓦 塔 希 (Watashi， K.) 等 人， 分 子 细 胞 生 物 学 (Molecular Cell)， 19， 111-122， 2005。
     10.Y. 霍斯曼 (Horsmans， Y.) 等人， 肝脏病学 (Hepatology)， 42， 724-731， 2005。
     背景技术 慢性 HCV 感染是引起肝硬化、 肝细胞癌和肝衰竭的主要健康问题。据估计， 全世界 1， 2 有一亿七千万慢性携带者有发展肝病的风险。 仅在美国， 就有 270 万人遭受 HCV 慢性感 染， 并且据估计， 在 2000 年， 与 HCV 相关的死亡人数在 8,000 与 10,000 之间， 预计此数字在 接下来的数年中将显著增加。 HCV 感染会在大部分慢性感染 ( 和传染性 ) 携带者体内潜伏， 这些携带者可能在许多年里都不会经历临床症状。肝硬化最终可导致肝衰竭。现公认由慢 性 HCV 感染引起的肝衰竭是进行肝移植的主导原因。
     HCV 是影响动物和人类的 RNA 病毒中黄病毒 (Flavivirdae) 科的成员。基因组是 具有约 9.6 千碱基的单链 RNA， 并且是由一个在 5′端和 3′端都侧接非翻译区 (5′ -UTR 和 3′ -UTR) 的开放阅读框组成， 所述开放阅读框编码具有约 3000 个氨基酸的多聚蛋白。多 聚蛋白可用作至少 10 种对于后代病毒颗粒的复制和组装至关重要的单独病毒蛋白质的前 体。HCV 多聚蛋白中结构蛋白与非结构蛋白的构成如下 ： C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b
     NS5a-NS5b。由于 HCV 的复制周期不涉及任何 DNA 中间体， 而且此病毒并不整合到宿主基因 组中， 故在理论上， HCV 感染是可以治愈的。尽管 HCV 感染的病理主要影响肝， 但在体内其 3， 4 它细胞类型 ( 包括外周血淋巴细胞 ) 中也发现此病毒。
     目前， 慢性 HCV 的标准治疗方法是 α 干扰素 (IFN-α) 与利巴韦林 (ribavirin) 的组合治疗， 而这需要至少 6 个月的治疗期。 IFN-α 属于具有例如抗病毒、 免疫调节和抗肿 瘤活性等特征性生物作用的天然存在的小蛋白质家族， 这些小蛋白质是由大部分动物有核 细胞应答若干疾病、 尤其是病毒感染而产生和分泌的。IFN-α 是一种影响细胞通讯和免疫 控制的重要的生长和分化调节因子。用干扰素治疗 HCV 通常会引起不良副作用， 例如疲乏、 发热、 寒战、 头痛、 肌痛、 关节痛、 轻度脱发、 精神病作用和相关病症、 自身免疫现象以及相关 病症和甲状腺功能异常。利巴韦林是一种肌苷 5′ - 单磷酸脱氢酶 (IMPDH) 抑制剂， 能增 强 IFN-α 治疗 HCV 的功效。尽管引入利巴韦林， 但超过 50％的患者仍无法通过当前 α 干 扰素 (IFN) 和利巴韦林的标准疗法根除病毒。截至目前， 已经将慢性丙型肝炎的标准疗法 改成聚乙二醇化 IFN-α 加利巴韦林的组合。然而， 许多患者仍具有显著的副作用， 这主要 与利巴韦林有关。利巴韦林在 10-20％经过当前推荐剂量治疗的患者中引起显著的溶血作 用， 同时此药物还具有致畸性与胚胎毒性。 即使近来有所改进， 仍有相当一部分患者没有产 5 生病毒载量持续降低的反应 ， 因此显然需要对 HCV 感染更有效的抗病毒疗法。 现正寻求多种方法来对抗病毒。例如， 这些方法包括应用反义低聚核苷酸或核糖 酶来抑制 HCV 复制。 此外， 人们认为直接抑制 HCV 蛋白质并且干扰病毒复制的低分子量化合 物是引人关注的控制 HCV 感染的策略。在众多病毒标靶中， NS3/4a 蛋白酶 / 解旋酶和 NS5b RNA 依赖性 RNA 聚合酶被认为是新药的最具前景的病毒标靶。6-8
     除靶向病毒基因以及其转录和翻译产物外， 还可以通过靶向病毒复制必需的宿主 细胞蛋白质， 来获得抗病毒活性。例如， 瓦塔希 (Watashi) 等人 9 证实了如何通过抑制宿主 细胞亲环素 (cyclophilin) 获得抗病毒活性。另外， 已经证实， TLR7 强力激动剂能降低人 10 体内的 HCV 血浆含量。 8
     然而， 上述化合物无一在临床试验之后取得进展。6，
     考虑到 HCV 和黄病毒科病毒其它成员在全世界范围内的流行程度， 同时也考虑到 有限的治疗选择， 因此迫切需要新颖有效的药物来治疗由这些病毒所引起的感染。
     发明内容
     在一个实施例中， 本发明提供一种式 (I) 化合物 ：
     其中 ： 环 A 与 B 一起含有 1 到 4 个独立地选自 O、 N、 NRb、 S、 S(O) 和 S(O)2 的环杂原子 ； 表示单键或双键 ；e是0或1；
     f是0或1；
     L 是任选经 (Ra)n 取代的 C2 到 C6 亚烷基， 其中一个 -CH2- 基团任选经 -NRb-、 ＞ (C ＝ O)、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2- 或 -O- 置换， 并且两个 -CH2- 基团任选一起形成双键 ； a
     R 选自由以下组成的群组 ： 卤基、 氨基、 经取代氨基、 酰基、 酰氨基、 氨基羰基、 烷 基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 羧基酯、 羟基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氧代基、 杂环基和 a 经取代杂环基， 或连接到共用碳原子的两个 R 一起形成螺环烷基、 经取代环烷基、 杂环基或 经取代杂环基环 ；
     n 为 0、 1或2； b
     R 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 酰基、 氨基羰基、 烷基、 经取代烷基和羧基 酯；
     R1 选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 卤烷基、 酰基、 酰氨基、 氨基羰基、 烷 氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 氰基、 卤基和羟基 ； 2 3
     R 与 R 独立地选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔 基、 经取代炔基、 脒基、 卤烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 酰氨基、 氨基羰基、 烷氧基、 经取代烷氧 基、 氨基、 经取代氨基、 氨基羰基氨基、 ( 羧基酯 ) 氨基、 羧基、 羧基酯、 氰基、 卤基、 羟基、 杂环 2 基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基和氧代基， 或者两个 R 或两个 R3 一起形成稠合或螺环烷基、 经取代环烷基、 杂环基或经取代杂环基环， 或稠合芳基、 经取 代芳基、 杂芳基或经取代杂芳基环 ；
     p 为 0、 1、 2或3；
     v 和 s 独立地为 0、 1、 2、 3、 4 或 5， 条件是当环 A 是芳香族时， R2 或 R3 中至少一个选 自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代 烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基和氧代基 ；
     Q 选自由以下组成的群组 ： 环烷基、 经取代环烷基、 环烯基、 经取代环烯基、 杂环基 和经取代杂环基 ；
     Z 选自由以下组成的群组
     (a) 羧基和羧基酯 ；
     (b)-C(X4)NR18R19， 其中 X4 是＝ O、 ＝ NH 或＝ N- 烷基， R18 和 R19 独立地选自由以下组 成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 18 19 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 或者 R 和 R 连司其所侧接的氮原子一起 形成杂环基、 经取代杂环基、 杂芳基或经取代杂芳基环基 ； 3 21
     (c)-C(X )NR S(O)2R4 或 -C(X3)NR21S(O)R4， 其中 X3 选自＝ O、 ＝ NR24 和＝ S， 其中 R24 是氢、 烷基或经取代烷基 ； R4 选自烷基、 经取代烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳 22 23 21 22 23 基、 杂环基、 经取代杂环基和 NR R ， 其中 R 、 R 和 R 独立地为氢、 烷基、 经取代烷基、 环烷 21 22 22 23 基或经取代环烷基 ； 或者 R 和 R 或 R 和 R 连同其所结合的原子连接在一起形成任选取 代的杂环基 ；
     (d)-C(X2)-N(R31)CR32R33C( ＝ O)R34， 其中 X2 选自＝ O、 ＝ S 和＝ NR11， 其中 R11 为氢或 烷基， R34 选自 -OR17 和 -NR18R19， 其中 R17 选自氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基 ； R18 和 R19 如 上文所定义 ；
     R32 和 R33 独立地选自氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环 基；
     或者， 所定义的 R32 和 R33 连同其所侧接的碳原子一起形成环烷基、 经取代环烷基、 杂环基或经取代杂环基，
     又或者， R32 或 R33 中的一个是氢、 烷基或经取代烷基， 而另一个连同其所侧接的碳 17 18 原子与 R 和其所侧接的氧原子或 R 和其所侧接的氮原子连接在一起， 形成杂环基或经取 代杂环基 ；
     R31 选自氢和烷基， 或当 R32 和 R33 不连接在一起形成环时并且当 R32 或 R33 和 R17 或 R18 不连接形成杂环基或经取代杂环基时， 则 R31 连同其所侧接的氮原子可与 R32 和 R33 中的 一者一起形成杂环基或经取代杂环基 ；
     (e)-C(X2)-N(R31)CR25R26R27， 其中 X2 和 R31 如上文所定义， 并且 R25、 R26 和 R27 独立地 选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂环基、 经取代杂环基、 杂芳 25 26 基和经取代杂芳基， 或 R 和 R 连同其所侧接的碳原子一起形成环烷基、 经取代环烷基、 杂 环基或经取代杂环基 ； 和
     (f) 羧酸电子等排体， 其中所述电子等排体并非如 (a) 到 (e) 中所定义。
     在一个实施例中， 提供一种式 (II) 化合物或其药学上可接受的盐 ：
     其中 ：
     Z、 Q、 L、 Rb、 R1、 R2、 R3、 p、 v、 s 和 如先前所定义 ； K是N或C； 且 b 3 3
     T 选自由以下组成的群组 ： N、 NR 、 CH、 CH2、 CHR 、 CR 、 O、 S、 S(O) 和 S(O)2， 其中 K 或 b 2 3 T 中至少一者是 N 或 NR ， 并且当一个 是双键时， R 或 R 中至少一者选自由以下组成的群 组： 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取 代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基和经取代杂芳基， 或 2 3 者两个 R 或两个 R 一起形成稠合环烷基、 经取代环烷基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取
     代芳基、 杂芳基或经取代杂芳基环。
     在一个实施例中， 提供一种式 (IIa) 化合物或其药学上可接受的盐 ：
     其中 ：
     Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如前文所定义 ； R3a 是 H 或 R3 ； 并且 R2、 R3 或 R3a 中至少 一者选自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂 芳基、 经取代杂芳基和氧代基。
     在一个实施例中， 提供一种式 (IIb) 或 (IIc) 化合物或其药学上可接受的盐
     其中 ：
     Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如前文所定义 ； 并且 R2 或 R3 中至少一者选自由以下组 成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基和氧代基。
     在一个实施例中， 提供一种式 (IId)、 (IIe)、 (IIf) 化合物或其药学上可接受的盐
     其中 ： Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如前文所定义。 在一个实施例中， 提供一种式 (IIIa) 到 (IIIc) 化合物或其药学上可接受的盐其中 ：
     Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如前文所定义 ； R3a 是 H 或 R3 ； 并且 R2、 R3 或 R3a 中至少 一者选自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 经取代酰基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基 和氧代基。
     在一个实施例中， 提供一种药学组合物， 其包含药学上可接受的载剂和治疗有效 量的式 (I)、 (II)、 (IIa) 到 (IIf) 和 (IIIa) 到 (IIIc) 中任一者的化合物。
     在其它实施例中， 提供制备式 (I)、 (II)、 (IIa) 到 (IIf) 和 (IIIa) 到 (IIIc) 中任 一者的化合物和其组合物的方法， 以及其用于治疗性用途的方法。 在一个实施例中， 提供一 种治疗患者的至少部分由黄病毒科病毒介导的病毒感染的方法， 其包含对患者投予包含式 (I)、 (II)、 (IIa) 到 (IIf) 和 (IIIa) 到 (IIIc) 中任一者的化合物或其盐的组合物。在一 些方面中， 病毒感染是由丙型肝炎病毒介导。
     本发明的这些和其它实施例将于下文中进一步描述。
     具体实施方式 在本申请案全文中， 提到各种与化合物、 组合物和方法有关的实施例。 各种实施例 都打算提供多个说明性实例， 而不应将其视为对替代性种类的描述。相反， 应注意， 本文提 供的对于各种实施例的描述的范围可能重叠。本文所论述的实施例仅为说明性的， 而不打 算限制本发明的范围。
     定义
     应了解， 本文中使用的术语只是出于描述特定实施例的目的， 并不打算限制本发 明的范围。在本说明书以及随附权利要求书中， 所提到的多种术语应定义为具有以下含 义：
     “烷基” 是指具有 1 到 10 个碳原子并且在一些实施例中具有 1 到 6 个碳原子的单 价直链或分支链饱和脂肪族烃基。 “C1-6 烷基” 是指具有 1 到 6 个碳原子的烷基。例如， 本 术语包括直链和分支链烃基， 如甲基 (CH3-)、 乙基 (CH3CH2-)、 正丙基 (CH3CH2CH2-)、 异丙基 ((CH3)2CH-)、 正丁基 (CH3CH2CH2CH2-)、 异丁基 ((CH3)2CHCH2-)、 仲丁基 ((CH3)(CH3CH2)CH-)、 叔丁基 ((CH3)3C-)、 正戊基 (CH3CH2CH2CH2CH2-) 和新戊基 ((CH3)3CCH2-)。
     “经取代烷基” 是指具有 1 到 5 个， 并且在一些实施例中 1 到 3 个或 1 到 2 个取代基 的烷基， 取代基选自由以下组成的群组 ： 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 烷氧基、 经取 代烷氧基、 酰基、 酰氨基、 酰氧基、 氨基、 经取代氨基、 氨基羰基、 氨基硫羰基、 氨基羰基氨基、 氨基硫羰基氨基、 氨基羰氧基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰氧基、 氨基磺酰基氨基、 脒基、 芳基、 经 取代芳基、 芳氧基、 经取代芳氧基、 芳硫基、 经取代芳硫基、 叠氮基、 羧基、 羧基酯、 ( 羧基酯 ) 氨基、 ( 羧基酯 ) 氧基、 氰基、 环烷基、 经取代环烷基、 环烷基氧基、 经取代环烷基氧基、 环烷 基硫基、 经取代环烷基硫基、 胍基、 经取代胍基、 卤基、 羟基、 羟氨基、 烷氧基氨基、 肼基、 经取 代肼基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂芳基氧基、 经取代杂芳基氧基、 杂芳基硫基、 经取代杂芳 基硫基、 杂环基、 经取代杂环基、 杂环基氧基、 经取代杂环基氧基、 杂环基硫基、 经取代杂环 基硫基、 硝基、 螺环烷基、 SO3H、 经取代磺酰基、 磺酰氧基、 硫酰基、 硫氰酸基、 硫氢基、 烷硫基 和经取代烷硫基， 其中所述取代基如本文中定义。 “烯基” 是指具有 2 到 10 个碳原子， 而在一些实施例中具有 2 到 6 个碳原子或 2 到 4 个碳原子， 并且具有至少一个烯系不饱和位点 ( ＞ C ＝ C ＜ ) 的直链或分支链烃基。 例如， (Cx-Cy) 烯基是指具有 x 到 y 个碳原子的烯基， 并且意在包括例如乙烯基、 丙烯基、 1， 3- 丁二 烯基等。
     “经取代烯基” 是指具有 1 到 3 个取代基， 并且在一些实施例中具有 1 到 2 个取 代基的烯基， 取代基选自由以下组成的群组 ： 烷氧基、 经取代烷氧基、 酰基、 酰氨基、 酰氧基、 烷基、 经取代烷基、 炔基、 经取代炔基、 氨基、 经取代氨基、 氨基羰基、 氨基硫羰基、 氨基羰基 氨基、 氨基硫羰基氨基、 氨基羰氧基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰氧基、 氨基磺酰基氨基、 脒基、 芳 基、 经取代芳基、 芳氧基、 经取代芳氧基、 芳硫基、 经取代芳硫基、 羧基、 羧基酯、 ( 羧基酯 ) 氨 基、 ( 羧基酯 ) 氧基、 氰基、 环烷基、 经取代环烷基、 环烷基氧基、 经取代环烷基氧基、 环烷基 硫基、 经取代环烷基硫基、 胍基、 经取代胍基、 卤基、 羟基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂芳基氧 基、 经取代杂芳基氧基、 杂芳基硫基、 经取代杂芳基硫基、 杂环基、 经取代杂环基、 杂环基氧 基、 经取代杂环基氧基、 杂环基硫基、 经取代杂环基硫基、 硝基、 SO3H、 经取代磺酰基、 磺酰氧 基、 硫酰基、 硫氢基、 烷硫基和经取代烷硫基， 其中所述取代基如本文中定义， 条件是任何羟 基或硫氢基取代都不应连接到烯系 ( 不饱和 ) 碳原子。
     “炔基” 是指具有 2 到 10 个碳原子， 而在一些实施例中具有 2 到 6 个碳原子或 2 到 4 个碳原子， 并且具有至少一个三键的直链或分支链烃基。术语 “炔基” 还打算包括具有一 个三键和一个双键的烃基。例如， (C2-C6) 炔基打算包括乙炔基、 丙炔基等。
     “经取代炔基” 是指具有 1 到 3 个取代基， 而在一些实施例中具有 1 到 2 个取代 基的炔基， 取代基选自由以下组成的群组 ： 烷氧基、 经取代烷氧基、 酰基、 酰氨基、 酰氧基、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 氨基、 经取代氨基、 氨基羰基、 氨基硫羰基、 氨基羰基 氨基、 氨基硫羰基氨基、 氨基羰氧基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰氧基、 氨基磺酰基氨基、 脒基、 芳 基、 经取代芳基、 芳氧基、 经取代芳氧基、 芳硫基、 经取代芳硫基、 羧基、 羧基酯、 ( 羧基酯 ) 氨
     基、 ( 羧基酯 ) 氧基、 氰基、 环烷基、 经取代环烷基、 环烷基氧基、 经取代环烷基氧基、 环烷基 硫基、 经取代环烷基硫基、 胍基、 经取代胍基、 卤基、 羟基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂芳基氧 基、 经取代杂芳基氧基、 杂芳基硫基、 经取代杂芳基硫基、 杂环基、 经取代杂环基、 杂环基氧 基、 经取代杂环基氧基、 杂环基硫基、 经取代杂环基硫基、 硝基、 SO3H、 经取代磺酰基、 磺酰氧 基、 硫酰基、 硫氢基、 烷硫基和经取代烷硫基， 其中所述取代基如本文中定义， 条件是任何羟 基或硫氢基取代都不应连接到炔属碳原子。
     “C2-C4 亚烷基” 是指具有 1 到 4 个碳的二价直链烷基。
     “C1-C5 亚杂烷基” 是指亚烷基中的一个或两个 -CH2- 基团经 -S- 或 -O- 置换， 得到具 有 1 到 5 个碳的亚杂烷基， 条件是亚杂烷基不含 -O-O-、 -S-O- 或 -S-S- 基团。 当存在 -S- 基 团时， 术语 “C1-C5 亚杂烷基” 包括相应的氧化物代谢物 -S(O)- 和 -S(O)2-。 “烷氧基” 是指 基团 -O- 烷基， 其中烷基于本文中定义。烷氧基包括例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧 基、 正丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基和正戊氧基。
     “经取代烷氧基” 是指基团 -O-( 经取代烷基 )， 其中经取代烷基如本文中定义。
     “酰基” 是指基团 H-C(O)-、 烷基 -C(O)-、 经取代烷基 -C(O)-、 烯基 -C(O)-、 经取代 烯基 -C(O)-、 炔基 -C(O)-、 经取代炔基 -C(O)-、 环烷基 -C(O)-、 经取代环烷基 -C(O)-、 芳 基 -C(O)-、 经取代芳基 -C(O)-、 杂芳基 -C(O)-、 经取代杂芳基 -C(O)、 杂环基 -C(O)- 和经取 代杂环基 -C(O)-， 其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经 取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代芳基、 杂环基和经取代杂环基都如本文所定 义。酰基包括 “乙酰基” CH3C(O)-。 40
     “酰 氨 基”是 指 基 团 -NR C(O) 烷 基、 -NR40C(O) 经 取 代 烷 基、 -NR40C(O) 环 烷 基、 -NR40C(O) 经 取 代 环 烷 基、 -NR40C(O) 烯 基、 -NR40C(O) 经 取 代 烯 基、 -NR40C(O) 炔 基、 -NR40C(O) 经 取 代 炔 基、 -NR40C(O) 芳 基、 -NR40C(O) 经 取 代 芳 基、 -NR40C(O) 杂 芳 基、 -NR40C(O) 经取代杂芳基、 -NR40C(O) 杂环基和 -NR40C(O) 经取代杂环基， 其中 R40 是氢或 烷基， 并且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环 烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
     “酰氧基”指基团烷基 -C(O)O-、 经取代烷基 -C(O)O-、 烯基 -C(O)O-、 经取代烯 基 -C(O)O-、 炔基 -C(O)O-、 经取代炔基 -C(O)O-、 芳基 -C(O)O-、 经取代芳基 -C(O)O-、 环烷 基 -C(O)O-、 经取代环烷基 -C(O)O-、 杂芳基 -C(O)O-、 经取代杂芳基 -C(O)O-、 杂环基 -C(O) O- 和经取代杂环基 -C(O)O-， 其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基 如本文所定义。
     “氨基” 是指基团 -NH2。
     “经取代氨基” 是指基团 -NR41R42， 其中 R41 和 R42 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经 取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基、 经取代杂环基、 -SO2- 烷基、 -SO2- 经取代烷 基、 -SO2- 烯基、 -SO2- 经取代烯基、 -SO2- 环烷基、 -SO2- 经取代环烷基、 -SO2- 芳基、 -SO2- 经 取代芳基、 -SO2- 杂芳基、 -SO2- 经取代杂芳基、 -SO2- 杂环基和 -SO2- 经取代杂环基， 并且其 41 42 41 中 R 和 R 任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 条件是 R 和 R42 不同时为氢， 并且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基都如本文中 41 42 所定义。当 R 为氢并且 R 为烷基时， 经取代氨基在本文中有时称为烷基氨基。当 R41 和 R42 都为烷基时， 经取代氨基在本文中有时称为二烷基氨基。 当提到单取代的氨基时， 其意思 41 42 41 42 指 R 或 R 是氢， 而非两者都为氢。当提到双取代的氨基时， 其意思指 R 和 R 都不是氢。
     “羟氨基” 是指基团 -NHOH。
     “烷氧基氨基” 是指基团 -NHO- 烷基， 其中烷基于本文中定义。 43 44
     “氨基羰基” 是指基团 -C(O)NR R ， 其中 R43 和 R44 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经 取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基、 经取代杂环基、 羟基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 43 44 氨基、 经取代氨基和酰氨基， 并且其中 R 和 R 任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环 基或经取代杂环基， 并且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷 基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本 文中所定义。
     “氨基硫羰基” 是指基团 -C(S)NR43R44， 其中 R43 和 R44 独立地选自由以下组成的群 组： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 43 44 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 并且其中 R 和 R 任选与其 所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 而且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经 取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂 芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “氨基羰基氨基” 是指基团 -NR40C(O)NR43R44， 其中 R40 为氢或烷基， 并且 R43 和 R44 独 立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 43 44 而且其中 R 和 R 任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 并且其中 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取 代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “氨基硫羰基氨基” 是指基团 -NR40C(S)NR43R44， 其中 R40 为氢或烷基， 并且 R43 和 R44 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔 基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环 43 44 基， 而且其中 R 和 R 任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 并且其 中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经 取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “氨基羰氧基” 是指基团 -O-C(O)NR43R44， 其中 R43 和 R44 独立地选自由以下组成的群 组： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 43 44 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 并且其中 R 和 R 任选与其 所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 而且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经 取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂 芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “氨基磺酰基” 是指基团 -SO2NR43R44， 其中 R43 和 R44 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 并且其中 R43 和 R44 任选与其所 结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 而且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取 代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳 基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “氨基磺酰氧基” 是指基团 -O-SO2NR43R44， 其中 R43 和 R44 独立地选自由以下组成的群 组： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 43 44 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 并且其中 R 和 R 任选与其 所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 而且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经 取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂 芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “氨基磺酰基氨基” 是指基团 -NR40-SO2NR43R44， 其中 R40 为氢或烷基， 并且 R43 和 R44 独 立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 43 44 而且其中 R 和 R 任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 并且其中 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取 代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “脒基” 是指基团 -C( ＝ NR45)NR43R44， 其中 R45、 R43 和 R44 独立地选自由以下组成的群 组： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 43 44 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 并且其中 R 和 R 任选与其 所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 而且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经 取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂 芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “芳基” 或 “Ar” 是指具有 6 到 14 个碳原子、 无环杂原子并且具有单个环 ( 例如苯 基 ) 或多个稠环 ( 例如萘基或蒽基 ) 的芳香族基团。对于多环系统， 包括具有不含环杂原 子的芳香族和非芳香族环的稠环、 桥环和螺环系统， 术语 “芳基” 或 “Ar” 适用于连接点是在 芳香族碳原子上的情形 ( 例如 5， 6， 7， 8 四氢萘 -2- 基是芳基， 因为其连接点是在芳香族苯 环的 2 位 )。
     “经取代芳基” 是指经 1 到 8 个， 而在一些实施例中经 1 到 5 个、 1 到 3 个或 1 到 2 个取代基取代的芳基， 取代基选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯 基、 炔基、 经取代炔基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 酰基、 酰氨基、 酰氧基、 氨基、 经取代氨基、 氨 基羰基、 氨基硫羰基、 氨基羰基氨基、 氨基硫羰基氨基、 氨基羰氧基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰 氧基、 氨基磺酰基氨基、 脒基、 芳基、 经取代芳基、 芳氧基、 经取代芳氧基、 芳硫基、 经取代芳 硫基、 叠氮基、 羧基、 羧基酯、 ( 羧基酯 ) 氨基、 ( 羧基酯 ) 氧基、 氰基、 环烷基、 经取代环烷 基、 环烷基氧基、 经取代环烷基氧基、 环烷基硫基、 经取代环烷基硫基、 胍基、 经取代胍基、 卤 基、 羟基、 羟氨基、 烷氧基氨基、 肼基、 经取代肼基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂芳基氧基、 经取 代杂芳基氧基、 杂芳基硫基、 经取代杂芳基硫基、 杂环基、 经取代杂环基、 杂环基氧基、 经取 代杂环基氧基、 杂环基硫基、 经取代杂环基硫基、 硝基、 SO3H、 经取代磺酰基、 磺酰氧基、 硫酰 基、 硫氰酸基、 硫氢基、 烷硫基和经取代烷硫基， 其中所述取代基如本文中定义。
     “芳氧基” 是指基团 -O- 芳基， 其中芳基如本文中所定义， 包括例如苯氧基和萘氧基。 “经取代芳氧基” 是指基团 -O-( 经取代芳基 )， 其中经取代芳基如本文中定义。
     “芳硫基” 是指基团 -S- 芳基， 其中芳基如本文中所定义。
     “经取代芳硫基” 是指基团 -S-( 经取代芳基 )， 其中经取代芳基如本文中定义。
     “叠氮基” 是指基团 -N3。
     “肼基” 是指基团 -NHNH2。
     “经取代肼基” 是指基团 -NR46NR47R48， 其中 R46、 R47 和 R48 独立地选自由以下组成的群 组： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 羧基酯、 环烷基、 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基、 经取代杂环基、 -SO2- 烷基、 -SO2- 经 取代烷基、 -SO2- 烯基、 -SO2- 经取代烯基、 -SO2- 环烷基、 -SO2- 经取代环烷基、 -SO2- 芳 基、 -SO2- 经取代芳基、 -SO2- 杂芳基、 -SO2- 经取代杂芳基、 -SO2- 杂环基和 -SO2- 经取代杂 47 48 环基， 并且其中 R 和 R 任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基， 条件 47 48 是 R 和 R 不同时为氢， 并且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基 如本文中所定义。
     “氰基” 或 “腈” 是指基团 -CN。
     “羰基” 是指二价基团 -C(O)-， 其相当于 -C( ＝ O)-。
     “羧基” 指 -COOH 或其盐。
     “羧基酯” 指基团 -C(O)O- 烷基、 -C(O)O- 经取代烷基、 -C(O)O- 烯基、 -C(O)O- 经 取代烯基、 -C(O)O- 炔基、 -C(O)O- 经取代炔基、 -C(O)O- 芳基、 -C(O)O- 经取代芳基、 -C(O) O- 环烷基、 -C(O)O- 经取代环烷基、 -C(O)O- 杂芳基、 -C(O)O- 经取代杂芳基、 -C(O)O- 杂环 基和 -C(O)O- 经取代杂环基， 其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基 如本文所定义。 40
     “( 羧 基 酯 ) 氨 基” 指 基 团 -NR -C(O)O- 烷 基、 -NR40-C(O)O- 经 取 代 烷 基、 -NR40-C(O)O- 烯基、 -NR40-C(O)O- 经取代烯基、 -NR40-C(O)O- 炔基、 -NR40-C(O)O- 经取 代炔基、 -NR40-C(O)O- 芳基、 -NR40-C(O)O- 经取代芳基、 -NR40-C(O)O- 环烷基、 -NR40-C(O) O- 经取代环烷基、 -NR40-C(O)O- 杂芳基、 -NR40-C(O)O- 经取代杂芳基、 -NR40-C(O)O- 杂环基 和 -NR40-C(O)O- 经取代杂环基， 其中 R40 是烷基或氢， 并且其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取 代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳 基、 杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
     “( 羧 基 酯 ) 氧 基”指 基 团 -O-C(O)O- 烷 基、 -O-C(O)O- 经 取 代 烷 基、 -O-C(O) O- 烯基、 -O-C(O)O- 经取代烯基、 -O-C(O)O- 炔基、 -O-C(O)O- 经取代炔基、 -O-C(O)O- 芳 基、 -O-C(O)O- 经取代芳基、 -O-C(O)O- 环烷基、 -O-C(O)O- 经取代环烷基、 -O-C(O)O- 杂芳 基、 -O-C(O)O- 经取代杂芳基、 -O-C(O)O- 杂环基和 -O-C(O)O- 经取代杂环基， 其中烷基、 经 取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
     “环烷基” 是指具有 3 到 14 个碳原子、 无环杂原子并且具有单个环或多个环 ( 包括 稠环、 桥环和螺环系统 ) 的饱和或部分饱和环状基团。对于具有不含环杂原子的芳香族和
     非芳香族环的多环系统， 术语 “环烷基” 适用于连接点是在非芳香族碳原子上的情形 ( 例如 5， 6， 7， 8， - 四氢萘 -5- 基 )。术语 “环烷基” 包括环烯基， 但不包括芳香族环。环烷基的实 例包括例如金刚烷基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环辛基和环己烯基。 “Cu-v 环烷基” 是指具有 u 到 v 个碳原子的环烷基。
     “环烯基” 是指具有至少一个＞ C ＝ C ＜环不饱和位点的部分饱和环烷基环。环烯 基不包括芳香族环。
     “经取代环烷基” 是指具有 1 到 8 个或 1 到 5 个， 或在一些实施例中具有 1 到 3 个取 代基的环烷基， 取代基选自由以下组成的群组 ： 氧代基、 硫酮基、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经 取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 酰基、 酰氨基、 酰氧基、 氨基、 经取代氨 基、 氨基羰基、 氨基硫羰基、 氨基羰基氨基、 氨基硫羰基氨基、 氨基羰氧基、 氨基磺酰基、 氨基 磺酰氧基、 氨基磺酰基氨基、 脒基、 芳基、 经取代芳基、 芳氧基、 经取代芳氧基、 芳硫基、 经取 代芳硫基、 叠氮基、 羧基、 羧基酯、 ( 羧基酯 ) 氨基、 ( 羧基酯 ) 氧基、 氰基、 环烷基、 经取代环 烷基、 环烷基氧基、 经取代环烷基氧基、 环烷基硫基、 经取代环烷基硫基、 胍基、 经取代胍基、 卤基、 羟基、 羟氨基、 烷氧基氨基、 肼基、 经取代肼基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂芳基氧基、 经 取代杂芳基氧基、 杂芳基硫基、 经取代杂芳基硫基、 杂环基、 经取代杂环基、 杂环基氧基、 经 取代杂环基氧基、 杂环基硫基、 经取代杂环基硫基、 硝基、 SO3H、 经取代磺酰基、 磺酰氧基、 硫 酰基、 硫氰酸基、 硫氢基、 烷硫基和经取代烷硫基， 其中所述取代基于本文中定义。术语 “经 取代环烷基” 包括经取代环烯基。
     “环烷基氧基” 是指 -O- 环烷基， 其中环烷基如本文所定义。
     “经取代环烷基氧基” 是指 -O-( 经取代环烷基 )， 其中经取代环烷基如本文中定 义。
     “环烷基硫基” 是指 -S- 环烷基， 其中环烷基如本文所定义。
     “经取代环烷基硫基” 是指 -S-( 经取代环烷基 )。
     “胍基” 是指基团 -NHC( ＝ NH)NH2。
     “经取代胍基” 是指 -NR49C( ＝ NR49)N(R49)2， 其中 R49 各独立地选自由以下组成的群 组： 氢、 烷基、 经取代烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环 49 基， 并且连接到共用胍基氮原子的两个 R 基团任选与其所结合的氮连接在一起形成杂环 基或经取代杂环基， 条件是至少一个 R49 不为氢， 并且其中所述取代基如本文中所定义。
     “卤基” 或 “卤素” 是指氟、 氯、 溴和碘。
     “卤烷基” 是指烷基经 1 到 5 个或在一些实施例中经 1 到 3 个卤基取代。卤烷基包 括 -CF3。
     “羟基” 是指基团 -OH。
     “杂芳基” 是指具有 1 到 14 个碳原子和 1 到 6 个选自由氧、 氮和硫组成的群组的杂 原子的芳香族基团， 其包括单环系统 ( 例如咪唑基 ) 和多环系统 ( 例如苯并咪唑 -2- 基和 苯并咪唑 -6- 基 )。 对于多环系统， 包括具有芳香族和非芳香族环的稠环、 桥环和螺环系统， 术语 “杂芳基” 适用于存在至少一个环杂原子而且连接点是在芳香族环原子上的情形 ( 例 如 1， 2， 3， 4- 四氢喹啉 -6- 基和 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )。在一个实施例中， 杂芳基的氮 和 / 或硫环原子任选经氧化提供 N- 氧化物 (N → O)、 亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地说， 术语杂芳基包括 ( 但不限于 ) 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 咪唑基、异噁唑基、 吡咯基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 苯并呋喃基、 四氢苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并三唑基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并噁唑基、 喹啉基、 四氢喹啉 基、 异喹啉基、 喹唑啉酮基、 苯并咪唑基、 苯并异噁唑基或苯并噻吩基。
     “经取代杂芳基” 是指经 1 到 8 个， 或在一些实施例中经 1 到 5 个， 或 1 到 3 个， 或 1 到 2 个取代基取代的杂芳基， 取代基选自由关于经取代芳基所定义的取代基组成的群组。
     “杂芳基氧基” 是指 -O- 杂芳基， 其中杂芳基如本文所定义。
     “经取代杂芳基氧基” 是指基团 -O-( 经取代杂芳基 )， 其中经取代杂芳基如本文中 定义。
     “杂芳基硫基” 是指基团 -S- 杂芳基， 其中杂芳基如本文中定义。
     “经取代杂芳基硫基” 是指基团 -S-( 经取代杂芳基 )， 其中经取代杂芳基如本文中 定义。
     “杂环的” 或 “杂环” 或者 “杂环烷基” 或 “杂环基” 是指具有 1 到 14 个碳原子和 1 到 6 个选自由氮、 硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或部分饱和但非芳香族的环状基团， 其包 括单环和多环系统， 包括稠环、 桥环和螺环系统。对于具有芳香族和 / 或非芳香族环的多环 系统， 术语 “杂环的” 、 “杂环” 、 “杂环烷基” 或 “杂环基” 适用于存在至少一个环杂原子并且 连接点是在非芳香族环的原子上的情形 ( 例如 1， 2， 3， 4- 四氢喹啉 -3- 基、 5， 6， 7， 8- 四氢喹 啉 -6- 基和十氢喹啉 -6- 基 )。在一个实施例中， 杂环基的氮和 / 或硫原子任选经氧化提供 N- 氧化物、 亚磺酰基、 磺酰基部分。 更具体地说， 杂环基包括 ( 但不限于 ) 四氢吡喃基、 哌啶 基、 N- 甲基哌啶 -3- 基、 哌嗪基、 N- 甲基吡咯烷 -3- 基、 3- 吡咯烷基、 2- 吡咯烷酮 -1- 基、 吗 啉基和吡咯烷基。表示碳原子数的词头 ( 例如 C3-C10) 是指杂环基除开杂原子数外的部分 中的碳原子总数。
     “经取代杂环的” 或 “经取代杂环” 或 “经取代杂环烷基” 或 “经取代杂环基” 是指 经 1 到 5 个或在一些实施例中经 1 到 3 个如关于经取代环烷基所定义的取代基取代的本文 所定义的杂环基。
     “杂环基氧基” 是指基团 -O- 杂环基， 其中杂环基如本文中定义。
     “经取代杂环基氧基” 是指基团 -O-( 经取代杂环基 )， 其中经取代杂环基如本文中 定义。
     “杂环基硫基” 是指基团 -S- 杂环基， 其中杂环基如本文中定义。
     “经取代杂环基硫基” 是指基团 -S-( 经取代杂环基 )， 其中经取代杂环基如本文中 定义。
     杂环和杂芳基的实例包括 ( 但不限于 ) 吖丁啶、 吡咯、 咪唑、 吡唑、 吡啶、 吡嗪、 嘧啶、 哒嗪、 吲哚嗪、 异吲哚、 吲哚、 二氢吲哚、 吲唑、 嘌呤、 喹嗪、 异喹啉、 喹啉、 酞嗪、 萘基 吡啶、 喹喔啉、 喹唑啉、 噌啉、 喋啶、 咔唑、 咔啉、 菲啶、 吖啶、 菲啉、 异噻唑、 吩嗪、 异噁唑、 吩 噁嗪、 吩噻嗪、 咪唑烷、 咪唑啉、 哌啶、 哌嗪、 吲哚啉、 邻苯二甲酰亚胺、 1， 2， 3， 4- 四氢 - 异 喹啉、 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [b] 噻吩、 噻唑、 噻唑烷、 噻吩、 苯并 [b] 噻吩、 吗啉基、 硫吗啉基 (thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、 1， 1- 二氧代硫吗啉基、 哌啶基、 吡咯烷和四氢呋喃 基。杂环和杂芳基的其它实例包括氧吲哚 (oxindole)、 异喹啉、 四氢喹啉和四氢异喹啉。
     “硝基” 是指基团 -NO2。
     “氧代基” 是指原子 ( ＝ O)。“氧化物” 是指由一个或多个杂原子氧化得到的产物。实例包括 N- 氧化物、 亚砜和砜。 “螺环烷基” 是指通过用具有 2 到 9 个碳原子的亚烷基置换共用碳原子上的两个氢 原子而形成的 3 元到 10 元环状取代基， 如以下结构图解说明， 其中此处显示的连接到标记 为波形线的键的亚甲基经螺环烷基取代 ：
     “磺酰基” 是指二价基团 -S(O)2-。
     “经取代磺酰基” 是指基团 -SO2- 烷基、 -SO2- 经取代烷基、 -SO2- 烯基、 -SO2- 经取代 烯基、 -SO2- 炔基、 -SO2- 经取代炔基、 -SO2- 环烷基、 -SO2- 经取代环烷基、 -SO2- 芳基、 -SO2- 经 取代芳基、 -SO2- 杂芳基、 -SO2- 经取代杂芳基、 -SO2- 杂环基、 -SO2- 经取代杂环基， 其中烷 基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代 芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。经取代磺酰基包括 苯基 -SO2- 和 4- 甲基苯基 -SO2-。 例如甲基 -SO2-、
     “磺酰氧基” 是指基团 -OSO2- 烷基、 -OSO2- 经取代烷基、 -OSO2- 烯基、 -OSO2- 经取 代烯基、 -OSO2- 环烷基、 -OSO2- 经取代环烷基、 -OSO2- 芳基、 -OSO2- 经取代芳基、 -OSO2- 杂 芳基、 -OSO2- 经取代杂芳基、 -OSO2- 杂环基、 -OSO2- 经取代杂环基， 其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经 取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
     “硫酰基” 是指基团 H-C(S)-、 烷基 -C(S)-、 经取代烷基 -C(S)-、 烯基 -C(S)-、 经取 代烯基 -C(S)-、 炔基 -C(S)-、 经取代炔基 -C(S)-、 环烷基 -C(S)-、 经取代环烷基 -C(S)-、 芳 基 -C(S)-、 经取代芳基 -C(S)-、 杂芳基 -C(S)-、 经取代杂芳基 -C(S)-、 杂环基 -C(S)- 和经 取代杂环基 -C(S)-， 其中烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 环烷基、 经取代环烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基如本文所 定义。
     “硫氢基” 是指基团 -SH。
     “烷硫基” 是指基团 -S- 烷基， 其中烷基如本文中定义。
     “经取代烷硫基” 是指基团 -S-( 经取代烷基 )， 其中经取代烷基如本文中定义。
     “硫羰基” 是指二价基团 -C(S)-， 其相当于 -C( ＝ S)-。
     “硫酮基” 是指原子 ( ＝ S)。
     “硫氰酸基” 是指基团 -SCN。
     如本文所使用， “化合物” 是指本文所公开的一般式、 所述一般式的任何亚属所涵 盖的化合物， 以及所述一般式和亚属式内化合物的任何形式， 包括化合物的同位素、 外消旋 体、 立体异构体和互变异构体。
     “同位素” 是指药学上可接受的同位素标记化合物， 其中 (1) 一个或多个原子经原 子数相同， 但原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子置换， 和/ 或 (2) 一个或多个原子的同位素比率不同于天然存在的比率。
     适合纳入本发明化合物中的同位素的实例包含氢的同位素， 例如 2H 和 3H ； 碳的同 11 13 14 36 18 位素， 例如 C、 C 和 C ； 氯的同位素， 例如 Cl ； 氟的同位素， 例如 F ； 碘的同位素， 例如 123I 17 和 125I ； 氮的同位素， 例如 13N 和 15N ； 氧的同位素， 例如 15O、 O 和 18O ； 磷的同位素， 例如 32P ； 和硫的同位素， 例如 35S。
     某些经过同位素标记的式 (I) 化合物， 例如并有放射性同位素的式 (I) 化合物， 适 用于药物和 / 或底物组织分布研究中。就易于并入和检测方式简便来看， 放射性同位素氚 3 14 ( 即 H) 和碳 -14( 即 C) 特别适用于此目的。
     用较重同位素 ( 例如氘， 即 2H) 进行取代可因代谢稳定性较高而提供某些治疗益 处 ( 例如， 体内半衰期增加或剂量需求减少 )， 并因此在一些情况中可为优选的。 11 18 15
     用正电子发射同位素 ( 例如 C、 F、 O 和 13N) 进行取代， 可以用于正电子发射计 算机断层显像 (Positron Emission Topography， PET) 研究中， 来检测底物受体占有率。
     一般可以利用所属领域技术人员已知的常规技术， 或通过与随附实例和制备中所 述类似的方法， 使用适宜的经同位素标记的试剂替代先前所用的未标记试剂， 来制备经同 位素标记的式 (I) 化合物。
     在一个实施例中， 取代基 Q 的一个或两个氢原子经氘原子置换。
     “外消旋体” 是指对映异构体的混合物。
     化合物的 “溶剂化物” 是指如上文所定义的化合物结合到化学计量或非化学计量 的量的溶剂得到的化合物。化合物的溶剂化物包括所有形式化合物的溶剂化物。优选溶剂 具有挥发性、 无毒和 / 或对于微量投予人类是可接受的。合适的溶剂包括水。
     “立体异构体” 是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对 映异构体和非对映异构体。
     “互变异构体” 是指质子位置不同的化合物的交替形式， 如烯醇 - 酮和亚胺 - 烯胺 互变异构体， 或有环原子同时与环 -NH- 部分和环＝ N- 部分连接的杂芳基 ( 如吡唑、 咪唑、 苯并咪唑、 三唑和四唑 ) 的互变异构体形式。
     “电子等排体” 是分子式不同但展现相同或相似特性的不同化合物。例如， 四唑是 羧酸的电子等排体， 因为其模拟羧酸的特性， 即使二者具有极为不同的分子式。四唑是羧 酸的许多可能电子等排替换物中的一者。本发明所涵盖的其它羧酸电子等排体包括 -COOH 、 -SO3H、 -SO2HNRk’ 、 -PO2(Rk’ )2、 -CN、 -PO3(Rk’ )2、 -ORk、 -SRk’ 、 -NHCORk’ 、 -N(Rk’ )2、 -CON(Rk’ )2、 -CONH( k k k k k O)R ’ 、 -CONHNHSO2R ’ 、 -COHNSO2R ’ 和 -CONR ’ CN， 其中 R ’ 选自氢、 羟基、 卤基、 卤烷基、 硫羰 基、 烷氧基、 烯氧基、 烷基芳氧基、 芳氧基、 芳基烷氧基、 氰基、 硝基、 亚氨基、 烷基氨基、 氨基 烷基、 硫氢基、 硫烷基、 烷硫基、 磺酰基、 烷基、 烯基或炔基、 芳基、 芳烷基、 环烷基、 杂芳基、 杂 m m 环和 CO2R ’ ( 其中 R ’ 是氢烷基或烯基 )。此外， 羧酸电子等排体可以包括 5 元到 7 元碳环， 或含有处于任何化学稳定氧化态的 CH2、 O、 S 或 N 的任何组合的 5 元到 7 元杂环， 其中所述 环结构中一个或多个位置上的任何原子任选经取代。 以下结构是本发明所涵盖的优选羧酸 电子等排体的非限制性实例。
     “羧酸生物电子等排体” 是在生物条件下表现为羧酸电子等排体的化合物。
     本说明书中未具体图解说明或描述的其它羧酸电子等排体也涵盖在本发明中。
     “药学上可接受的盐” 是指由所属领域中众所周知的多种有机和无机反离子得到 的药学上可接受的盐， 其包括 ( 仅举例来说 ) 钠、 钾、 钙、 镁、 铵和四烷基铵盐， 而且当分子含 有碱性官能团时， 所述盐是有机或无机酸盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 酒石酸盐、 甲磺酸盐、 乙酸盐、 马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括 P. 海恩瑞奇·斯塔霍尔 (P.HeinrichStahl)， 卡米勒 G. 维姆斯 (Camille G.Wermuth)( 编 )， 药用盐特性、 选择和使用手册 (Handbook of Pharmaceutical Salts Properties， Selection， and Use) ； 2002 中所述的盐。
     “患者” 是指哺乳动物， 并且包括人类和非人类哺乳动物。
     “治疗” 患者的疾病或患者疾病的 “治疗” 是指 (1) 预防易患疾病或尚未展现疾病 症状的患者发生所述疾病 ； (2) 抑制疾病或阻滞其发展 ； 或 (3) 改善疾病或使疾病退化。
     除非另作指示， 否则通过命名官能团的末端部分， 随后向着连接点的方向命名相 邻官能团， 来命名本文中未明确定义的取代基。例如， 取代基 “芳基烷氧基羰基” 是指基团 ( 芳基 )-( 烷基 )-O-C(O)-。
     应了解， 在上文所定义的所有经取代基团中， 通过定义本身又具有取代基的取代 基而获得的聚合物不打算纳入本文。在这些情形下， 所述取代基的最大数目为 3。例如， 具 有两个其它经取代芳基的经取代芳基的一系列取代限于 - 经取代芳基 -( 经取代芳基 )- 经 取代芳基。
     类似地， 应了解， 上述定义不打算包括不允许的取代模式 ( 例如， 经 5 个氟基取代 的甲基 )。所述不允许的取代模式是所属领域技术人员众所周知的。
     相应地， 在一个实施例中， 提供一种式 (I) 化合物 ：
     其中 ：环 A 与 B 一起含有 1 到 4 个独立地选自 O、 N、 NRb、 S、 S(O) 和 S(O)2 的环杂原子 ；
     表示单键或双键 ；
     e是0或1；
     f是0或1；
     L 是任选经 (Ra)n 取代的 C2 到 C6 亚烷基， 其中一个 -CH2- 基团任选经 -NRb-、 ＞ (C ＝ O)、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2- 或 -O- 置换， 并且两个 -CH2- 基团任选一起形成双键 ； a
     R 选自由以下组成的群组 ： 卤基、 氨基、 经取代氨基、 酰基、 酰氨基、 氨基羰基、 烷 基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 羧基酯、 羟基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氧代基、 杂环基和 a 经取代杂环基， 或连接到共用碳原子的两个 R 一起形成螺环烷基、 经取代环烷基、 杂环基或 经取代杂环基环 ；
     n 为 0、 1或2； b
     R 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 酰基、 氨基羰基、 烷基、 经取代烷基和羧基 酯；
     R1 选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 卤烷基、 酰基、 酰氨基、 氨基羰基、 烷 氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 氰基、 卤基和羟基 ； 2 3
     R 与 R 独立地选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔 基、 经取代炔基、 脒基、 卤烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 酰氨基、 氨基羰基、 烷氧基、 经取代烷氧 基、 氨基、 经取代氨基、 氨基羰基氨基、 ( 羧基酯 ) 氨基、 羧基、 羧基酯、 氰基、 卤基、 羟基、 杂环 2 基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基和氧代基， 或者两个 R 或两个 3 R 一起形成稠合或螺环烷基、 经取代环烷基、 杂环基或经取代杂环基环， 或稠合芳基、 经取 代芳基、 杂芳基或经取代杂芳基环 ；
     p 为 0、 1、 2或3；
     v 和 s 独立地为 0、 1、 2、 3、 4 或 5， 条件是当环 A 是芳香族时， R2 或 R3 中至少一个选 自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代 烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基和 经取代杂芳基 ；
     Q 选自由以下组成的群组 ： 环烷基、 经取代环烷基、 环烯基、 经取代环烯基、 杂环基 和经取代杂环基 ；
     Z 选自由以下组成的群组
     (a) 羧基和羧基酯 ；
     (b)-C(X4)NR18R19， 其中 X4 是＝ O、 ＝ NH 或＝ N- 烷基， R18 和 R19 独立地选自由以下组 成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 18 19 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 或者 R 和 R 连同其所侧接的氮原子一起 形成杂环基、 经取代杂环基、 杂芳基或经取代杂芳基环基 ； 3 21
     (c)-C(X )NR S(O)2R4 或 -C(X3)NR21S(O)R4， 其中 X3 选自＝ O、 ＝ NR24 和＝ S， 其中 R24 是氢、 烷基或经取代烷基 ； R4 选自烷基、 经取代烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳 22 23 21 22 23 基、 杂环基、 经取代杂环基和 NR R ， 其中 R 、 R 和 R 独立地为氢、 烷基、 经取代烷基、 环烷 21 22 22 23 基或经取代环烷基 ； 或者 R 和 R 或 R 和 R 连同其所结合的原子连接在一起形成任选取 代的杂环基 ；(d)-C(X2)-N(R31)CR32R33C( ＝ O)R34， 其中 X2 选自＝ O、 ＝ S 和＝ NR11， 其中 R11 为氢或 烷基， R34 选自 -OR17 和 -NR18R19， 其中 R17 选自氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 18 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基 ； R 和 R19 如 上文所定义 ；
     R32 和 R33 独立地选自氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环 基；
     或者， 所定义的 R32 和 R33 连同其所侧接的碳原子一起形成环烷基、 经取代环烷基、 杂环基或经取代杂环基，
     又或者， R32 或 R33 中的一个是氢、 烷基或经取代烷基， 而另一个连同其所侧接的碳 17 18 原子与 R 和其所侧接的氧原子或 R 和其所侧接的氮原子连接在一起， 形成杂环基或经取 代杂环基 ；
     R31 选自氢和烷基， 或当 R32 和 R33 不连接在一起形成环时并且当 R32 或 R33 和 R17 或 R18 不连接形成杂环基或经取代杂环基时， 则 R31 连同其所侧接的氮原子可与 R32 和 R33 中的 一者一起形成杂环基或经取代杂环基 ； (e)-C(X2)-N(R31)CR25R26R27， 其中 X2 和 R31 如上文所定义， 并且 R25、 R26 和 R27 独立地 选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂环基、 经取代杂环基、 杂芳 25 26 基和经取代杂芳基， 或 R 和 R 连同其所侧接的碳原子一起形成环烷基、 经取代环烷基、 杂 环基或经取代杂环基 ； 和
     (f) 羧酸电子等排体， 其中所述电子等排体并非如 (a) 到 (e) 中所定义。
     在一个实施例中， 提供一种式 (I) 化合物， 其中 L 是任选经 Ra 取代的 C2 到 C4 亚烷 基， 其中一个 -CH2- 基团任选经 -NRb-、 ＞ (C ＝ O)、 -S- 或 -O- 置换， 并且两个 -CH2- 基团任 选一起形成双键 ；
     Ra 选自由以下组成的群组 ： 卤基、 氨基、 经取代氨基、 酰基、 酰氨基、 氨基羰基、 烷 基、 经取代烷基、 羧基酯、 羟基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 杂环基和经取代杂环基 ； b
     R 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 酰基、 氨基羰基、 烷基、 经取代烷基、 ( 羧基 酯 ) 氨基和羧基酯 ；
     R1 选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取 代氨基、 卤基和羟基 ；
     R2 和 R3 独立地选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 酰 氨基、 氨基羰基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环 基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基和氧代基 ；
     p、 v 和 s 独立地为 0、 1、 2 或 3， 条件是 R2 或 R3 中至少一个选自由以下组成的群 组： 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取 代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基和氧 代基 ；
     Q 选自由以下组成的群组 ： 环烷基、 经取代环烷基、 环烯基、 经取代环烯基、 杂环基 和经取代杂环基 ；
     Z 选自由以下组成的群组
     (a) 羧基和羧基酯 ；
     (b)-C(X4)NR18R19， 其中 X4 是＝ O、 ＝ NH 或＝ N- 烷基， R18 和 R19 独立地选自由以下组 成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 18 19 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基， 或者 R 和 R 连同其所侧接的氮原子一起 形成杂环基、 经取代杂环基、 杂芳基或经取代杂芳基环基 ； 3 21
     (c)-C(X )NR S(O)2R4， 其中 X3 选自＝ O、 ＝ NR24 和＝ S， 其中 R24 是氢、 烷基或经取 4 代烷基 ； R 选自烷基、 经取代烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基、 经取 22 23 21 22 23 代杂环基和 NR R ， 其中 R 、 R 和 R 独立地为氢、 烷基、 经取代烷基、 环烷基或经取代环烷 21 22 22 23 基； 或者 R 和 R 或 R 和 R 连同其所结合的原子连接在一起形成任选取代的杂环基 ；
     (d)-C(X2)-N(R31)CR32R33C( ＝ O)R34， 其中 X2 选自＝ O、 ＝ S 和＝ NR11， 其中 R11 为氢或 烷基， R34 选自 -OR17 和 -NR18R19， 其中 R17 选自氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 18 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基 ； R 和 R19 如 上文所定义 ；
     R32 和 R33 独立地选自氢、 烷基、 经取代烷基、 烯基、 经取代烯基、 炔基、 经取代炔基、 芳基、 经取代芳基、 环烷基、 经取代环烷基、 杂芳基、 经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环 基；
     或者， 所定义的 R32 和 R33 连同其所侧接的碳原子一起形成环烷基、 经取代环烷基、 杂环基或经取代杂环基，
     又或者， R32 或 R33 中的一个是氢、 烷基或经取代烷基， 而另一个连同其所侧接的碳 17 18 原子与 R 和其所侧接的氧原子或 R 和其所侧接的氮原子连接在一起， 形成杂环基或经取 代杂环基 ；
     R31 选自氢和烷基， 或当 R32 和 R33 不连接在一起形成环时并且当 R32 或 R33 和 R17 或 R18 不连接形成杂环基或经取代杂环基时， 则 R31 连同其所侧接的氮原子可与 R32 和 R33 中的 一者一起形成杂环基或经取代杂环基 ；
     (e)-C(X2)-N(R31)CR25R26R27， 其中 X2 和 R31 如上文所定义， 并且 R25、 R26 和 R27 独立地 选自由以下组成的群组 ： 烷基、 经取代烷基、 芳基、 经取代芳基、 杂环基、 经取代杂环基、 杂芳 25 26 基和经取代杂芳基， 或 R 和 R 连同其所侧接的碳原子一起形成环烷基、 经取代环烷基、 杂 环基或经取代杂环基 ； 和
     (f) 羧酸电子等排体， 其中所述电子等排体并非如 (a) 到 (e) 中所定义。
     在一个实施例中， 提供一种式 (II) 化合物或其药学上可接受的盐 ：
     其中 ： Z、 Q、 L、 Rb、 R1、 R2、 R3、 p、 v、 s 和 如先前所定义 ； K是N或C； 和 b 3 3 T 选自由以下组成的群组 ： N、 NR 、 CH、 CH2、 CHR 、 CR 、 O、 S、 S(O) 和 S(O)2， 其中 K 或T 中至少一者是 N 或 NRb， 并且当一个 是双键时， R2 或 R3 中至少一者选自由以下组成的群 组： 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取 代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基和经取代杂芳基， 或 2 3 者两个 R 或两个 R 一起形成稠合环烷基、 经取代环烷基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取 代芳基、 杂芳基或经取代杂芳基环。
     在一个实施例中， 提供一种式 (IIa) 化合物或其药学上可接受的盐 ：
     其中 ：
     Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如前文所定义 ； R3a 是 H 或 R3 ； 并且 R2、 R3 或 R3a 中至少 一者选自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂 芳基和经取代杂芳基。
     在一个实施例中， 提供一种式 (IIb) 或 (IIc) 化合物或其药学上可接受的盐其中 ：
     Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如前文所定义 ； 并且 R2 或 R3 中至少一者选自由以下组 成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 氨基羰基、 酰氨基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基和经取代杂芳基。
     在一个实施例中， 提供一种式 (IId)、 (IIe) 或 (IIf) 化合物或其药学上可接受的 盐
     其中 ： Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如前文所定义。 在一个实施例中， 提供一种式 (IIIa) 到 (IIIc) 化合物或其药学上可接受的盐其中 ：
     Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如前文所定义 ； R3a 是 H 或 R3 ； 并且 R2、 R3 或 R3a 中至少一 者选自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 经取代酰基、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经 取代氨基、 卤基、 羟基、 杂环基、 经取代杂环基、 芳基、 经取代芳基、 杂芳基和经取代杂芳基。
     在一个实施例中， 提供一种式 (I)、 (II)、 (IIa) 到 (IIf) 或 (IIIa) 到 (IIIc) 中任 一者的化合物的药学上可接受的盐。
     在一个实施例中， 提供一种式 (I)、 (II)、 (IIa) 到 (IIf) 或 (IIIa) 到 (IIIc) 中 任一者的化合物的溶剂化物。在一些方面中， 溶剂化物是式 (I)、 (II)、 (IIa) 到 (IIf) 或 (IIIa) 到 (IIIc) 中任一者的药学上可接受的盐的溶剂化物。
     下文将提供与上述各实施例相关的各种特征。当提到不同取代基或变量时， 这些 特征可相互组合或与本申请案中所述的任何其它实施例组合。在一些方面中， 提供具有以 下一个或多个特征的式 (I)、 (II)、 (IIa) 到 (IIf) 或 (IIIa) 到 (IIIc) 的化合物。
     在一些实施例中， v是0或1； 0、 1或2； 0、 1、 2或3； 或者 0、 1、 2、 3 或 4。
     在一些实施例中， s是0或1； 0、 1或2； 或者 0、 1、 2 或 3。
     在一些实施例中， L 是 -CH2(CH2)nCH2-， 其中 n 是 0、 1 或 2。 a
     在 一 些 实 施 例 中， L 是 任 选 经 R 取 代 的 C2 到 C4 亚 烷 基， 其 中 一 个 -CH2- 基 团 b 是 -NR -。
     在一些实施例中， Rb 选自由以下组成的群组
     在一些实施例中， L 经 Ra 取代， 并且 Ra 选自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 氨基、 a 经取代氨基、 杂环基、 羟基和经取代烷氧基。在一些实施例中， R 是氨基羰基。 a
     在一些实施例中， R 选自由以下组成的群组 ：
     其中 xx 各独立地为 0、 1、 2、 3或4； 且 a1 a2
     R 和 R 独立地选自由以下组成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 酰基、 磺酰基和经 取代磺酰基。
     在一些实施例中， Ra 选自由以下组成的群组 ：
     在一些实施例中， R2 或 R3 中至少一者选自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 酰基、 酰基 -C(O)-、 烷氧基、 经取代烷氧基、 氨基、 经取代氨基、 卤基、 羟基和氧代基。
     在一些实施例中， R3 选自由以下组成的群组 ： 经取代烷基、 氨基、 经取代氨基、 酰 基、 酰基 -C(O)-、 杂环基、 羟基和经取代烷氧基。
     在一些实施例中， 连接到共用碳原子的两个 R3 一起形成螺环烷基、 经取代环烷基、 杂环基或经取代杂环基环。
     在一些实施例中， R3 选自由以下组成的群组
     在一些实施例中， R2 选自由经取代烷氧基和杂芳基组成的群组。 在一些实施例中， R2 为在 一 些 实 施 例 中， Z 是 羧 基、 羧 基 酯、 羧 酸 电 子 等 排 体、 -C(O)NR18R19 或 -C(O) NHS(O)2R4， 其中 R18 和 R19 如技术方案 1 中所定义， 并且 R4 是烷基或芳基。
     在一些实施例中， Z 是羧基、 羧酸甲酯、 羧酸乙酯、 6-(β-D- 葡糖醛酸 ) 酯、 1H- 四 唑 -5- 基、 5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1， 2， 4- 噁二唑 -3- 基、 N-2- 氰基 - 乙酰胺、 N-2-(1H- 四 唑 -5- 基 ) 乙酰胺、 甲磺酰基氨基羰基、 三氟甲磺酰基氨基羰基、 环丙基磺酰基氨基或苯磺 酰基氨基羰基。
     在一些实施例中， Z 是羧基。
     在一些实施例中， Q 是环烷基或经取代环烷基。
     在一些实施例中， Q 是环己基或经氟取代的环己基。
     在一些实施例中， p 为 0。
     在其它实施例中， 提供具有以下一种结构的化合物 ：
     其中 R3b 选自由以下组成的群组 ： 氢、 烷基、 经取代烷基、 酰基、 磺酰基、 经取代磺酰 基和氨基羰基。
     在其它实施例中， 提供选自表 1 或表 2 的化合物， 或其药学上可接受的盐或溶剂化 物。
     表1
     表2
     在其它实施例中， 提供药学组合物， 其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量 的本文所述的一种化合物或一种或多种所述化合物的混合物。
     在其它实施例中， 提供治疗患者的至少部分由黄病毒科病毒 ( 例如 HCV) 介导的病 毒感染的方法， 所述方法包含对确诊患有所述病毒感染或有发展所述病毒感染风险的患者 投予药学组合物， 所述药学组合物包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的本文所述的 一种化合物或者一种或多种所述化合物的混合物。在另一方面中， 本文提供式 (I) 化合物 用于制备供治疗或预防所述感染的药剂的用途。在其它方面中， 患者为人类。
     在另一实施例中， 提供组合投予治疗有效量的一种或多种对 HCV 具活性的药 剂来治疗或预防患者的病毒感染的方法。针对 HCV 的活性剂包括利巴韦林、 左旋韦林 (levovirin)、 韦拉米啶 (viramidine)、 胸腺素 α-1(thymosin alpha-1)、 NS3 丝氨酸蛋白 酶抑制剂、 和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂， 单独 α 干扰素、 聚乙二醇化 α 干扰素或与利巴韦 林或韦拉米啶的组合。在一个实例中， 对 HCV 具活性的额外药剂是单独 α 干扰素或聚乙二 醇化 α 干扰素， 或其与利巴韦林或韦拉米啶的组合。在另一实例中， 活性剂是干扰素。
     投药和药学组合物
     本发明提供具有抗病毒活性 ( 包括黄病毒科病毒， 例如丙型肝炎病毒 ) 的新颖化 合物。本发明化合物通过抑制复制所涉及的酶， 包括 RNA 依赖性 RNA 聚合酶， 来抑制病毒复 制。它们也可以抑制黄病毒科病毒活性或增殖所利用的其它酶。
     一般来说， 将借助于投予起类似作用的药剂的任何公认模式来投予治疗有效量的 本发明化合物。本发明化合物 ( 即， 活性成分 ) 的实际量取决于多种因素， 例如欲治疗的疾 病的严重程度、 个体的年龄和相关健康状况、 所使用化合物的效力、 投药途径和形式以及其 它因素。所述药物可每天投予 1 次以上、 优选每天 1 次或 2 次。
     本发明化合物的治疗有效量可在每天每公斤接受者体重约 0.01 到 200 毫克， 优选 约 0.01 到 25 毫克 / 公斤 / 天， 更优选约 0.1 到 50 毫克 / 公斤 / 天的范围内。因此， 就对 70 公斤的人投药来说， 剂量范围最优选为每天约 7 到 3500 毫克。
     本发明不局限于任何特定的组合物或药学载剂， 因而可变化。 一般来说， 将借助以 下任一种途径以药学组合物形式投予本发明化合物 ： 经口、 全身 ( 例如， 透皮、 鼻内或通过 栓剂 )、 或不经肠 ( 例如， 肌肉内、 静脉内或皮下 ) 投药。 优选的投药方式是使用可根据患病 程度加以调整的常规每日剂量方案口服。组合物可呈片剂、 丸剂、 胶囊、 半固体、 散剂、 缓释 调配物 (sustained release formulation)、 溶液、 悬浮液、 酏剂、 气雾剂或任何其它适当的 组合物形式。投予本发明化合物的另一优选方式为吸入。
     调配物的选择取决于投药模式和原料药的生物利用率等多种因素。 对于经吸入递 送， 可将化合物调配为液体溶液、 悬浮液、 气雾剂推进剂或干粉的形式， 并装载于适合投药
     的分配器中。 药用吸入装置有几种 - 喷雾器吸入器、 定剂量吸入器 (metered doseinhaler， MDI) 和干粉吸入器 (dry powder inhaler， DPI)。喷雾器装置产生高速气流， 其使治疗剂 ( 其调配为液体形式 ) 以薄雾形式喷射而被带入患者的呼吸道。MDI 通常是封装有压缩气 体的调配物。 致动后， 装置通过压缩气体排出经过测量的量的治疗剂， 由此提供一种投予定 量药剂的可靠方法。DPI 分配呈自由流动粉末形式的治疗剂， 所述粉末可通过装置分散于 患者呼吸过程的吸气气流中。 为了获得自由流动粉末， 将治疗剂与乳糖等赋形剂进行调配。 将经过测量的量的治疗剂以胶囊形式存储， 并在每次致动时分配。
     近来， 基于可通过增加表面积 ( 即降低粒度 ) 来增加生物利用率的原理， 尤其针对 显示不良生物利用率的药物， 已开发出药物调配物。例如， 美国专利第 4,107,288 号描述了 一种粒度在 10nm 到 1,000nm 范围内的药物调配物， 其中活性材料支撑于大分子交联基质 上。美国专利第 5,145,684 号描述了一种药物调配物的制造， 其中在表面改性剂存在下， 将 原料药粉碎成纳米颗粒 ( 平均粒度 400nm)， 随后将其分散于液体介质中得到显示极高生物 利用率的药物调配物。
     一般来说， 组合物可由本发明化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组合构 成。可接受的赋形剂无毒、 有助于投药， 并对所述化合物的治疗益处无不利影响。此类赋形 剂可为任何固体、 液体、 半固体， 或在气雾剂组合物的情况下， 可为所属领域技术人员通常 可用的气态赋形剂。
     固体药用赋形剂包括淀粉、 纤维素、 滑石、 葡萄糖、 乳糖、 蔗糖、 明胶、 麦芽、 稻米、 面 粉、 白垩、 硅胶、 硬脂酸镁、 硬脂酸钠、 单硬脂酸甘油酯、 氯化钠、 脱脂乳粉等。液体和半固体 赋形剂可选自甘油、 丙二醇、 水、 乙醇和各种油， 包括石油、 动物油、 植物油或合成来源的油， 例如花生油、 大豆油、 矿物油、 芝麻油等。特别适于可注射溶液的优选液体载剂包括水、 盐 水、 右旋糖水溶液和二醇类。
     可使用压缩气体分散呈气雾剂形式的本发明化合物。适于所述目的的惰性气体 为氮气、 二氧化碳等。其它适当的药用赋形剂和其调配描述于 E.W. 马丁 (E.W.Martin) 编 的 雷 氏 药 学 大 全 (Remington ′ s Pharmaceutical Sciences)( 麦 克 出 版 公 司 (Mack PublishingCompany)， 第 18 版， 1990) 中。
     一种调配物中化合物的量可在所属领域技术人员所使用的全范围内变化。通常， 调配物将含有以重量百分比 (wt％ ) 计， 占总调配物约 0.01wt％到 99.99wt％的本发明化合 物， 其余为一种或多种适合的药用赋形剂。所述化合物的存在量优选为约 1wt％到 80wt％。 下文调配物实例一节中将描述代表性药物调配物。
     此外， 本发明针对一种药学组合物， 其包含治疗有效量的本发明化合物与治疗有 效量的另一针对 RNA 依赖性 RNA 病毒， 特别是针对 HCV 的活性剂的组合。对 HCV 具活性 的药剂包括 ( 但不限于 ) 利巴韦林、 左旋韦林、 韦拉米啶、 胸腺素 α-1、 HCV NS3 丝氨酸蛋 白酶抑制剂或肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、 α 干扰素、 聚乙二醇化 α 干扰素 (peg 干扰素 α(peginterferon-α))、 α 干扰素与利巴韦林的组合、 peg 干扰素 α 与利巴韦林的组合、 α 干扰素与左旋韦林的组合， 以及 peg 干扰素 α 与左旋韦林的组合。 α 干扰素包括 ( 但不 限于 ) 重组干扰素 α2a( 例如 ROFERON 干扰素， 购自霍夫曼 - 罗奇公司 (Hoffman-LaRoche)， 新泽西州纳特利 (Nutley， NJ))、 干扰素 α2b( 例如干扰能 (Intron-A) 干扰素， 购自先灵 公司 (Schering Corp.)， 美国新泽西州凯尼尔沃思 (Kenilworth， NewJersey， USA))、 复合干扰素 (consensus interferon) 和纯化的 α 干扰素产品。有关利巴韦林和其针对 HCV 的活性的论述， 参看 J.O. 桑德斯 (J.O.Saunders) 和 S.A. 雷布克 (S.A.Raybuck)， “肌苷 单磷酸脱氢酶 ： 结构、 动力学和治疗潜力的研究 (Inosine MonophosphateDehydrogenase ： Consideration of Structure， Kinetics and Therapeutic Potential)” ， 药物化学年度报 告 (Ann.Rep.Med.Chem.)， 35 ： 201-210(2000)。
     对丙型肝炎病毒具活性的药剂还包括抑制 HCV 蛋白酶、 HCV 聚合酶、 HCV 解旋酶、 HCV NS4B 蛋白、 HCV 进入、 HCV 组装、 HCV 放出、 HCV NS5A 蛋白和肌苷 5′ - 单磷酸脱氢酶的 药剂。其它药剂包括治疗 HCV 感染的核苷类似物。其它化合物还包括 WO2004/014313 和 WO 2004/014852 以及其中引用的参考文献中所公开的化合物。 专利申请案 WO 2004/014313 和 WO 2004/014852 均按引用全部并入本文中。
     具 体 抗 病 毒 剂 包 括 干 扰 素 -ω( 生 物 医 学 公 司 (BioMedicines Inc.))、 BILN-2061( 勃 林 格 殷 格 翰 公 司 (Boehringer Ingelheim))、 Summetrel( 恩 度 制 药 公 司 (EndoPharmaceuticals Holdings Inc.))、 罗 扰 素 (Roferon A)(F. 霍 夫 曼 - 罗 奇 公 司 (F.Hoffman-LaRoche))、 派罗欣 (Pegasys)(F. 霍夫曼 - 罗奇公司 )、 派罗欣 / 利巴韦林 (F. 霍夫曼 - 罗奇公司 )、 骁悉 (CellCept)(F. 霍夫曼 - 罗奇公司 )、 惠福仁 (Wellferon) ( 吉 索 史 密 斯 凯 琳 公 司 (GlaxoSmithKline))、 α- 干 扰 素 白 蛋 白 (Albuferon-α)( 人 类 基 因 组 科 学 公 司 (HumanGenome Sciences Inc.))、 左 旋 韦 林 (ICN 制 药 公 司 (ICN Pharmaceuticals))、 IDN-6556( 埃 顿 制 药 公 司 (Idun Pharmaceuticals))、 IP-501( 英 维 斯 制 药 公 司 (IndevusPharmaceuticals))、 伽 玛 干 扰 素 (Actimmune)( 英 特 穆 恩 公 司 (InterMune Inc.))、 干复津 A(Infergen A)( 英特穆恩公司 )、 ISIS 14803(ISIS 制药公司 (ISIS PharamceuticalsInc.))、 JTK-003( 日本烟草公司 (Japan Tobacco Inc.))、 派罗欣 / 赛普林 (Ceplene)( 马克西姆制药公司 (Maxim Pharmaceuticals))、 赛普林 ( 马克西姆 制药公司 )、 西维瑟 (Civacir)( 纳比生物制药公司 (Nabi Biopharmaceuticals Inc.))、 干扰能 (Intron A)/ 日达仙 (Zadaxin)( 瑞吉尼斯公司 (RegeneRx))、 左旋韦林 ( 瑞贝制 药公司 (Ribapharm Inc.))、 韦拉米啶 ( 瑞贝制药公司 )、 赫普塔姆 (Heptazyme)( 核酶制 药 公 司 (RibozymePharmaceuticals))、 干 扰 能 ( 先 灵 葆 雅 (Schering-Plough))、 佩乐能 (PEG-Intron)( 先灵葆雅 )、 瑞比顿 (Rebetron)( 先灵葆雅 )、 利巴韦林 ( 先灵葆雅 )、 佩乐 能 / 利巴韦林 ( 先灵葆雅 )、 日达仙 ( 塞克隆公司 (SciClone))、 利比 (Rebif)( 瑟罗诺公 司 (Serono))、 IFN-β/EMZ701( 传奇治疗品公司 (Transition Therapeutics))、 T67( 图 拉克公司 (TularikInc.))、 VX-497( 维特斯制药公司 (Vertex Pharmaceuticals Inc.))、 VX-950/LY-570310( 维特斯制药公司 )、 欧米干扰素 (Omniferon)( 维拉根公司 (Viragen Inc.))、 XTL-002(XTL 生物制药公司 (XTL Biopharmaceuticals))、 SCH 503034( 先灵葆 雅 )、 艾沙托立宾 (isatoribine) 以及其前药 ANA971 和 ANA975( 安纳迪公司 (Anadys))、 R1479( 罗氏生物科学公司 (Roche Biosciences))、 伐洛匹他宾 (Valopicitabine)( 埃顿斯 公司 (Idenix))、 NIM811( 诺华提斯公司 (Novartis)) 和艾提隆 (Actilon)( 科雷制药公司 (ColeyPharmaceuticals))。
     在一些实施例中， 本发明的组合物和方法含有本发明化合物和干扰素。在一些方 面中， 干扰素选自由以下组成的群组 ： 干扰素 α2B、 聚乙二醇化 α 干扰素、 复合干扰素、 干 扰素 α2A 和类淋巴母细胞干扰素 τ。在其它实施例中， 本发明组合物和方法含有本发明化合物和具有抗 HCV 活性的化 合物， 所述具有抗 HCV 活性的化合物选自由以下组成的群组 ： 白细胞介素 2、 白细胞介素 6、 白细胞介素 12、 增强 1 型辅助性 T 细胞反应的发展的化合物、 干扰性 RNA、 反义 RNA、 咪喹莫 特 (Imiquimod)、 利巴韦林、 肌苷 5′ - 单磷酸脱氢酶抑制剂、 金刚烷胺 (amantadine) 和金 刚乙胺 (rimantadine)。
     在其它实施例中， 具有抗 HCV 活性的化合物包括利巴韦林、 左旋韦林、 韦拉米啶、 胸腺素 α-1、 NS3 丝氨酸蛋白酶抑制剂和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂， 单独 α 干扰素或聚乙 二醇化 α 干扰素或其与利巴韦林或韦拉米啶的组合。
     在另一实施例中， 具有抗 HCV 活性的化合物是所述对 HCV 具活性的药剂， 即单独 α 干扰素或聚乙二醇化 α 干扰素， 或其与利巴韦林或韦拉米啶的组合。
     在其它实施例中， 提供制备式 (I) 化合物的方法。所述方法的细节可见于通用合 成实例 I-X 和合成实例中。
     通用合成方法
     本文公开的化合物可按照下文所述的通用程序和实例制备。应了解， 当给定典型 或优选工艺条件 ( 即， 反应温度、 时间、 反应物的摩尔比、 溶剂、 压力等 ) 时， 除非另作说明， 否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂变化， 但这些 条件可由所属领域技术人员根据常规优化程序确定。
     另外， 如所属领域技术人员显而易知， 常规保护基可能有必要用于防止某些 官能团遭受不合需要的反应。此项技术中众所周知适用于各种官能团的保护基以及 适用于保护特定官能团和脱除保护基的条件。例如， 多种保护基已描述于 T.W. 格林 (T.W.Greene) 和 P.G.M. 伍兹 (P.G.M.Wuts)， 有机合成中的保护基 (Protecting Groups in OrganicSynthesis)， 第 3 版， 威立出版公司 (Wiley)， 纽约 (New York)， 1999， 和其中所引用 的参考文献中。
     如果本发明化合物含有一个或多个手性中心， 则所述化合物可制备或分离成为纯 立体异构体， 即个别对映异构体或非对映异构体， 或富集立体异构体的混合物。 除非另作说 明， 否则所有这些立体异构体 ( 和富集立体异构体的混合物 ) 都包括在本发明的范围内。 纯 的立体异构体 ( 或富集立体异构体的混合物 ) 可使用例如此项技术中众所周知的光学活性 原料或立体选择性试剂制备得到。或者， 所述化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色 谱法、 手性拆分剂等方法进行分离。
     除非另作说明， 否则在以下通用方案中， Z、 Q、 L、 R1、 R2、 R3、 p、 v 和 s 如关于式 (I) 所定义。
     实例 I
     可 利 用 以 下 通 用 方 法 合 成 式 IIb 化 合 物， 其 中 L 是 -CH2CH2NH-、 -CH2C(O) NR- 或 -CH2CH2NR-。可通过用例如氢化钠等碱脱除质子， 随后添加 2- 溴乙酸叔丁酯， 来 烷基化根据结构 1-1 的经取代 2- 溴吲哚中的吲哚氮。可以利用标准铃木偶合 (Suzuki coupling) 条件附加另一吲哚片段， 得到根据结构 1-2 的化合物。 利用叔丁醇钾与单氯胺将 得到相应肼， 并且添加例如三氟乙酸 (TFA) 等酸， 可释放出结构 1-3 的羧酸。可通过在标准 反应条件下， 添加肽偶合剂， 例如 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲六 氟磷酸盐 (HATU)， 形成 1-4 的五环结构， 具体来说其中 L 是 -CH2C(O)NH-。随后， 可对根据结构 1-4 的化合物再进行化学转化， 以便修饰 L。例如， 用硼烷四氢呋喃络合物等合适的还 原剂还原酰肼羰基， 将得到根据结构 1-5 的化合物， 其中 L 是 -CH2CH2NH-。另外， 利用例如 氢化钠 (NaH) 等碱以及例如卤代烷等合适的亲电子试剂来烷基化化合物 1-4 的酰肼， 将得 到根据结构 1-6 的化合物， 其中 L 是 -CH2C(O)NR-。再用例如硼烷四氢呋喃络合物等合适的 还原剂还原酰肼羰基， 将得到根据结构 1-7 的化合物， 其中 L 是 -CH2CH2NR-。
     通用方案 I
     实例 II 可以通过以下通用方法合成式 IIb 化合物的其它衍生物， 其中 L 是 -CH2CH(OH)CH2-、 -CH2CH(OR)CH2-、 -CH2COCH2- 或 -CH2CH(NHR)CH2-。在标准铃木偶合条件下， 根据结构 1-1 的经取代 2- 溴吲哚可与另一吲哚片段偶合， 得到根据结构 II-2 的化合物。 在碱性条件 下使用 2-( 溴甲基 ) 环氧乙烷进行闭环， 得到根据结构 II-3 的化合物， 其中 L 是 -CH2CH(OH) CH2-。这些化合物可用作合成其它衍生物的中间体， 其中一些于下文显示。例如， 使用例如 氢化钠 (NaH) 等碱以及例如卤代烷等合适的亲电子试剂， 烷基化结构 II-3 中新形成的羟基 部分， 将得到根据结构 II-4 的化合物， 其中 L 是 -CH2CH(OR)CH2-。使用例如戴斯 - 马丁过 碘烷 (Dess-Martin Periodinane) 等氧化剂氧化结构 II-3 中新形成的羟基部分， 将得到根 据结构 II-5 的化合物， 其中 L 是 -CH2COCH2-。此外， 还原胺化根据结构 II-5 的化合物， 可 得到根据结构 II-6 的化合物， 其中 L 是 -CH2CH(NHR)CH2-。
     通用方案 II
     实例 III
     可利用以下通用方法合成其它式 IIb 化合物， 其中 L 是 -(CH2)3-。可通过用例如 氢化钠等碱脱除质子， 随后添加 1- 溴 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 乙烷， 来烷基化根据结构 I-1 的 经取代 -2- 溴吲哚中的吲哚氮。可以利用标准铃木偶合条件附加另一吲哚片段， 得到根据 结构 III-2 的化合物。添加例如三氟乙酸 (TFA) 等酸， 可释放出结构 III-3 的氨基乙醇部 分。可以通过用例如甲烷磺酰氯 (MsCl) 等试剂将所述乙醇胺适当衍生化， 提供合适的离去
     基团， 来形成五环结构。 可以利用例如氢化钠等合适的碱促进随后的亲核取代反应， 由此得 到根据结构 III-5 的化合物。
     通用方案 III
     实例 IVa
     可利用以下通用方法合成根据结构 IV-5 的化合物。 可以 7- 溴 -1H- 吲哚 -2- 甲酸 作为原料合成根据结构 IV-1 的化合物。 使用苯甲基溴 (Bn-Br) 将 7- 溴 -1H- 吲哚 -2- 甲酸 苯甲基化， 随后使用双 ( 频哪醇基 ) 二硼和钯源转化成适合铃木偶合反应的硼烷， 将得到根 据结构 IV-1 的化合物。可在碱性条件下， 使用硅烷基保护的 3- 溴丙醇来烷基化 I-1， 合成 根据结构 IV-2 的溴吲哚。利用制备得到的两种铃木试剂， 在标准偶合条件下偶合， 将提供 根据结构 IV-3 的化合物。使用例如四丁基氟化铵 (TBAF) 等氟化物源脱除硅烷基保护基， 释放出游离醇， 随后可利用甲烷磺酰氯 (Ms-Cl) 将其转化成甲磺酸酯， 得到根据结构 IV-4 的化合物。接着， 在碱性条件下闭环， 得到根据结构 IV-5 的化合物， 其中 L 是 -(CH2)3-。
     通用方案 IVa
     实例 IVb
     可在氢解条件下， 将结构 IV-5 的化合物脱除苯甲基， 得到相应游离酸 (IV-6)。可 以使用例如 O- 苯并三唑 -N， N， N′， N′ - 四甲基 - 脲 - 六氟磷酸盐 (HBTU) 等标准肽偶合 试剂和所需胺， 将新形成的羧酸转化成酰胺 IV-7。还可以利用例如硼烷四氢呋喃络合物等 还原剂， 还原结构 IV-7 的化合物， 得到相应胺 IV-8。
     通用方案 IVb
     实例 V
     实例 IV 中的上述化合物可进一步用作合成许多结构独特的化合物的中间体。可 使用方案 IVa 和 IVb 中所示的方法， 合成根据结构 V 的化合物， 其中 R3 是氢。同样， 添加胺 / 甲醛溶液， 可形成 V-3。随后用例如氰基硼氢化钠等试剂还原， 可得到 V-4。类似地， 用例 如氰基硼氢化钠等试剂还原 V， 可得到 V-5。选择性氟化 V， 可得到结构 V-6 的化合物。此 外， 可由 V 和硝基乙烯合成结构 V-7 的化合物。使用例如 N- 碘代琥珀酰亚胺等试剂碘化 V， 可得到根据结构 V-1 的化合物， 可使其与氰化三甲基硅烷 (TMS-CN) 在钯催化的反应条件下 反应， 得到 V-8。在例如布克维尔德 (Buckwald) 和同事报导的条件等条件下胺化 V-1， 可得 到 V-2。V-1 在标准铃木偶合条件下反应， 可得到根据结构 V-9 的化合物。同样， 将 V-1 炔 基化， 可产生根据结构 V-10 的化合物， 而且其随后在标准炔烃还原条件下还原， 可提供得 到 V-11 的途径。
     通用方案 V
     实例 VI
     可根据以下方法合成式 IIb 的经取代化合物， 其中 L 是 -(CH2)3-， 并且 R2 不同 (VI-7 和 VI-9)。例如， 可保护 4- 甲氧基 -1H- 吲哚 (VI-1) 并溴化， 得到 VI-3。在此阶段， 可将吲哚衍生化， 并经由硼 - 卤素交换而附加硼部分， 得到根据结构 VI-4 的化合物。随后， 可通过使 VI-4 与根据结构 IV-2 的化合物在标准铃木偶合条件下反应， 接着进行方案 IVa
     中概述的步骤完成五环系统， 由此合成根据结构 VI-5 的化合物。使用三溴化硼脱除甲基醚 的保护基， 可得到根据结构 VI-6 的酚。接着可使用结构 VI-6 的酚， 通过添加亲电子试剂合 成各种衍生物 (VI-7)。 此外， 将所述酚转化成例如三氟乙酸酯等合适的离去基团， 将允许发 生各种芳香族取代反应， 并提供得到根据结构 VI-9 的化合物的路径。
     通用方案 VI
     实例 VII
     可以结构 VII-1 的经取代吲哚为原料， 通过以下方法合成根据结构 VII-10 和 VII-12 的化合物。例如， 使用甲醇 - 氨溶液脱除 VII-1 的乙酸酯保护基， 可得到相应酚。 随后， 可通过使 VII-2 与合适的有机卤化物在碱性条件下反应， 形成苯甲基醚或甲基醚 VII-3。
     可通过用例如氢化钠等碱脱除质子， 随后添加 1- 溴 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 乙烷， 来 烷基化根据结构 VII-3 的经取代 2- 溴吲哚中的吲哚氮。可以利用标准铃木偶合条件附加 另一吲哚片段， 得到根据结构 VII-5 的化合物。添加例如三氟乙酸 (TFA) 等酸， 可释放出 结构 VII-6 的氨基乙醇部分。可以通过用例如甲烷磺酰氯 (MsCl) 等试剂将所述乙醇胺适 当衍生化， 提供合适的离去基团， 来形成五环结构。 可以利用例如氢化钠等合适的碱促进随 后的亲核取代反应， 由此得到根据结构 VII-8 的化合物， 其中 L 是 -(CH2)3-。使用合适的脱
     除保护基化学， 释放酚， 可得到结构 VII-9 的化合物。随后修饰酚， 将提供根据结构 VII-10 和 VII-11 的化合物。例如， 可通过添加合适的亲电子试剂， 合成 VII-10 的各种衍生物。此 外， 将所述酚转化成例如三氟乙酸酯等合适的离去基团， 将允许发生各种芳香族取代反应， 并提供得到根据结构 VII-12 的化合物的路径。
     通用方案 VII
     实例 VIII 可利用以下通用方法合成式 IIc 化合物， 其中 L 是 -(CH2)3-。可利用标准铃木偶合条件， 使根据结构 VIII-1 的经取代 2- 溴吲哚与经取代 3- 氨基 -2- 硝基苯基硼酸偶合， 得到根据结构 VIII-2 的化合物。还原硝基， 随后在加热情况下添加乙酸， 可得到苯并咪唑 VIII-4。最后， 可在碱性条件下， 利用 1， 3- 二溴丙烷形成五环结构， 得到结构 VIII-5 的化 合物。
     通用方案 VIII
     实例 IX
     可利用以下通用方法合成式 IIa 化合物， 其中 L 是 -(CH2)3-。可通过用例如氢 化钠等碱脱除质子， 随后添加 1- 溴 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 乙烷， 来烷基化根据结构 IX-1 的经取代 -2- 溴吲哚中的吲哚氮。随后， 可利用标准铃木偶合条件， 使 IX-2 与 1H- 吲 哚 -4- 基硼酸偶合， 得到根据结构 IX-3 的化合物。添加例如三氟乙酸 (TFA) 等酸， 可释放 出结构 IX-4 的氨基乙醇部分。例如用氧氯化磷 (POCl3) 将醇取代成氯， 可提供 IX-5。可 使用例如二乙基氯化铝等路易斯酸 (Lewis acid)， 经由吲哚的弗里德 - 克拉夫特烷基化 (Friedel-Craftalkylation)， 形成五环结构， 得到结构 IX-6 的化合物。随后， 可由中间体 IX-6 形成各种衍生物。 例如， 使用例如氢化钠等碱以及有机卤化物来烷基化吲哚氮， 可得到 根据结构 IX-7 的化合物。或者， 溴化吲哚， 随后在钯催化的反应条件下进行胺化， 可提供根 据结构 IX-9 的化合物。
     通用方案 IX
     实例 X
     上述各反应另外能够进一步修饰化合物的 Z。可进一步修饰根据结构 I-4 到 I-7、 II-3 到 II-6、 III-5、 IV-5 到 IV-8、 V 到 V-11、 VI-6、 VI-7、 VI-9、 VII-9、 VII-10、 VII-12、 VIII-5、 IX-6、 IX-7 和 IX-9 的化合物的 Z。例如， 当 Z 是甲酯时， 使用例如氢氧化钠、 氢氧化 锂或氢氧化钾等试剂水解， 将得到相应的羧酸。
     通用方案 X
     实例 XI
     可利用以下通用方法合成根据结构 XI-6 和 XI-8 的化合物。苯胺 XI-1 经历迈克 尔加成 (Michael addition) 得到丙烯酸， 随后在脱氢条件下环化， 得到 XI-3。 酮 XI-3 与羟 胺缩合， 得到肟 XI-4。使用四氯化钛和硼氢化钠还原 XI-4， 得到胺 XI-5， 随后经保护， 得到 Boc- 胺 XI-6。利用 XI-3， 通过形成亚磺酰亚胺 XI-7， 随后用硼氢化钠还原， 制得光学活性
     物质 XI-8。
     通用方案 XI
     实例 XII
     可利用以下通用方法合成根据结构 XII-3 的化合物。经由霍纳尔 - 沃兹沃思 - 埃 蒙斯反应 (Horner-Wadsworth-Emmons reaction)， 将酮 XI-3 转化成 α-、 β- 不饱和腈 XII-1。用三仲丁基硼氢化锂 (L-selectride) 还原 XII-1， 随后保护所得胺 XII-2， 提供 XII-3。
     通用方案 XII
     实例 XIII
     可利用以下通用方法合成根据结构 XIII-3 的化合物。8- 溴四氢喹啉 XI-6 或 XII-3 与 XIII-1 在标准铃木偶合条件下偶合， 得到 XIII-2。用氯乙酰氯将 XIII-2 酰基化， 随后进行分子内变位 (intramolecular displacement) 和硼烷还原， 提供 XIII-3。
     通用方案 XIII
     实例 XIVXIII-3 可用作进一步合成转化的中间体。 在酸性条件下脱除 XIII-3 的保护基， 得 到胺 XIV-1。用醛类或酮类进行还原胺化， 提供 XIV-2。酰胺与羧酸偶合或与酰氯反应， 得 到 XIV-3。与异氰酸酯反应， 得到脲 XIV-4。
     通用方案 XIV
     实例 XV
     可如通用方案 XV 所示， 以结构 XV-1 的经取代吲哚为原料， 合成根据结构 XV-5 或 XV-6 的化合物。使用例如 N- 氯代琥珀酰亚胺 (NCS) 氯化 XV-1， 得到相应氯化物 XV-2。在 酸性条件下水解氯吲哚 XV-2， 得到氧吲哚 XV-3。使用例如碳酸钾等碱以及有机卤化物来烷 基化中间体 XV-3， 随后用例如氢氧化锂等碱水解， 得到根据结构 XV-5 的化合物。用例如硼 烷等还原剂还原中间体 XV-4， 随后水解， 得到根据结构 XV-6 的化合物。
     通用方案 XV
     实例
     在以下各实例中， 以下缩写具有所示含义。 如果一个缩写未经定义， 则它具有其一 般公认的含义。
     aq. ＝ 水溶液
     μL ＝ 微升
     μM ＝ 微摩尔浓度
     NMR ＝ 核磁共振
     br ＝ 宽峰
     d ＝ 双重峰
     δ ＝ 化学位移
     ℃ ＝ 摄氏度
     dd ＝ 两个双重峰
     DMEM ＝ 杜贝卡氏改良伊格氏培养基 (Dulbeco′ s Modified Eagle′ s Medium)
     DMF ＝ N， N- 二甲基甲酰胺
     DMSO ＝ 二甲亚砜
     DTT ＝ 二硫苏糖醇
     EDTA ＝ 乙二胺四乙酸
     EtOH ＝ 乙醇
     g ＝ 克 h 或 hr ＝ 小时 HCV ＝ 丙型肝炎病毒 HPLC ＝ 高效液相色谱法 Hz ＝ 赫兹 IU ＝ 国际单位 IC50 ＝ 50％抑制时的抑制浓度 J ＝ 偶合常数 ( 除非另作说明， 否则以赫兹 (Hz) 为单位 ) m ＝ 多重峰 M ＝ 摩尔浓度 + M+H ＝ 母质谱峰加 H+ MeOH ＝ 甲醇 mg ＝ 毫克 mL ＝ 毫升 mM ＝ 毫摩尔浓度 mmol ＝ 毫摩尔 MS ＝ 质谱法 nm ＝ 纳摩尔浓度 ng ＝ 纳克 ppm ＝ 百万分率 HPLC ＝ 高效液相色谱法 s ＝ 单峰 t ＝ 三重峰 wt％ ＝ 重量百分比 实例 5 制备化合物 10513- 环己基 -4， 5， 6， 7- 四氢 -[1， 5] 二氮杂环壬四烯并 (diazonino)[1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -10- 甲酸 ( 化合物 102)
     遵循关于化合物 101( 实例 7) 的完整程序和处理， 使 3- 环己基 -1H， 1 ′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6- 甲酸甲酯 (150mg， 0.4mmol) 与 1， 4- 二溴丁烷 (130mg， 0.6mmol， 1.5eq) + 1 反 应， 得 到 化 合 物 102(45mg， 27 ％ 产 率 )。MS ： 413.2(M+H ) ； H -NMR(DMSO d6) ： 8.15(s， 1H)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.68(m， 2H)， 7.29(d， 1H， J ＝ 3Hz)， 7.15(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.03(m， 1H， J ＝ 6.3Hz)， 6.57(d， 1H， J ＝ 3Hz)， 4.50(m， 1H)， 3.87(m， 1H)， 3.62(m， 1H)，
     3.00(m， 1H)， 1.68(m， 11H)， 1.18(m， 5H)。
     化合物 105
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 102 和哌啶， 以 0.125mmol 的规 1 模 制 备 本 化 合 物。 H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ9.360(s， 1H)， 8.151(s， 1H)， 7.96(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.855(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.658(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.533(s， 1H)， 7.279(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.121(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.458(m， 3H)， 3.94(m， 1H)， 3.55-3.24(m， 3H)， + 3.05-2.84(m， 3H)， 2.424(m， 1H)， 1.94-1.52(m， 14H)， 1.52-0.95(m， 6H)。MS(M+H ) ： 510.3。
     实例 6
     制备化合物 106
     如 实 例 21 中 关 于 化 合 物 121 所 述， 使 用 实 例 5 中 的 化 合 物 102 和 吗 啉， 以 1 0.125mmol 的规模制备本化合物。 H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ9.929(s， 1H)， 8.093(s， 1H)， 7.932(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.800(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.600(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.487(s， 1H)， 7.231(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.07(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.465(m， 3H， )， ， 3.900(m， 3H)， 3.591(m， 3H)， 3.40-2.90(m， 6H)， 2.358(m， 1H)， 1.85-1.50(m， 10H)， 1.50-0.90(m， 8H) ； MS(M+H +) ： 512.2。
     实例 7
     制备化合物 107
     3- 环己基 -1H， 1′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6- 甲酸甲酯
     将 2- 溴 -3- 环己基 -1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (1g， 2.98mmol)、 7-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -[1， 3， 2] 二氧硼戊环 -2- 基 )-1H- 吲哚 (1.46g， 5.96mmol， 2eq) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) (332mg， 0.298mmol， 0.1eq) 溶解于甲醇与 DMF 的 1 ∶ 1 混合物 (32mL) 中， 并添加饱和碳酸氢 钠水溶液 (3.2mL)。将反应物分成 2 批， 各放入 20mL 小瓶中， 在微波合成单元中于 130℃下 各反应 15 分钟。 浓缩所得粗品， 并通过硅胶色谱法纯化， 得到 3- 环己基 -1H， 1′ H-[2， 7′ ]
     联吲哚基 -6- 甲酸甲酯 (1.10g， 99％产率 )。MS ： 373.1(M+H+) ； H1-NMR(DMSO d6) ： 11.58(s， 1H)， 10.92(s， 1H)， 7.99(s， 1H)， 7.84(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.62(m， 2H)， 7.29(m， 1H)， 7.13(m， 2H)， 6.53(m， 1H)， 3.85(s， 1H)， 2.71(m， 1H)， 1.79(m， 7H)， 1.25(m， 3H)。
     12- 环己基 -5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 (diazocino)[1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸 ( 化合物 101)
     在带有搅拌棒的 40mL 螺旋盖小瓶中， 将 3- 环己基 -1H， 1 ′ H-[2， 7 ′ ] 联吲哚 基 -6- 甲酸甲酯 (150mg， 0.4mmol) 溶解于 DMF(5mL) 中。 添加 60％ NaH(64mg， 1.6mmol， 4eq)， 并将烧瓶放入真空下， 直到剧烈起泡停止。随后， 向反应物回填氩气， 并添加 1， 3- 二溴丙 烷 (61μL， 0.6mmol， 1.5eq)。在真空下， 于环境温度下搅拌反应物 1 小时， 并经由 RP-HPLC + 1 纯化， 得到化合物 101(20mg， 13 ％产率 )。MS ： 399.2(M+H ) ； H -NMR(DMSO d6) ： 8.11(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.89(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.66(m， 2H)， 7.38(d， J ＝ 3.3Hz)， 7.16(t， 1H， J＝ 7.2Hz)， 7.07(m， 1H)， 6.54(d， 1H， J ＝ 3Hz)， 4.59(m， 1H)， 4.12(m， 1H)， 3.57(m， 1H)， 3.21(m， 1H)， 2.85(m， 1H)， 1.94(m， 6H)， 1.68(m， 2H)， 1.54(m， 1H)， 1.29(m， 3H)。
     化合物 107
     如 实 例 21 中 关 于 化 合 物 121 所 述， 使 用 化 合 物 101 和 吗 啉， 以 0.125mmol 的 1 300MHz) ： δ10.2(s， 1H)， 8.07(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 规 模 制 备 本 化 合 物。 H NMR(DMSO-d6， 7.91(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.845(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.595(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.574(s， 1H)， 7.248(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.10(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.565(m， 1H， )， 4.463(s， 2H)， 4.13(m， 1H)， 3.905(m， 2H)， 3.67-3.44(m， 3H)， 3.40-3.04(m， 5H)， 2.82-2.70(m， 1H)， 2.05-1.85(m， 5H)， 1.85-1.76(m， 1H)， 1.68-1.58(m， 2H)， 1.52-1.44(m， 1H)， 1.33-1.10(m， 2H)， 1.10-0.90(m， + 1H) ； MS(M+H ) ： 498.3。
     实例 8
     制备化合物 108
     2- 溴 -3- 环己基 -1-(2- 甲氧基甲氧基 - 乙基 )-1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯
     室温下， 向 1.0g(2.974mmol)2- 溴 -3- 环己基 -1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯于 7.5mL DMF 中的溶液中， 添加 149mg(3.720mmol)60％ NaH 于矿物油中的悬浮液。通过保持适度真空持 续 15 分钟， 抽出放出的氢气， 此时添加 438.1μL(3.720mmol)1- 溴 -2- 甲氧基甲氧基 - 乙 烷。搅拌过夜后， 反应完成。将其蒸发至干， 并且不经进一步纯化即使用所得油状产物。 + MS(M+H ) ： 424.1 ； 426.1
     3- 环己基 -1-(2- 甲氧基甲氧基 - 乙基 )-1H， 1′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6- 甲酸甲 酯
     将 全 部 量 的 来 自 前 一 步 骤 的 2- 溴 -3- 环 己 基 -1-(2- 甲 氧 基 甲 氧 基 - 乙 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (2.974mmol) 与 794mg(3.27mmol)7-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2]
     二氧硼戊环 -2- 基 )-1H- 吲哚、 172mg(0.149mmol) 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)、 12mL DMF 和 3mL 饱和 NaHC03 水溶液组合。 在微波反应器中， 于 130℃下加热混合物 15 分钟， 随后将其蒸发至 干， 并在硅胶垫上， 使用甲苯 - 乙酸乙酯梯度纯化残余物。产量 ： 1.034g( 两步骤 75.5％ )。 + 1 MS(M+H ) ： 461.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.84(s， 1H)， 8.15(d， 1H， J ＝ 1.5Hz)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.67(m， 2H)， 7.25(m， 1H)， 7.14(m， 1H)， 7.05(dd， 1H， J ＝ 7.2Hz 和 1.2Hz)， 6.51(m， 1H)， 4.20(m， 3H)， 3.87(m， 4H)， 3.41(m， 2H)， 2.89(s， 3H)， 2.45(m， 1H)， 1.9-1.1(m， 10H)。
     3- 环己基 -1-(2- 羟基 - 乙基 )-1H， 1′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6- 甲酸甲酯
     将 1.034g(2.245mmol)3- 环 己 基 -1-(2- 甲 氧 基 甲 氧 基 - 乙 基 )-1H， 1 ′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6- 甲酸甲酯溶解于 50mL 1 ∶ 1 的 MeOH-THF 混合物中。添加 5mL 浓 HCl， 并在 50C 下加热 1 小时， 此时对其进行蒸发， 并在 RP-HPLC 上纯化， 得到 390mg(42％ )3- 环 己 基 -1-(2- 羟 基 - 乙 基 )-1H， 1 ′ H-[2， 7 ′ ] 联 吲 哚 基 -6- 甲 酸 甲 酯。MS(M+H+) ： 417.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.83(s， 1H)， 8.16(d， 1H， J ＝ 1.5Hz)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.66(m， 2H)， 7.25(m， 1H)， 7.14(m， 1H)， 7.03(dd， 1H， J ＝ 7.2Hz 和 1.2Hz)， 6.51(m， 1H)， 4.02(m， 1H)， 3.87(s， 1H)， 3.75(m， 1H)， 3.46-3.29(m， 2H 水 下 信 号 )， 2.42(m， 1H)， 1.9-1.02(m， 10H)。
     3- 环己基 -1-(2- 甲烷磺酰基氧基 - 乙基 )-1H， 1′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6- 甲酸 甲酯
     向 369mg(0.886mmol)3- 环己基 -1-(2- 羟基 - 乙基 )-1H， 1′ H-[2， 7′ ] 联吲哚 基 -6- 甲酸甲酯和 0.494mL(3.54mmol)TEA 于 9mLTHF 中的冷溶液中， 添加 0.167mL 甲磺酰 氯。将混合物搅拌 30 分钟， 同时升温到室温。添加冰， 并用 30mL 乙酸乙酯萃取产物。用 盐水洗涤有机相 2 次， 用硫酸钠干燥并蒸发至干。静置后， 油状残余物结晶析出。产量 ： + 1 431mg(93 ％ )。MS(M+H ) ： 495.1 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.90(s， 1H)， 8.20(d， 1H， J＝ 1.8Hz)， 7.87(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.69(m， 2H)， 7.26(m， 1H)， 7.16(m， 1H)， 7.07(dd， 1H， J ＝ 1.2Hz 和 7.5Hz)， 6.52(m， 1H)， 4.45(m， 1H)， 4.10(m， 2H)， 3.99(m， 1H)， 3.87(s， 3H)， 2.75(s， 3H)， 1.84-1.14(m， 11H)。
     14- 环己基 -7， 8- 二氢 [1， 4] 二氮杂卓并 [1， 7-a ： 4， 5， 6-h’ i’ ] 二吲哚 -11- 甲 酸甲酯 ( 化合物 103 的甲酯 )
     向 406mg(0.821mmol)3- 环己基 -1-(2- 甲烷磺酰基氧基 - 乙基 )-1H， 1 ′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6- 甲酸甲酯于 4mL DMF 中的冷溶液中， 一次性添加 42.5mg 含 60％氢化钠 的矿物油。在室温下搅拌混合物 5 小时， 随后用水湿磨， 并干燥， 得到 250mg(76％ ) 化合物 + 1 103 的甲酯。MS(M+H ) ： 399.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.23(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.64(m， 2H)， 7.46(d， 1H， J ＝ 3.3Hz)， 7.30(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.21(m， 1H)， 6.55(d， 1H， J ＝ 3.0Hz)， 3.87(s， 3H)， 3.34(m， 1H 水 下 信 号 )， 3.14(m， 1H)， 2.13-1.20(m， 13H)。
     14- 环己基 -7， 8- 二氢 [1， 4] 二氮杂卓并 [1， 7-a ： 4， 5， 6-h’ i’ ] 二吲哚 -11- 甲 酸 ( 化合物 103)
     在 60℃下， 加热 200mg(0.502mmol) 化合物 103 的甲酯于 10mL MeOH、 10mL THF 和 5mL 1M LiOH 中的溶液 1 小时。随后对其进行蒸发， 悬浮于 10mL 水中， 酸化到 pH1， 并短暂离心 (spun down) 沉淀， 用水洗涤 2 次， 并干燥， 得到 175mg(91％ ) 黄色粉末状化合物 103。 + 1 MS(M+H ) ： 385.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)12.59(s， 1H)， 8.21(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.63(m， 2H)， 7.46(d， 1H， J ＝ 3.0Hz)， 7.29(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.21(m， 1H)， 6.55(d， 1H， J ＝ 3.0Hz)， 3.34(m， 1H 水下信号 )， 3.14(m， 1H)， 2.14-1.21(m， 13H)。
     化合物 108
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 103 和二甲胺， 以 0.104mmol 的规 + 1 模制备本化合物。产量 ： 36mg。MS(M+H ) ： 442.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)12.64(br， 1H)， 9.75(s， 1H)， 8.23(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.93(m， 2H)， 7.71(s， 1H)， 7.64(dd， 1H， J ＝ 1.2Hz 和 8.4Hz)， 7.37(m， 2H)， 4.48(m， 2H)， 3.34(m， 3H 水 下 信 号 )， 3.10(m， 1H)， 2.78(s， 3H)， 2.46(s， 3H)， 2.11-1.09(m， 11H)。
     实例 9
     制备化合物 109
     如 实 例 21 中 关 于 化 合 物 121 所 述， 使 用 化 合 物 101 和 2-6- 二 甲 基 吗 啉， 以 0.125mmol 的 规 模 制 备 本 化 合 物。 产 量 ： 20mg。MS(M+H+) ： 526.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.50(br s， 1H)， 10.23(br s， 1H)， 8.14(s， 1H)， 7.97(d， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.3Hz)， 7.67-7.64(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.64-4.61(m， 3H)， 4.25-4.16(m， 1H)， 3.92-3.83(m， 1H)， 3.65-3.51(m， 1H)， 3.50-3.40(m， 1H) ， 3.28-3.20(m ， 2H) ， 2.88-2.65(m ， 3H) ， 2.14-1.86(m ， 6H) ， 1.75-1.64(m ， 2H) ， 1.58-1.50(m， 1H)， 1.42-1.30(m， 3H)， 1.15(d， 6H， J ＝ 6.3Hz)。
     实例 10
     制备化合物 110
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和异丙胺， 以 0.125mmol 的规 + 1 模制备本化合物。产量 ： 28mg。MS(M-C3H9N+H ) ： 411.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.65(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.90(d， 2H， J ＝ 9.35Hz)， 7.66(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.60(s， 1H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.17(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.38-4.30(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.64-3.50(m， 1H)， 3.28-3.16(m， 1H)， 2.88-2.70(m， 2H)， 2.30-1.40(m，
     9H)， 1.33(d， 6H， J ＝ 6.3Hz)1.20-0.80(m， 3H)。
     实例 11
     制备化合物 111
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和二甲胺， 以 0.125mmol 的规模 1 制备本化合物。H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ9.70(s， 1H)， 8.074(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.89(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.845(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.60(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.564(s， 1H)， 7.242(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.10(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.56(m， 1H， )， 4.40(s， 2H)， 4.13(m， 1H)， 3.514(m， 1H)， 3.17(m， 1H)， 2.71(m， 7H)， 2.05-1.80(m， 5H)， 1.70-1.50(m， 2H)， 1.50-1.30(m， 3H)， + 1.30-0.80(m， 3H)。MS(M+H ) ： 456.2。
     实例 12 制备化合物 112如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 102 和二甲胺， 以 0.125mmol 的规 1 模制备本化合物。 H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ9.491(s， 1H)， 8.147(s， 1H)， 7.95(d， 1H， J＝ 7.8Hz)， 7.830(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.67(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.527(s， 1H)， 7.277(t， 1H， J＝ 7.8Hz)7.138(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.463(m， 3H)， 3.911(m， 1H)， 3.70-2.90(m， 3H)， 2.768(m， 7H)， 2.00-1.80(m， 7H)， 1.70-1.50(m， 2H)， 1.50-1.30(m， 3H)， 1.30-0.80(m， 3H) ； MS(M+H+) ： 470.2。
     实例 13
     制备化合物 113
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和吖丁啶， 以 0.125mmol 的 + 1 规 模 制 备 本 化 合 物。 产 量 ： 21mg。MS(M+H ) ： 468.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.41(br
     s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.96(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.65(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.63(s， 1H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.6Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.64-4.50(m， 3H)， 4.18-3.98(m， 5H)， 3.58-3.54(m， 1H)， 3.36-3.18(m， 1H)， 2.81(br s， 1H)， 2.36-1.10(m， 14H)。
     实例 14
     制备化合物 114
     12- 环己基 -5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲酯 ( 化合物 101 的甲酯 )在微波反应器中， 于 160 ℃下加热 187.5mg(0.5mmol)3- 环己基 -1H， 1 ′ H-[2， 7 ′ ] 联吲哚基 -6- 甲酸甲酯、 72μL(0.75mmol)1， 3- 二氯丙烷和 276.4mg(2mmol) 碳酸钾 于 5mLDMF 中的混合物 10 分钟。随后对其进行蒸发， 并在硅胶垫上纯化， 得到 192mg(92％ ) + 1 化合物 101 的甲酯。MS(M+H ) ： 413.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.14(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.67(m， 2H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 3Hz)， 7.16(m， 1H)， 7.08(d， 1H， J＝ 8.1Hz)， 6.55(d， 1H， J ＝ 3Hz)， 4.60(m， 1H)， 4.13(m， 1H)， 3.87(s， 3H)， 3.61(m， 1H)， 3.22(m， 1H)， 2.84(m， 1H)， 2.10-1.07(m， 12H)。
     化合物 114
     向前一步骤的产物化合物 101 的甲酯 (50mg， 0.121mmol) 于乙醚 (5mL) 中的溶 液中添加草酰氯 (25.4μL， 0.29mmol)， 并在室温下搅拌反应物 2 小时。随后添加哌啶 (229μL， 2.32mmol)， 并在室温下， 于 10 分钟内形成酰胺。将混合物浓缩至干， 并再溶解于 5mL 1 ∶ 2 ∶ 1 比率甲醇、 THF 与水的混合物中。在 50℃下， 利用 LiOH 皂化 2 小时， 提供目 标分子。浓缩粗产物， 并再溶解于 DMF(6mL) 中。利用 HPLC 纯化， 得到 31mg(48％ ) 标题化 1 合物。 H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ12.58(s， 1H)， 8.230(m， 2H)， 8.084(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.855(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.600(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.388(t， 1H， J ＝ 6.9Hz)7.20(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.57(m， 1H， )， 4.30(d， 2H， J ＝ 13.5Hz)， 3.65-3.40(m， 3H)， 3.35-3.10(m， 2H)， 2.718(m， 1H)， 2.06-1.90(m， 5H)， 1.80(m， 1H)， 1.70-1.20(m， 11H)， 1.12-0.95(m， 1H)。 + MS(M+H ) ： 538.2。
     实例 15
     制备化合物 115
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和 4- 甲氧基哌啶， 以 0.125mmol + 1 的规模制备本化合物。 产量 ： 16mg。 MS(M+H ) ： 526.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.87(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 8.0(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.65(d， 1H， J ＝ 12.4Hz)， 7.64(s， 1H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.63(d， 1H， J ＝ 10.2Hz)， 4.48(s， 3H)， 4.18(d， 1H， J ＝ 14.3Hz)， 3.60-3.45(m， 2H)， 3.45-3.30(m， 2H)， 3.23(d， 2H， J ＝ 4.7Hz)， 3.12-3.0(m， 2H)， 2.81(br s， 2H)， 2.20-1.10(m， 16H)。
     实例 16
     制备化合物 116
     如 实 例 21 中 关 于 化 合 物 121 所 述， 使 用 化 合 物 101 和 1， 2- 噁 嗪 烷， 以 + 1 0.125mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 32mg。MS(M-C4H9NO+H ) ： 411.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.12(s， 1H)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.3Hz)， 7.82(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.67-7.64(m， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.23(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.15-7.10(m， 1H)， 4.64-4.58(m， 2H)， 4.50-4.22(m， 2H)， 4.21-4.16(m， 3H)， 3.30-3.10(m， 2H)， 2.94-2.70(m， 3H)， 2.14-1.06(m， 16H)。
     实例 17
     制备化合物 117
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和 4- 甲基哌啶， 以 0.125mmol + ！ 的规模制备本化合物。产量 ： 37mg。MS(M+H ) ： 510.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.58(br s， 2H)， 8.14(s， 1H)， 7.95(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.63(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.48-4.42(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.32-3.18(m， 2H)， 3.06-2.76(m， 3H)， 2.14-1.09(m， 18H)， 0.90(d， 3H， J ＝ 6.3Hz)。
     实例 18 制备化合物 118如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 103 和哌啶， 以 0.125mmol 的规 + 1 模制备本化合物。产量 ： 36mg。MS(M+H ) ： 482.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.83(br， 1H)， 8.16(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.86(m， 2H)， 7.65(s， 1H)， 7.57(dd， 1H， J ＝ 1.2Hz 和 8.4Hz)， 7.29(m， 2H)， 4.6-3.6(m， 5H)， 3.37(m， 2H)， 3.05(m， 1H)， 2.83(m， 2H)， 2.08-1.1(m， 13H)。
     实例 19
     制备化合物 119
     如 实 例 21 中 关 于 化 合 物 121 所 述， 使 用 化 合 物 101 和 哌 啶， 以 0.125mmol 的 规 模 制 备 本 化 合 物。1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ9.31(s， 1H)， 8.14(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.93(m， 2H， )， 7.67(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.606(s， 1H)， 7.312(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.17(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.64(m， 1H， )， 4.476(d， 2H， J ＝ 3.6Hz)， 4.19(m， 1H)， 3.65-3.44(m， 3H)， 3.32-3.22(m， 1H)， 3.04-2.78(m， 4H)， 2.18-1.95(m， 5H)， 1.94-1.78(m， 3H)， 1.78-1.50(m， 6H)， 1.50-1.25(m， 3H)， 1.2-1.0(m， 1H) ； TFA 盐。MS(M+H+) ： 496.3。
     实例 20
     制备化合物 120
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 的甲酯和二乙胺， 以 0.12mmol的 规 模 制 备 本 化 合 物。 随 后 用 LiOH 皂 化， 得 到 目 标 分 子。1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ9.176(s， 1H)， 8.14(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.90(m， 2H， )， 7.67(m， 2H)， 7.317(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.17(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.64(m， 1H， )， 4.408(d， 2H， J ＝ 3.6Hz)， 4.18(m， 1H)， 3.62-3.50(m， 1H)， 3.32-3.02(m， 5H)， 2.84(m， 1H)， 2.14-1.80(m， 6H)， 1.78-1.50(m， 3H)， + 1.42-1.05(m， 9H) ； HCl 盐。MS(M+H ) ： 483.3。
     实例 21
     制备化合物 121
     搅 拌 下， 将 吡 咯 烷 (27.3μL， 0.33mmol) 和 甲 醛 (37 ％ 水 溶 液 )(26.7μL， 0.33mmol) 溶 解 于 乙 酸 (0.5ml) 与 乙 醇 (1.5ml) 的 混 合 物 中。5 分 钟 内， 添加化合物 101(44mg， 0.11mmol)， 并在 50℃下加热反应物 2 小时。浓缩粗产物， 并再溶解于 DMF(8mL) 1 300MHz) ： δ9.742(s， 中。利用 HPLC 纯化， 得到 44mg(83％ ) 标题化合物。 H NMR(DMSO-d6， 1H)， 8.074(s， 1H)， 7.882(m， 2H， )， 7.584(m， 2H)， 7.245(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.10(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.57(m， 1H， )， 4.500(d， 2H， J ＝ 4.5Hz)， 4.121(m， 1H)， 3.58-3.40(m， 2H)， 3.40-3.00(m， 4H)， 2.749(m， 1H)， 2.08-1.75(m， 10H)， 1.75-1.50(m， 2H)， 1.50-0.95(m， 4H)。 + MS(M+H ) ： 482.2。
     实例 22
     制备化合物 122
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 103 和吗啉， 以 0.104mmol 的规模 + 1 制 备 本 化 合物。产 量 ： 34mg。MS(M+H ) ： 484.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)12.63(br， 1H)， 10.70(s， 1H)， 8.23(d， 1H)， 7.94(m， 2H)， 7.73(s， 1H)， 7.63(dd， 1H， J ＝ 1.2Hz 和 8.7Hz)， 7.35(m， 2H)， 4.52(m， 2H)， 3.95(m， 2H)， 3.71(m， 2H)， 3.43(m， 4H 水 下 信 号 )， 3.11(m， 4H)， 2.14-1.22(m， 11H)。
     实例 23
     制备化合物 123
     如实例 14 中关于化合物 114 所述， 使用化合物 101 的甲酯和 N- 甲基哌嗪， 以 1 0.182mmol 的规模制备本化合物。 H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ10.388(s， 1H)， 8.31(s， 1H)， 7.255(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 8.097(s， 1H)， 7.860(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.610(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.415(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.230(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.600(m， 1H， )， 4.45(m， 1H)， 4.24(m， 1H)， 3.79(m， 1H)， 3.65-3.24(m， 4H)， 3.24-3.04(m， 3H)， 3.04-2.84(m， 1H)， 2.84-2.64(m， 4H)， 2.10-1.95(m， 5H)， 1.85-1.76(m， 1H)， 1.68-1.58(m， 2H)， 1.52-1.44(m， 1H)， 1.40-1.10(m， + 2H)， 1.10-0.90(m， 1H)。产量 ： 53mg(53％ )。MS(M+H ) ： 553.3。
     实例 24
     制备化合物 124
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和 3- 甲氧基哌啶， 以 0.125mmol + 1 的规模制备本化合物。产量 ： 31mg。MS(M+H ) ： 526.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.88(br s， 1H)， 9.32(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.96(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.3Hz)， 7.68-7.60(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 6.3Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.68-4.64(m， 1H)， 4.54-4.42(m， 2H)， 4.24-4.18(m， 1H)， 3.72-3.58(m， 2H)， 3.54-3.40(m， 2H)， 3.32-3.26(m， 2H)， 3.12-2.65(m， 4H)， 2.14-1.08(m， 15H)0.95-0.8(m， 1H)。
     实例 25
     制备化合物 125
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和 N- 甲基哌嗪， 以 0.125mmol的规模制备本化合物。1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ10.2(s， 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.845(d， 2H， J ＝ 8.4Hz)， 7.595(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.478(s， 1H)， 7.218(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.08(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.565(m， 1H， )， 4.290(s， 2H)， 4.10(m， 1H)， 3.515(m， 3H)， 3.40-3.15(m， 3H)， 3.40-3.04(m， 4H)， 2.82-2.60(m， 4H)， 2.05-1.85(m， 5H)， 1.85-1.76(m， 1H)， 1.68-1.58(m， + 2H)， 1.52-1.44(m， 1H)， 1.33-1.10(m， 2H)， 1.10-0.90(m， 1H) ； MS(M+H ) ： 511.3。
     实例 26
     制备化合物 126
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和 (R)-(-)-3- 氟吡咯烷盐酸 盐， 以 0.125mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 24mg。MS(M-C4H8FN+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO
     d 6) ： δ(ppm)10.67(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.97(d， 1H， J ＝ 8.2Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.71-7.64(m， 2H， )， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.6Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.1Hz)， 5.44(d， 1H， J ＝ 58.3Hz)， 4.68-4.58(m， 2H)， 4.22-4.14(m， 1H)， 3.84-3.68(m， 2H)， 3.68-3.57(m， 2H)， 3.34-3.20(m， 2H)， 2.81(m， 2H)， 2.26-1.10(m， 14H)。
     实例 27
     制备化合物 127
     如 实 例 21 中 关 于 化 合 物 121 所 述， 使 用 化 合 物 101 和 4， 4- 二 氟 哌 啶， 以 + 1 0.125mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 30mg。MS(M-C5H9F2N+H ) ： 411.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.50(br s， 1H)， 8.14(s， 1H)， 8.00(d， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.65(m， 2H)， 7.31(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.68-4.54(m， 3H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.78-3.48(m， 3H)， 3.32-3.16(m， 3H)， 2.88-2.72(m， 1H)， 2.44-1.04(m， 16H)。
     实例 28
     制备化合物 128
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和硫吗啉， 以 0.125mmol 的规 + 1 模制备本化合物。 产量 ： 29mg。 MS(M-C4H9NS+H ) ： 411.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.11(br s， 1H)， 8.14(s， 1H)， 7.98(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.64(m， 2H)， 7.31(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.18-7.13(m， 1H)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.56-4.50(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.82-3.70(m， 2H)， 3.66-3.52(m， 1H)， 3.28-3.00(m， 3H)， 2.88-2.76(m， 3H)， 2.36-0.80(m， 14H)。
     实例 29
     制备化合物 129
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和 N- 乙基甲胺， 以 0.125mmol + 1 的规模制备本化合物。产量 ： 29mg。MS(M+H ) ： 470.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.90(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.95(d， 1H， J ＝ 8.3Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.65(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.68-4.38(m， 3H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.66-3.52(m， 1H)， 3.32-3.18(m， 2H)， 3.10-2.98(m， 1H)， 2.90-2.76(m， 1H)， 2.71(d， 3H， J＝ 4.1Hz)2.18-1.14(m， 9H)， 1.29(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.26-0.80(m， 3H)。
     实例 30
     制备化合物 130
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和 3- 甲基哌啶， 以 0.125mmol + 1 的规模制备本化合物。产量 ： 29mg。MS(M+H ) ： 510.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.94(br s， 2H)， 8.14(s， 1H)， 7.96(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.64(m， 2H)， 7.35-7.27(m， 1H)， 7.18-7.14(m， 1H)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.54-4.36(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.32-3.18(m， 2H)， 2.92-2.70(m， 2H)， 2.68-2.52(m， 1H)， 2.14-0.94(m， 18H)， 0.89(d，3H， J ＝ 4.7Hz)。
     实例 31
     制备化合物 131
     如实例 21 中关于化合物 121 所述， 使用化合物 101 和环丙胺， 以 0.125mmol 的规 + 1 模制备本化合物。产量 ： 12mg。MS(M-C3H7N+H ) ： 411.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.19(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.60(m， 2H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.44-4.36(m， 2H)， 4.22-4.12(m， 1H)， 3.64-3.50(m， 1H)， 3.28-3.14(m， 1H)， 2.88-2.66(m， 2H)， 2.14-0.70(m， 16H)。
     实例 32
     制备化合物 132
     如 实 例 21 中 关 于 化 合 物 121 所 述， 使 用 化 合 物 101 和 1- 乙 基 丙 胺， 以 + 1 0.125mmol 的 规 模 制 备 本 化 合 物。 产 量 ： 16mg。MS(M-C5H13N+H ) ： 411.2 ； H -NMR(DMSO d 6) ： δ(ppm)8.66(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.91(d， 2H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.63(m， 2H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.70-4.58(m， 1H)， 4.42-4.32(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.64-3.50(m， 1H)， 3.28-3.16(m， 1H)， 3.12-3.02(m， 1H)， 2.88-2.70(m， 1H)， 2.16-1.00(m， 16H)， 0.93(t， 6H， J ＝ 7.4Hz)。
     实例 33
     制备化合物 265
     2- 氯 -12- 环 己 基 -5， 6- 二 氢 -4H-[1， 5] 二 氮 杂 环 辛 间 四 烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ I’ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲酯 ： 室温下， 向吲哚 (3.0g， 7.27mmol) 于 DCM(100mL) 中的溶液 中添加 N- 氯代琥珀酰亚胺 (1.020g， 7.64mmol)。 在室温下， 将反应混合物搅拌 18 小时， 随后 在真空中去除溶剂。不经进一步纯化即将 3.0g 产物直接用于下一步骤中。MS ： 447[M+H+]。
     12- 环己基 -2- 氧代 -1， 2， 5， 6- 四氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲酯 ： 在 120℃下， 向氯吲哚 (2.6g， 5.82mmol) 于乙酸 (60mL) 中的 溶液中添加 85％ H3PO4(2.5mL)。在回流下， 加热混合物 8 小时。将混合物倒入冰水 (30mL) 中， 将 pH 值调到约 6.5， 并用二氯甲烷 (125mL) 萃取。用饱和 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤合并 的有机层， 随后用 Na2SO4 干燥。去除溶剂， 并利用硅胶柱色谱法 (EtOAc/ 庚烷， 5％到 40％ ) + 纯化残余物， 得到 1.80g 产物。MS ： 429[M+H ]。
     12- 环己基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 -1， 2， 5， 6- 四氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四 烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲酯 ： 室温下， 向氧吲哚 (80mg， 0.187mmol)
     于 DMF(5mL) 中的溶液中添加碳酸钾 (77mg， 0.560mmol)。室温下搅拌混合物 20 分钟， 此 后添加碘甲烷 (79mg， 0.560mL)， 并在室温下搅拌混合物 18 小时。去除部分 DMF 后， 添加 EtOAc(60mL) 和水 (10mL)， 并分离各相。用盐水洗涤有机层， 随后用 Na2SO4 干燥并浓缩。利 用硅胶柱色谱法 (EtOAc/ 庚烷， 5 ％到 25 ％ ) 纯化残余物， 得到产物 60mg(70.4 ％ )。MS ： + 457[M+H ]。
     12- 环己基 -1， 1- 二甲基 -1， 2， 5， 6- 四氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲酯 ： 室温下， 向氧吲哚 (46mg， 0.101mmol) 于 THF(3mL) 中的 溶液中添加 BH3.THF(0.806mL， 0.403mmol)。将混合物加热到 60℃， 保持 2 小时， 此后冷却， 用甲醇中止反应， 并浓缩。利用硅胶柱色谱法 (EtOAc/ 庚烷 ) 纯化残余物， 得到产物 18mg。 + MS ： 443[M+H ]。
     12- 环己基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 -1， 2， 5， 6- 四氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸 ： 向所述酯 (60mg， 0.131mmol) 于 THF(3.0mL)、 MeOH(3.0mL) 和水 (3.0mL) 中的溶液中添加 1M LiOH(0.394mL， 0.394mmol)。在 55℃下搅 拌混合物 18.0 小时， 此后冷却反应物， 并通过添加 1.0N HCl(1.1mL) 中止反应。浓缩所 有挥发性物质， 并过滤形成的固体， 并且干燥， 得到产物 (48mg， 83％ )。MS ： 443[M+H+]。1HNMR(400MHz， DMSO) ： NMR 数 据 δ1.10-1.45(m， 9H)， 1.55-2.05(m， 9H)， 2.26-2.40(m， 1H)， 2.65-2.80(m， 1H)， 3.66-3.82(m， 1H)， 3.94-4.02(m， 1H)， 4.62-4.70(m， 1H)， 7.16-7.26(m， 2H)， 7.46-7.52(d， 1H)， 7.66-7.70(d， 1H)， 7.88-7.94(d， 1H)， 8.14(s， 1H)， 12.65(br， 1H)。
     实例 34
     制备化合物 266
     12- 环己基 -1， 1- 二乙基 -2- 氧代 -1， 2， 5， 6- 四氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸 ： 如实例 32 中关于化合物 265 所述制备本化合 + 1 物。MS ： 471[M+H ]。 H NMR(400MHz， MeOD) ： NMR 数 据 δ0.45-0.62(t， 6H)， 1.10-1.45(m， 4H) ， 1.60-2.05(m ， 12H) ， 2.30-2.45(m ， 1H) ， 2.70-2.90(m ， 1H) ， 3.60-3.70(m ， 1H) ， 4.00-4.10(m， 1H)， 4.60-4.70(m， 1H)， 7.20-7.30(m， 2H)， 7.40-7.48(d， 1H)， 7.66-7.70(d， 1H)， 7.86-7.90(d， 1H)， 8.14(s， 1H)， 12.55(br， 1H)。
     实例 35
     制备化合物 267
     12- 环己基 -1， 1- 二乙基 -15- 氟 -2- 氧代 -1， 2， 5， 6- 四氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环 辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸 ： 如实例 32 中关于化合物 265 所述 + 1 制 备 本 化 合 物。MS ： 489(M+H )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： NMR 数 据 δ0.55-0.65(t， 6H)， 1.10-1.45(m， 4H)， 1.60-2.15(m， 12H)， 2.30.2.42(m， 1H)， 2.70-2.90(m， 1H)， 3.66-3.80(m， 1H) ， 4.06-4.16(m ， 1H) ， 4.40-4.50(m ， 1H) ， 6.76-6.86(t ， 1H) ， 7.10-7.16(m ， 1H) ， 7.74-7.90(m， 2H)， 8.08(s， 1H)， 12.55(br， 1H)。
     实例 36
     制备化合物 268
     12- 环己基 -1- 乙基 -1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2， 5， 6- 四氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间 四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸 ： 如实例 32 中关于化合物 265 所述制备本化 + 1 合物。MS ： 457[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO) ： NMR 数据 δ0.50-0.60(m， 3H)， 1.10-1.46(m，
     5H) ， 1.54-2.10(m ， 12H) ， 2.22-2.38(m ， 1H) ， 2.70-2.85(m ， 1H) ， 3.60-3.80(m ， 1H) ， 3.95-4.10(m， 1H)， 4.60-4.73(m， 1H)， 7.18-7.26(m， 2H)， 7.40-7.48(m， 1H)， 7.66-7.70(m， 1H)， 7.86-7.90(m， 1H)， 8.14(s， 1H)， 12.55(br， 1H)。
     实例 37
     制备化合物 269
     12′ - 环己基 -2′ - 氧代 -5′， 6′ - 二氢 -4′ H- 螺 [ 环丙烷 -1， 1′ -[1， 5] 二 氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 ]-9′ - 甲酸 ： 如实例 32 中关于化合物 265 + 1 所述制备本化合物。MS ： 441(M+H )。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： NMR 数据 δ1.05-1.45(m， 4H)，1.60-2.15(m， 12H)， 2.30.2.45(m， 1H)， 2.70-2.90(m， 1H)， 3.70-3.80(m， 1H)， 4.00-4.10(m， 1H)， 4.60-4.70(m， 1H)， 7.17(m， 3H)， 7.66-7.70(d， 1H)， 7.86-7.90(d， 1H)， 8.14(s， 1H)， 12.55(br， 1H)。
     实例 38
     制备化合物 270
     12- 环己基 -2- 氧代 -1， 2， 5， 6- 四氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， + 3-h’ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸 ： 如实例 32 中关于化合物 265 所述制备本化合物。MS ： 415(M+H )。
     1H-NMR(400MHz， DMSO) ： NMR 数据 δ1.05-1.45(m， 5H)， 1.65-2.05(m， 8H)， 2.10-2.32(m， 1H)， 2.50-2.80(m， 2H)， 3.18-3.50(m， 2H)， 4.62-4.72(m， 1H)， 7.15-7.20(m， 2H)， 7.36-7.48(m， 1H)， 7.61-7.64(m， 1H)， 7.82-7.88(m， 1H)， 8.16(m， 1H)， 12.55(br， 1H)。
     实例 39
     制备化合物 271
     12- 环 己 基 -1， 1- 二 甲 基 -1， 2， 5， 6- 四 氢 -4H-[1， 5] 二 氮 杂 环 辛 间 四 烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 -9- 甲酸 ： 如实例 32 中关于化合物 265 所述制备本化合 + 1 物。MS ： 429(M+H )。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： NMR 数 据 ： 429[M+H+]。1H-NMR(400MHz， DMSO HCl 盐 ) ： δ1.19-1.45(m， 9H)， 1.65-2.05(m， 8H)， 2.30-2.48(m， 2H)， 2.70-3.00(m， 2H)， 3.18-3.50(dd， 2H)， 3.60-3.70(m， 1H)， 4.52-4.58(m， 1H)， 6.62-6.66(t， 1H)， 6.84-6.86(d， 1H)， 7.06-7.08(d， 1H)， 7.61-7.64(d， 1H)， 7.82-7.84(d， 1H)， 8.06(s， 1H)， 12.55(br， 1H)。
     实例 40
     制备化合物 272
     12- 环己基 -1′ - 甲基 -2- 氧代 -5， 6- 二氢 -4H- 螺 [1， 5- 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二吲哚 -1， 3′ - 吡咯烷 ]-9- 甲酸甲酯 ： 在 P2O5 存在下， 利用干燥枪 (drying pistol) 干燥密封管中的环丙基氧吲哚 (80mg， 0.176mmol) 和碘化镁 (24.47mg， 0.088mmol)。用氮气冲洗管数次。添加 THF(0.3mL) 和三嗪 (22.74mg， 0.176mmol)。密封 管， 并在 125℃下加热 72 小时。冷却混合物， 此后添加 EtOAc(10mL) 并使混合物滤过硅藻 土 (Celite)。浓缩滤液， 并利用硅胶柱色谱法 (EtOAc/ 庚烷， 5％到 60％ ) 纯化残余物， 得 + 到产物 (36mg， 41％ )。MS ： 498[M+H ]。
     12- 环己基 -1 ′ - 甲基 -2- 氧代 -5， 6- 二氢 -4H- 螺 [1， 5- 二氮杂环辛间四烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h’ i’ ] 二 吲 哚 -1， 3 ′ - 吡 咯 烷 ]-9- 甲 酸 ： 如 实 例 32 中 关 于 化 合 物 + 1 265 所述制备本化合物。MS ： 484(M+H )。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： NMR 数据 ： MS ： 484[M+H+]。 1 H-NMR(400MHz， DMSO HCl 盐 ) ： δ1.05-1.45(m， 3H)， 1.51-1.61(m， 1H)， 1.65-2.05(m， 8H)， 2.30-2.48(m， 2H)， 2.50-2.70(m， 1H)， 2.70-2.80(m， 1H)， 3.15-3.25(br， 3H)， 3.35-3.59(m， 2H)， 3.80-4.15(m， 4H)， 4.66-4.70(m， 1H)， 7.22-7.34(m， 2H)， 7.66(d， 1H)， 7.84(m， 1H)， 7.92(d， 1H)， 8.16(s， 1H)， 10.2-11.4(bs， 1H).12.65(br， 1H)。
     实例 41
     制备化合物 273
     8- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 喹啉 -4- 酮肟 ： 向 8- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 喹啉 -4- 酮 (20.0g， 88mmol， 1.0eq) 于 EtOH(250mL) 中的溶液中添加羟胺盐酸盐 (30.5g， 440mmo1， 5.0eq) 和吡 啶 (29.0mL， 354mmol， 4.0eq)。将混合物加热到回流， 保持 4 小时。随后， 在真空下去除溶 剂， 并向残余物中添加 EtOAc。用饱和 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤溶液， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。 由 EtOAc 再结晶残余物， 得到 8- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 喹啉 -4- 酮肟 16.0g。MS ： 243[M+H+]。
     (8- 溴 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 ： 0℃下， 向 NaBH4(3.0g， 80mmol， 4.0eq) 与 DME(60.0mL) 中的混合物中缓慢添加 TiCl4(4.4mL， 40.0mmol， 2.0eq)， 并 在室温下搅拌所得混合物 1 小时。在 0℃下冷却混合物， 并添加 8- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 喹 啉 -4- 酮肟 (4.8g， 20.0mmol， 1.0eq) 于 DME(10.0mL) 中的溶液。在室温下搅拌 24 小时后， 在 0℃下冷却溶液， 并添加 50％ NaOH 水溶液直到 pH ＝ 10。随后向混合物中添加 EtOAc， 并 分离各相。用盐水洗涤有机层， 用 Na2SO4 干燥并浓缩。将残余物溶解于 CH2Cl2(50.0mL) 中， 冷却到 0℃， 并添加 (Boc)2O(4.4g， 20.0mmol， 1.0eq)。在室温下搅拌溶液 2 小时， 随后在真 空下去除溶剂。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 5/1) 纯化残余物， 得到产物 3.9g。MS ： + 329[M+H ]。
     2-(4- 叔丁氧羰基氨基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -8- 基 )-3- 环己基 -1H- 吲哚 -6- 甲 酸甲酯 ： 向 (8- 溴 -1， 2， 3， 4- 四 氢 - 喹 啉 -4- 基 )- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (6.0g， 18.3mmol， 1.05eq) 于二噁烷 (36.0mL) 和 EtOH(6.0mL) 中的溶液中添加 3- 环己基 -2-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 硼 戊 环 -2- 基 )-1H- 吲 哚 -6- 甲 酸 甲 酯 (6.7g， 17.5mmol， 1.0eq)、 Pd(PPh3)4(1.0g， 0.87mmol， 0.05eq) 和 K2CO3(2.0M 的 水 溶 液， 26mL， 52.0mmol， 3.0eq)。 使 混合物脱气， 并在 95℃下， 于氮气下搅拌 3 小时， 此后在真空下去除溶剂。向残余物中添加
     EtOAc， 并用水、 盐水洗涤溶液， 用 Na2SO4 干燥， 并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 纯化粗物质， 得到产物 8.6g。MS ： 508[M+H+]。
     4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5] [1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 向 2-(4- 叔丁氧羰基氨基 -1， 2， 3， 4- 四 氢 - 喹啉 -8- 基 )-3- 环己基 -1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (1.0g， 2.0mmol， 1.0eq) 于 THF(25.0mL) 中的溶液中添加乙酸 (0.13g， 2.2mmol， 1.1eq)、 乙酸钠 (0.18g， 2.2mmol， 1.1eq) 和氯乙酰 氯 (0.36g， 3.2mmol， 1.6eq)。在 45℃下搅拌混合物 2 小时， 随后在真空下去除溶剂。向残 余物中添加水， 并过滤混合物， 获得产物 (0.9g)， 不经进一步纯化即用于下一步骤。
     将 前 一 步 骤 的 产 物 (0.9g， 1.5mmol， 1.0eq) 溶 解 于 DMF(20mL) 中， 并添加 Cs2CO3(1.6g， 4.5mmol， 3.0eq)。在 45℃下搅拌 1 小时后， 将混合物添加到 200mL 水中。随 后过滤混合物， 得到 0.7g 产物， 不经进一步纯化即将其用于下一步骤中。
     将前一步骤的产物 (0.7g， 1.3mmol， 1.0eq) 溶解于 THF(5.0mL) 中。向此溶液中添 加 BH3.THF 溶液 (1.0M， 17mL， 13.5eq)， 并在 45℃下搅拌所得溶液 3 小时。随后， 将溶液放 入冰水浴中， 并缓慢添加 MeOH(3.0mL)。在真空下去除溶剂， 并向残余物中添加水和 EtOAc。 + 过滤混合物， 得到产物 600mg。MS ： 530[M+H ]。
     4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 将 4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 (3.5g， 6.61mmol) 添加到 4.0N HCl 的二噁烷溶液 (40mL) 中。在室温下搅拌 1 小时后， 在真空下浓 缩混合物。向残余物中添加 CH2Cl2 和庚烷。再在真空下去除溶剂， 得到产物 (3.08g)， 不经 + 进一步纯化即用于下一步骤中。MS ： 430[M+H ]。
     4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向 4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 甲 酯 (850mg， 1.83mmol， 1.0eq) 于 THF(9.0mL) 中的溶液中添加 MeOH(4.0mL)、 水 (4.0mL) 和 LiOH·H2O(1.08g， 25.9mmol， 14.2eq)。 在 60℃下搅拌 2 小时后， 在真空下浓缩混合物， 并向残余物中添加 1.0N HCl 水溶 液， 直到 pH ＝ 6。向混合物中添加 EtOAc， 并分离各相。用盐水洗涤有机层， 干燥 (Na2SO4)， + 1 浓 缩，得 到 产 物 610mg。MS ： 416[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.00-1.48(m， 4H)， 1.62-2.12(m， 8H)， 2.65-2.81(m， 1H)， 2.96-3.18(m， 2H)， 3.42-3.65(m， 3H)， 4.45-4.62(m， 2H)， 7.16-7.25(t， 1H)， 7.25-7.34(d， 1H)， 7.56-7.67(d， 2H)， 7.82-7.91(d， 1H)， 8.18(s， 1H)， 8.39(br， 3H)
     实例 42
     制备化合物 274
     (R)-2- 甲 基 - 丙 烷 -2- 亚 磺 酸 ((R)-8- 溴 -1， 2， 3， 4- 四 氢 - 喹 啉 -4- 基 )- 酰胺： 室温下， 向 (R)- 叔丁基亚磺酰胺 (8.85g， 73.0mmol， 1.5eq) 和 8- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 喹 啉 -4- 酮 (11.0g， 48.7mmol， 1.0eq) 于 THF(80.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 Ti(OEt)4(30.6mL， 146mmol， 3.0eq)。 在 75℃下搅拌 12 小时后， 将溶液放入冰水浴中， 并缓慢添加水。 滤出固体 并用 CH2Cl2 洗涤。 分离各相， 并用 EtOAc 萃取水层。 合并有机层， 用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。不经进一步纯化即将粗物质用于下一步骤中。
     将前一步骤的产物溶解于 THF(20mL) 中。在 -48 ℃下， 将此溶液添加到 NaBH4 于 THF(60mL) 中的悬浮液中， 并将所得溶液升温到室温， 并且在此温度下搅拌 4 小时。随后 将溶液放入冰水浴中， 并向溶液中依次添加 MeOH(15mL) 和饱和 NaHCO3 水溶液。分离各 相。用盐水洗涤有机相， 用 Na2SO4 干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 纯 + 1 化所述物质， 得到产物 8.3g。MS ： 332[M+H ]。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.16-1.28(s， 9H)， 1.83-1.99(m， 1H)， 2.06-2.20(m， 1H)， 3.08-3.20(m， 1H)， 3.34-3.48(m， 2H)， 4.55-4.72(br， 2H)， 6.49-6.61(t， 1H)， 7.18-7.24(d， 1H)， 7.32-7.41(d， 1H)。
     3- 环己基 -2-[(R)-4-((R)2- 甲基 - 丙烷 -2- 亚磺酰氨基 )-1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹 啉 -8- 基 ]-1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 ： 向 S(R)-2- 甲基 - 丙烷 -2- 亚磺酸 ((R)-8- 溴 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -4- 基 )- 酰胺 (2.0g， 6.0mmol， 1.0eq) 于二噁烷 (20mL) 和 EtOH(4.0mL) 中的 溶液中添加 3- 环己基 -2-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼戊环 -2- 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲 酸甲酯 (3.01g， 7.8mmol， 1.3eq)、 Pd(PPh3)4(0.69g， 0.60mmol， 0.1eq) 和 K2CO3(2.0M 的水溶 液， 18.1mmol， 3.0eq)。使混合物脱气， 并在 95℃下搅拌 4 小时。在真空下浓缩混合物， 并用 EtOAc 稀释残余物。用水、 盐水洗涤溶液， 用 Na2SO4 干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/2) 纯化残余物， 得到产物 2.7g。MS ： 508[M+H+]。
     2-((R)-4- 叔丁氧羰基氨基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -8- 基 )-3- 环己基 -1H- 吲 哚 -6- 甲酸甲酯 ： 向亚磺酰胺 (13.2g， 26mmol， 1.0eq) 于 MeOH(50mL) 中的溶液中添加 4.0N HCl 的二噁烷溶液 (150mL)。在室温下搅拌溶液 10 分钟， 随后在真空下去除溶剂。向粗物 质中添加 CH2Cl2 和庚烷。随后在真空下蒸发溶剂。向所述物质中添加 CH2Cl2(150mL)、 饱和 NaHCO3 水溶液 (150mL) 和 (Boc)2O(8.5g， 39.0mmol， 1.5eq)。在室温下搅拌混合物 30 分钟， 此后分离各相， 并用 CH2Cl2 萃取水层。合并有机层， 用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。利 用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 2/1) 纯化粗物质， 得到产物 8.1g。MS ： 504[M+H+]。
     (4R)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 向 2-((R)-4- 叔丁氧羰基氨基 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -8- 基 )-3- 环己基 -1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (6.0g， 11.9mmol， 1.0eq) 于 THF(120mL) 中的溶液中添加乙酸 (0.78g， 13.1mmol， 1.1eq)、 乙酸钠 (1.07g， 13.1mmol， 1.1eq) 和氯乙酰氯 (2.0g， 17.8mmol， 1.5eq)。在 45℃下搅拌混合物 2 小时， 随后在真空下 去除溶剂。向所得固体中添加 EtOAc。用水洗涤溶液， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。不经进一步 纯化即将粗物质用于下一步骤中。
     将 前 一 步 骤 的 产 物 溶 解 于 DMF(60mL) 中， 并 向 溶 液 中 添 加 Cs2CO3(7.76g， 23.8mmol)。在 45℃下搅拌混合物 1 小时， 此后将其添加到 600mL 冰水中。随后通过过滤收 集固体， 并不经进一步纯化即用于下一步骤中。
     将前一步骤的产物溶解于 THF(55mL) 中。向此溶液中添加 BH3·THF 溶液 (1.0M， 73.9mL， 73.9eq)， 并在室温下搅拌所得溶液 1 小时。随后， 将溶液放入冰水浴中， 并缓慢添加 MeOH(10mL)。蒸发溶剂后， 将固体溶解于 MeOH 中， 并过滤。接着浓缩滤液， 并将残余物溶 解于 EtOAc 中。用饱和 NaHCO3 水溶液、 水、 盐水洗涤所得溶液， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。由庚 + 烷 /EtOAc 再结晶粗物质， 得到产物 4.7g。MS ： 530[M+H ]。
     (4R)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向 (4R)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨 基 ]-15- 环 己 基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 甲 酯 (800mg， 1.51mmol， 1.0eq) 于 THF(5.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 MeOH(5.0mL)、 水 (5.0mL) 和 LiOH·H2O(181mg， 7.55mmol， 5.0eq)。 在 60 ℃ 下 搅 拌 4 小 时 后， 在真空下浓缩混合物， 并向残余物中添加 1.0N HCl 水溶液， 直到 pH ＝ 4。向混合物中 添加 EtOAc， 并分离各相。用盐水洗涤有机层， 干燥 (Na2SO4)， 浓缩， 得到产物 769mg。MS ： + 1 516[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.00-1.40(m， 4H)， 1.43(s， 9H)， 1.60-2.20(m， 8H)， 2.70-2.85(m， 1H)， 2.90-3.20(m， 2H)， 3.40-3.65(m， 3H)， 4.60-4.90(m， 2H)， 7.05-7.15(t， 1H) ， 7.15-7.23(d ， 1H) ， 7.25-7.36(d ， 1H) ， 7.36-7.50(br ， 1H) ， 7.55-7.65(d ， 1H) ， 7.80-7.93(d， 1H)， 8.20(s， 1H)， 12.60-12.80(br， 1H)。
     (4R)-4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮 杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向 (4R)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 (768mg， 1.48mmol) 于 CH2Cl2(25mL) 中的溶液中添加 4.0N HCl 的二噁烷溶液 (20mL)。 在室温下搅拌 2 小时后， 在真空下浓缩混合物。 将残余物再溶解于 CH2Cl2/ 庚烷中， 并再次浓缩溶液。 向残 余物中添加 CH3CN/ 水溶液 (3.0mL， 4/1)， 随后缓慢添加水， 直到所有固体都溶解。接着在搅 拌下， 向所得溶液中添加 CH3CN(20mL)。 通过过滤收集固体， 得到产物 530mg。 浓缩滤液， 并向 + 1 残余物中添加 CH3CN(10mL)。 通过过滤收集固体， 得到第二份产物 110mg。 MS ： 416[M+H ]。 H NMR(DMSO-d6) ： 12.6(s， 1H)， 8.45(br， 2H)， 8.19(s， 1H)， 7.87(d， 1H)， 7.65(d， 1H)， 7.62(d， 1H)， 7.29(d， 1H)， 7.21(t， 1H)， 4.54(br， 1H)， 3.52(br， 2H)， 3.06(br， 2H)， 2.71-2.74(m， 1H)， 2.08-2.03(m， 4H)， 1.81-1.68(m， 6H)， 1.42-1.35(m， 4H)。
     实例 43
     制备化合物 301
     [8- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 亚喹啉 -4- 基 ]- 乙腈 ： 向 0 ℃的氰基甲基膦酸二乙酯 (3.64g， 20.0mmol， 2.0eq) 于 THF(40.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 NaH(0.720g， 30.0eq， 3.0eq)， 并在室温下搅拌所得溶液 10 分钟。随后， 将混合物放入冰水浴中， 并添加 8- 溴 -2， 3- 二 氢 -1H- 喹啉 -4- 酮 (2.26g， 10.0mmol， 1.0eq) 于 THF(5.0mL) 中的溶液。 在 0℃下搅拌 1 小时 后， 向混合物中添加饱和 NH4Cl 水溶液和 EtOAc。分离各相， 并用盐水洗涤有机相， 用 Na2SO4 干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 4/1) 纯化残余物， 得到产物 1.8g(72％ )。
     [2-(8- 溴 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -4- 基 )- 乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 ： 向 -78℃的三 仲丁基硼氢化锂溶液中 (18.0mL， 1.0M 的 THF 溶液， 6.0eq) 添加 [8- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 亚喹 啉 -4- 基 ]- 乙腈 (750mg， 3.0mmol， 1.0eq) 于 THF(2.0mL) 中的溶液。溶液经 3 小时升温到 室温， 之后， 在此温度下搅拌 72 小时。通过添加饱和 NaHCO3 溶液中止反应。将 EtOAc 添加 到溶液中， 随后分离各相， 并用 EtOAc 萃取水层。合并有机层， 用 Na2SO4 干燥， 并浓缩。将残 余物溶解于 CH2Cl2(2.0M) 中， 并添加 (Boc)2O。在室温下搅拌 2 小时后， 在真空下浓缩溶液。 1 利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc) 纯化残余物， 得到产物 420mg。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.41-1.54(s， 9H)， 1.65-2.00(m， 4H)， 2.79-2.90(m， 1H)， 3.14-3.36(m， 2H)， 3.38-3.48(m， 2H)， 4.49-4.59(br， 2H)， 6.43-6.54(t， 1H)， 6.90-6.98(d， 1H)， 7.22-7.27(d， 1H)。
     2-[4-(2- 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 - 乙 基 )-1， 2， 3， 4- 四 氢 - 喹 啉 -8- 基 ]-3- 环 己 基 -1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 ： 向 [2-(8- 溴 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -4- 基 )- 乙基 ]- 氨基甲 酸叔丁酯 (300mg， 0.84mmol， 1.0eq) 于二噁烷 (2.5mL) 以及 EtOH(0.3mL) 和水 (1.2mL) 中的 溶液中添加 3- 环己基 -2-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼戊环 -2- 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲 酸 甲 酯 (388mg， 1.0mmol， 1.2eq)、 Pd(PPh3)4(58.5mg， 0.05mmol， 0.06eq) 和 K2CO3(350mg， 2.5mmol， 3.0eq)。使混合物脱气， 并在 95℃下搅拌 3 小时。浓缩混合物， 并用 EtOAc 稀释。 用水、 盐水洗涤溶液， 用 Na2SO4 干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 纯化粗 + 物质， 得到产物 350mg。MS ： 532[M+H ]。
     4-{2-[( 叔 丁 氧 羰 基 ) 氨 基 ] 乙 基 }-15- 环 己 基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲 哚 并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 向 2-[4-(2- 叔丁氧羰 基氨基 - 乙基 )-1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -8- 基 ]-3- 环己基 -1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (300mg， 0.56mmol， 1.0eq) 于 THF(2.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 乙 酸 (37mg， 0.62mmol， 1.1eq)、 乙酸钠 (51mg， 0.62mmol， 1.1eq) 和氯乙酰氯 (96mg， 0.85mmol， 1.5eq)。在 50℃下搅拌混合物 6 小 时， 此后用 EtOAc 稀释。用饱和 NaHCO3 水溶液洗涤溶液， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。不经进一 步纯化即将粗物质用于下一步骤中。
     将前一步骤的产物溶解于 DMF(60mL) 中， 并添加 Cs2CO3(346mg， 1.0mmol)。在室温 下搅拌 2 小时后， 利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 4/1) 纯化混合物， 得到产物 250mg。
     将前一步骤的产物溶解于 THF(1.0mL) 中。向此溶液中添加 BH3· THF 溶液 (1.0M， 1.7mL)， 并在室温下搅拌所得溶液 1 小时。向溶液中添加 MeOH(2.0mL)， 随后将其加热到回 流， 保持 1 小时。随后在真空下浓缩溶液， 并利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 纯化残 + 余物， 得到产物 230mg。MS ： 558[M+H ]。
     4-(2- 氨基乙基 )-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二 氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 向 Boc- 胺 (230mg， 0.41mmol) 于二噁烷 (1.0mL) 中的溶液中添加 4.0N HCl 的二噁烷溶液 (1.0mL)， 并在室温下搅拌混合物 4 小时。 随后， 在 真空下去除溶剂， 并向残余物中添加庚烷。 再在真空下去除溶剂， 得到产物 (200mg)， 不经进 + 一步纯化即用于下一步骤中。MS ： 558[M+H ]。
     4-(2- 氨基乙基 )-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二 氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向所述甲酯 (50mg， 0.11mmol， 1.0eq) 于 THF(0.3mL)、 MeOH(0.3mL) 和水 (0.3mL) 中的溶液中添加 LiOH·H2O(13mg， 0.55mmol， 5.0eq)。在 50 ℃ 下搅拌 4 小时后， 在室温下冷却混合物， 并通过添加 1.0N HCl 水溶液进行中和， 直到 pH ＝6。接着通过过滤收集固体并用水洗涤。将产物溶解于 1.0mL 水和 0.1mL 1.0N HCl 水溶液 1 中。 利用冷冻干燥法去除溶剂， 得到产物的盐酸盐 (25mg)。 MS ： 444[M+H+]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.14-1.47(m ， 4H) ， 1.61-1.87(m ， 8H) ， 1.96-2.13(m ， 4H) ， 2.71-2.85(m ， 1H) ， 2.87-3.02(br ， 5H) ， 3.40-3.52(br ， 2H) ， 7.08-7.16(m ， 2H) ， 7.28-7.35(d ， 1H) ， 7.58-7.63(d， 1H)， 7.82-7.87(d， 1H)， 7.88-7.95(br， 3H)， 8.17(s， 1H)
     实例 44
     制备化合物 302
     如实例 43 中关于化合物 301 所述制备本化合物。( 制备的化合物 302 是对映异构 纯的。绝对构型尚未确定 )。4-{2-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ] 乙基 }-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 利用手性 SFC， 将 4-(2- 氨基乙 基 )-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯分离成两种对映异构体。向一种对映异构体 (32mg， 0.07mmol， 1.0eq) 于 CH2Cl2(1.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 DIPEA(36mg， 0.28mmol， 4.0eq) 和 (Boc)2O(30.5mg， 0.14mmol， 2.0eq)。在室温下搅拌溶液 1 小时后， 利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 分 + 离混合物， 得到产物 (35mg)。MS ： 558[M+H ]。
     4-{2-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ] 乙基 }-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向所述甲酯 (30mg， 0.054mmol， 1.0eq) 于 THF(0.5mL)、 MeOH(0.5mL) 和 水 (0.5mL) 中 的 溶 液 中 添 加 LiOH·H2O(6.4mg， 0.27mmol， 5.0eq)。 在 60℃下搅拌 6 小时后， 在室温下冷却混合物， 并通过添加 1.0N HCl 水 溶液酸化到 pH ＝ 3。用 EtOAc 稀释溶液， 并分离各相。用盐水洗涤有机层， 用 Na2SO4 干燥 + 并浓缩， 得到产物 27mg。MS ： 544[M+H ]。
     4-(2- 氨基乙基 )-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向含有 Boc- 胺 (27mg) 的烧瓶中添加 4.0N HCl 的二噁烷溶液 (2.4mL)， 并在室温下搅拌所得溶液 1 小时。随后在真空下浓缩溶液， 并用水 + 1 溶解残余物。利用冷冻干燥法去除溶剂， 得到产物 18mg。MS ： 444[M+H ]。 H NMR(400MHz， CD 3OD) ： 1.12-1.58(m ， 5H) ， 1.69-2.46(m ， 11H) ， 2.84-3.03(m ， 1H) ， 3.03-3.25(m ， 4H) ， 3.37-3.52(m， 2H)， 3.54-3.77(m， 1H)， 3.83-4.03(br， 2H)， 7.34-7.46(d， 1H)， 7.46-7.56(t， 1H)， 7.56-7.62(d， 1H)， 7.74-7.80(d， 1H)， 7.89-7.99(d， 1H)， 8.24(s， 1H)。
     实例 45
     制备化合物 303
     如实例 44 中关于化合物 302 所述制备本化合物。MS ： 444[M+H+]。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.01-1.47(m， 5H)， 1.48-2.15(m， 11H)， 2.69-2.84(m， 1H)， 2.85-3.04(m， 4H)， 3.36-3.55(m， 3H)， 7.02-7.19(m， 2H)， 7.25-7.39(d， 1H)， 7.54-7.68(d， 1H)， 7.79-7.88(d， 1H)， 7.88-8.00(br， 3H)， 8.16(s， 1H)。
     实例 46
     制备化合物 293
     (4R)-4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮 杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 向 (4R)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 (550mg) 于 CH2Cl2(5.0mL) 中的溶液中添加 4.0N HCl 的二噁烷溶液 (9.1mL)。 在室温下搅拌 1 小时后， 在真空下浓缩溶液， 得到 435mg(4R)-4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲 哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯。MS ： 430[M+H+]。
     (4R)-4- 乙酰胺基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 甲 酯 ： 向 (4R)-4- 氨 基 -15- 环 己 基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯盐 酸盐 (100mg) 于 CH2Cl2(2.0mL) 中的悬浮液中依次添加 Et3N(0.049mL， 0.35mmol， 1.5eq) 和 AcCl(20.1mg， 0.26mmol， 1.1eq)。在室温下搅拌溶液 1 小时， 随后在真空下去除溶剂。利用 硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮， 1/1) 纯化残余物， 得到产物 60mg。MS ： 472[M+H+]。
     (4R)-4- 乙 酰 胺 基 -15- 环 己 基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′ ： 4， 5] [1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 ： 向 所 述 甲 酯 (60mg， 0.13mmol， 1， 0eq) 于 THF(1.0mL)MeOH(0.5mL) 和水 (0.5mL) 中的溶液中添加 LiOH· H2O(53mg， 1.3mmol， 10.0eq)。 在 57℃下将混合物搅拌 2 小时。通过添加 1.0N HCl 水溶液， 将溶液中和到 pH ＝ 6。通过 过滤收集固体， 并用水洗涤。将固体溶解于 CH3CN 和水中。随后， 利用冷冻干燥法去除溶 + 1 剂， 得到产物 42mg。MS ： 458[M+H ]。 H NMR(CDCl3) ： 1.13-1.38(m， 3H)， 1.65-1.91(m， 6H)， 1.92-2.17(m， 6H)， 2.73-2.85(m， 1H)， 2.90-3.06(m， 2H)， 3.40-3.63(m， 2H)， 3.90-4.55(m， 2H) ， 5.10-5.21(s ， 1H) ， 5.71-5.83(s ， 1H) ， 7.00-7.09(t ， 1H) ， 7.18-7.22(d ， 1H) ， 7.24-7.33(d， 1H)， 7.70-7.77(d， 1H)， 7.80-7.88(d， 1H)， 8.07(s， 1H)。
     实例 47
     制备化合物 300(4R)-15- 环己基 -4-[(1- 异丙基 -L- 脯氨酰基 ) 氨基 ]-5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚 并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 向 0℃的 (4R)-4- 氨 基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯盐酸盐 (60mg， 0.14mmol， 1.0eq) 于 DMF/CH2Cl2(1.0mL， 1/1) 中的溶液 中添加 HOBT(25.7mg， 0.168mmol， 1.2eq)、 HATU(63.7mg， 0.168mmol， 1.2eq)、 DIPEA(73μL， 0.419mmol， 3.0eq)。 在 0 ℃ 下 搅 拌 所 得 溶 液 10 分 钟， 此 后 添 加 1- 异 丙 基 -L- 脯 氨 酸 (26.4mg， 0.168mmol， 1.2eq)， 随后在室温下搅拌溶液 1 小时。接着用 EtOAc 稀释溶液， 并 用饱和 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮， 1/1) 纯化残余物， 得到产物 75mg。MS ： 569[M+H+]。
     (4R)-15- 环己基 -4-[(1- 异丙基 -L- 脯氨酰基 ) 氨基 ]-5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 甲 酯 ： 向所述甲酯 (75mg， 0.13mmol， 1.0eq) 于 THF(0.5mL)、 MeOH(0.5mL) 和 水 (0.5mL) 中 的 溶 液 中 添 加 LiOH· H2O(15mg， 0.65mmol， 5.0eq)。在 40℃下将混合物搅拌 8 小时。通过添加 1.0N HCl 水 溶液， 将溶液中和到 pH ＝ 6。随后用 EtOAc 稀释溶液， 并分离各相。用盐水洗涤有机相， 干 + 1 燥 (Na2SO4) 并浓缩， 得到产物 52mg。MS ： 556[M+H ]。 H NMR(CD3OD) ： 12.1(s， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.82(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.69(dd， J ＝ 8.4， 1.2Hz， 1H)， 7.26(s， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.11(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 5.16(m， 1H)， 3.57-3.55(m， 3H)， 3.34-3.00(s， 3H)， 2.84-2.65(m， 2H)， 2.26-2.21(m， 1H)， 2.14-2.00(m， 3H)， 1.96-1.75(m， 12H)， 1.40-1.31(m， 4H)， 1.16(t， J ＝ 6.6Hz， 6H)。
     实例 48
     制备化合物 296
     (4R)-4-[( 叔 丁 基 氨 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-15- 环 己 基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲 哚 并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 在 0℃下， 将 (4R)-4- 氨 基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯盐酸盐 (80mg， 0.18mmol， 1.0eq)、 CH2Cl2(0.5mL) 与饱和 NaHCO3 水溶液(0.5mL) 的混合物搅拌 5 分钟。 将异氰酸叔丁酯 (22mg， 0.22mmol， 1.2eq) 添加到有机层中。 随后在 0℃下将混合物搅拌 30 分钟。分离各相， 并干燥 (Na2SO4) 有机相， 并且浓缩。利用 硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 纯化残余物， 得到产物 80mg。MS ： 529[M+H+]。
     (4R)-4-[( 叔丁基氨甲酰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向所述甲酯 (80mg， 0.15mmol， 1， 0eq) 于 THF(1.0mL)、 MeOH(0.5mL) 和水 (0.5mL) 中的溶液中添加 LiOH· H2O(63mg， 1.5mmol， 10.0eq)。在 58℃下将混合物搅拌 2 小时。通过添加 1.0N HCl 水溶液， 将溶液中和到 pH ＝ 6。通过过滤收集固体， 并用水洗涤。将固体溶解于 CH3CN 和水中。随后， 通过冷冻干燥去 + 1 除溶剂， 得到产物 64mg。MS ： 515[M+H ]。 H NMR(CDCl3) ： 1.14-1.36(m， 3H)， 1.37-1.53(s， 9H) ， 1.65-1.91(m ， 6H) ， 1.91-2.15(m ， 4H) ， 2.73-2.85(m ， 1H) ， 2.92-3.07(m ， 2H) ， 3.40-3.59(m， 2H)， 3.90-4.50(m， 2H)， 4.78-4.91(m， 2H)， 6.99-7.06(t， 1H)， 7.14-7.18(d， 1H)， 7.31-7.38(d， 1H)， 7.70-7.77(d， 1H)， 7.80-7.87(d， 1H)， 8.06(s， 1H)。
     实例 49
     制备化合物 298
     [(4R)-15- 环己基 -12-( 环丙基氨甲酰基 )-5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -4- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ： 向 0℃的 (4R)-4-[( 叔 丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 (100mg) 于 CH2Cl2(1.0mL) 中的溶液中添加环丙胺 (80mg)、 HATU(90mg) 和 DIPEA(0.1mL)。在室温下搅拌溶液 1 小时， 此后添加 1.0N HCl 水溶液和 EtOAc。分离各相。用饱和 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤有机相， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。利用硅 胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 4/1 到 1/1) 纯化残余物， 得到产物 50mg。MS ： 555[M+H+]。
     (4R)-4- 氨基 -15- 环己基 -N- 环丙基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酰胺 ： 向 0℃的酰胺 (100mg) 于 CH2Cl2(2.0mL) 中的溶液中添加 4.0N HCl 的二噁烷溶液 (2.7mL)。室温下， 将所得混合物搅拌 1 小时。随 后在真空下去除溶剂。向残余物中添加 CH2Cl2 和庚烷。在真空下去除溶剂后， 将固体溶 + 解于 CH3CN 和水中。通过冷冻干燥去除溶剂， 得到产物 106mg。MS ： 455[M+H ]。1H NMR ： 0.56-0.63(m， 2H)， 0.68-0.76(m， 2H)， 1.11-1.48(m， 4H)， 1.64-2.10(m， 8H)， 2.65-2.78(m， 1H) ， 2.83-2.92(m ， 1H) ， 2.98-3.17(m ， 2H) ， 3.43-3.90(m ， 4H) ， 4.49-4.58(m ， 1H) ， 7.17-7.25(t， 1H)， 7.25-7.31(d， 1H)， 7.48-7.54(d， 1H)， 7.59-7.66(d， 1H)， 7.78-7.85(d， 1H)， 8.08(s， 1H)， 8.29-8.35(d， 1H)， 8.35-8.55(s， 3H)。
     实例 50
     制备化合物 299
     [(4R)-15- 环 己 基 -12-{[( 二 甲 基 氨 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 甲 酰 基 }-5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -4- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ： 向 0℃的 (4R)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 (80mg， 0.15mmol) 于 CH3CN(2.0mL) 中的 溶液中添加 N， N- 二甲基磺酰胺 (154mg， 1.24mmol， 8.0eq)、 HATU(77mg， 0.20mmol， 1.3eq) 和 DMAP(152mg， 1.24mmol， 8.0eq)。在室温下， 搅拌混合物 1 小时， 此后利用 HPLC 分离混合物， 得到 20mg 产物。MS ： 622[M+H+]。
     (4R)-4- 氨基 -15- 环己基 -N-[( 二甲基氨基 ) 磺酰基 ]-5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚 并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酰胺 ： 向室温的来自前一步骤 的磺酰胺 (20mg) 于 CH2Cl2(1.0mL) 中的溶液中添加 4.0N HCl 的二噁烷溶液 (1.6mL)。在 随后在真 室温下搅拌溶液 1 小时， 随后在真空下去除溶剂。向残余物中添加 CH2Cl2/ 庚烷， 空下去除溶剂。将所得固体溶解于 CH3CN 和水中。通过冷冻干燥去除溶剂， 得到产物 17mg。 MS ： 522[M+H+]。1H NMR(DMSO-d6) ： 1.17-1.48(m， 4H)， 1.65-2.10(m， 8H)， 2.64-2.79(m， 1H)， 2.87-2.94(s， 6H)， 3.01-3.16(m， 2H)， 3.49-3.61(m， 4H)， 3.64-3.74(m， 1H)， 4.49-4.59(m， 1H) ， 7.18-7.26(t ， 1H) ， 7.27-7.33(d ， 1H) ， 7.57-7.62(d ， 1H) ， 7.62-7.68(d ， 1H) ， 7.86-7.92(d， 1H)， 8.32(s， 1H)， 8.35-8.55(s， 3H)， 11.58(s， 1H)。
     实例 51
     制备化合物 287
     15- 环己基 -4- 吡咯烷 -1- 基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二 氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 向 4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 甲 酯 盐 酸 盐 (80mg， 0.19mmol， 1.0eq) 于 DMF(2.0mL) 和 Et3N(188mg) 中的溶液中添加 1， 4- 二溴丁烷 (141mg， 0.65mmol， 3.5eq)。随后在 70 ℃下搅拌溶液 12 小时。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮 / Et3N， 1/1/0.02) 纯化混合物， 得到产物 37mg。MS ： 484[M+H+]。
     15- 环 己 基 -4- 吡 咯 烷 -1- 基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′： 4， 5] [1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 ： 向 所 述 甲 酯 (37mg， 0.077mmol， 1， 0eq) 2.3mmol， 于 THF(4.0mL)、 MeOH(1.0mL) 和 水 (1.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 LiOH·H2O(96mg， 30.0eq)。在 58℃下搅拌 2 小时后， 通过添加 1.0N HCl 水溶液， 将溶液中和到 pH ＝ 6。添加 EtOAc 并分离各相。 用 EtOAc 萃取水层， 并用盐水洗涤合并的有机层， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。
     将固体溶解于 CH3CN 和水中。 随后， 通过冷冻干燥去除溶剂， 得到产物 25mg。 MS ： 470[M+H+]。 1 H NMR(DMSO-d6) ： 8.14(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.97(t， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 4.46-4.83(br， 1H)， 3.90-4.19(m， 1H)， 3.46-3.67(m， 2H)， 2.37-2.42(m， 1H)， 3.28-3.32(m， 1H)， 2.94-3.12(m， 2H)， 2.71-2.85(m， 1H)， 2.65-2.71(m， 2H)， 1.07-2.19(m， 17H)。
     实例 52
     制备化合物 292
     15- 环己基 -4- 吡咯烷 -1- 基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 ： 向 (4R)-4- 氨 基 -15- 环 己 基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 甲 酯 盐 酸 丙酮 (37.9mg， 盐 (200mg， 0.46mmol， 1.0eq) 于 MeOH(4mL) 中 的溶液 中添 加 Et3N(141mg)、 0.65mmol， 1.4eq)、 AcOH(0.1mL， 0.46mmol) 和 4 分子筛。随后在室温下搅拌溶液 20 分钟， 此后添加 NaBH(OAc)3(296mg， 1.39mmol)。在室温下搅拌 2 小时后， 在 0℃下冷却反应物。向 溶液中添加饱和 NaHCO3 水溶液和 EtOAc。分离各相， 并用 EtOAc 萃取水层。合并有机层， 干 燥 (Na2SO4) 并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮， 1/4) 纯化残余物， 得到产物 120mg。 + MS ： 472[M+H ]。
     (4R)-15- 环己基 -4-( 异丙基氨基 )-5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向所述甲酯 (120mg， 0.25mmol， 1， 0eq) 于 THF(1.0mL)MeOH(0.5mL) 和 水 (0.5mL) 中 的 溶 液 中 添 加 LiOH·H2O(107mg， 2.5mmol， 10.0eq)。在 57℃下将混合物搅拌 2 小时。通过添加 1.0N HCl 水溶液， 将溶液中和到 pH ＝ 6。添加 EtOAc 并分离各相。用 EtOAc 萃取水层， 并用盐水洗涤合并的有机层， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。 将固体溶解于 CH3CN 和水中。 随后， 利用冷冻干燥法去除溶剂， 得到产物 84.3mg。 MS ： + 1 458[M+H ]。H NMR(DMSO-d6) ： 8.15(s， 1H)， 7.83(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.44(s， 1H)， 7.12(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.07(t， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 3.81(s， 1H)， 3.46(s， 2H)， 3.10-2.80(m， 3H)， 2.78-2.75(m， 1H)， 2.02-2.00(m， 1H)， 1.90-1.86(m， 6H)， 1.38-1.20(m， 6H)， 1.11(d， J ＝ 5.8Hz)， 1.04(d， J ＝ 6.0Hz)。
     实例 53
     制备化合物 281
     如 实 例 52 中 关 于 化 合 物 292 所 述， 使 用 环 己 酮， 以 0.13mmol 的 规 模 制 备 本 + 1 化 合 物。 产 量 ： 15mg。MS ： 498[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.00-2.15(m， 23H)， 2.57-2.98(m， 3H)， 3.00-3.19(m， 1H)， 3.40-3.56(m， 2H)， 3.76-3.94(m， 1H)， 4.42-4.91(br， 1H) ， 6.99-7.10(t ， 1H) ， 7.10-7.19(d ， 1H) ， 7.36-7.52(br ， 1H) ， 7.52-7.64(d ， 1H) ， 7.78-7.91(d， 1H)， 8.16(s， 1H)。
     实例 54
     制备化合物 281
     如实例 52 中关于化合物 292 所述， 使用丙醛， 以 0.13mmol 的规模制备本化合物。 + 1 产 量： 21mg。MS ： 458[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 0.86-1.01(t， 3H)， 1.15-2.12(m， 15H) ， 2.57-2.71(m ， 2H) ， 2.71-2.84(m ， 1H) ， 2.84-3.01(m ， 1H) ， 3.01-3.19(m ， 1H) ， 3.42-3.54(m， 2H)， 3.65-3.97(m， 1H)， 4.32-4.96(br， 1H)， 7.01-7.12(t， 1H)， 7.12-7.19(d， 1H)， 7.42-7.52(d， 1H)， 7.54-7.67(d， 1H)， 7.79-7.90(d， 1H)， 8.15(s， 1H)。
     实例 55
     制备化合物 282
     如 实 例 52 中 关 于 化 合 物 292 所 述， 使 用 丙 醛， 以 0.13mmol 的 规 模 制 备 本 化 + 1 合 物。 产 量 ： 20mg。MS ： 500[M+H ]. H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.12-2.17(m， 17H)， 2.69-2.98(m， 3H)， 3.00-3.16(m， 1H)， 3.36-3.40(m， 1H)， 3.41-3.54(m， 2H)， 3.76-3.95(m， 3H) ， 4.40-4.87(br ， 1H) ， 7.01-7.12(t ， 1H) ， 7.12-7.17(d ， 1H) ， 7.38-7.49(br ， 1H) ， 7.55-7.68(m， 2H)， 7.80-7.90(d， 1H)， 8.14(s， 1H)。
     实例 56
     制备化合物 276
     如实例 52 中关于化合物 292 所述， 使用丙酮， 以 0.13mmol 的规模制备本化合物。 + 1 产 量： 26mg。MS ： 458[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 0.97-1.07(d， 3H)， 1.07-1.15(d， 3H) ， 1.16-1.46(m ， 4H) ， 1.52-1.95(m ， 7H) ， 1.95-2.10(m ， 2H) ， 2.70-2.82(m ， 1H) ， 2.82-3.15(m， 3H)， 3.40-3.54(m， 2H)， 3.74-3.87(m， 1H)， 4.43-4.87(br， 1H)， 7.01-7.10(t， 1H)， 7.10-7.17(d， 1H)， 7.38-7.51(br， 1H)， 7.56-7.64(d， 1H)， 7.79-7.87(d， 1H)， 8.14(s， 1H)。
     实例 57
     制备化合物 279
     如实例 52 中关于化合物 292 所述， 使用环丁酮 (20eq)， 以 0.23mmol 的规模制 + 1 备本化合物。产量 ： 20mg。MS ： 470[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.13-1.47(m， 5H)， 1.47-1.90(m， 11H)， 1.90-2.09(m， 3H)， 2.09-2.29(m， 2H)， 2.69-2.83(m， 1H)， 2.83-2.98(m， 1H) ， 3.00-3.17(m ， 1H) ， 3.41-3.57(m ， 2H) ， 3.66-3.77(m ， 1H) ， 4.35-4.95(br ， 1H) ， 6.99-7.09(t， 1H)， 7.09-7.17(d， 1H)， 7.33-7.46(d， 1H)， 7.55-7.66(d， 1H)， 7.77-7.90(d， 1H)， 8.15(s， 1H)。
     实例 58
     制备化合物 280
     如实例 52 中关于化合物 292 所述， 使用外消旋的 4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 盐酸盐和环庚酮 (15eq)， 以 0.23mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 26mg。MS ： 484[M+H+]。 1 H NMR(400MHz ， DMSO-d6) ： 1.10-1.59(m ， 8H) ， 1.59-1.94(m ， 10H) ， 1.94-2.15(m ， 3H) ， 2.70-2.85(m， 1H)， 2.85-3.00(m， 1H)， 3.01-3.16(m， 1H)， 3.18-3.32(m， 2H)， 3.41-3.56(m， 2H) ， 3.66-3.80(m ， 1H) ， 4.39-4.98(br ， 1H) ， 6.98-7.10(t ， 1H) ， 7.10-7.20(d ， 1H) ， 7.34-7.50(d， 1H)， 7.55-7.66(d， 1H)， 7.76-7.90(d， 1H)， 8.15(s， 1H)。
     实例 59 制备化合物 278如 实 例 52 中 关 于 化 合 物 292 所 述， 使 用 异 丁 醛， 以 0.23mmol 的 规 模 制 备 本 + 1 化 合 物。 产 量 ： 25mg。MS ： 472[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 0.80-1.00(d， 6H)， 1.10-1.51(m， 4H)， 1.51-1.94(m， 8H)， 1.94-2.14(m， 2H)， 2.40-2.48(m， 2H)， 2.70-2.83(m， 1H) ， 2.83-2.98(m ， 1H) ， 2.99-3.15(m ， 1H) ， 3.39-3.54(m ， 2H) ， 3.59-3.80(m ， 1H) ， 4.27-4.95(br， 1H)， 6.97-7.11(t， 1H)， 7.11-7.18(d， 1H)， 7.42-7.55(d， 1H)， 7.55-7.66(d， 1H)， 7.77-7.92(d， 1H)， 8.15(s， 1H)。
     实例 60
     制备化合物 288
     如实例 51 中关于化合物 287 所述， 使用 1， 5- 二溴庚烷， 以 0.19mmol 的规模制备 + 1 本 化 合 物。 产 量 ： 29mg。MS ： 484[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.06-2.12(m， 19H)， 2.50-2.60(m， 2H)， 2.71-2.88(m， 1H)， 2.88-3.10(m， 2H)， 3.35-3.42(m， 2H)， 3.41-3.56(m， 1H) ， 3.66-3.94(m ， 2H) ， 4.37-4.80(br ， 1H) ， 7.00-7.18(m ， 2H) ， 7.52-7.61(d ， 1H) ， 7.62-7.69(d， 1H)， 7.71-7.84(d， 1H)， 8.07(s， 1H)
     实例 61
     制备化合物 283
     如实例 51 中关于化合物 287 所述， 使用甲氧基乙基溴 (1.1eq)， 以 0.23mmol 的规 + 1 模制备本化合物。产量 ： 13mg。MS ： 474[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.03-2.30(m， 13H) ， 2.69-2.81(m ， 1H) ， 2.98-3.17(s ， 3H) ， 3.15-3.30(m ， 5H) ， 3.44-3.61(m ， 2H) ， 3.61-3.79(m， 2H)， 4.42-4.66(br， 1H)， 7.03-7.23(t， 1H)， 7.24-7.35(d， 1H)， 7.51-7.71(m， 2H)， 7.79-7.94(d， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8.77-9.17(br， 1H)， 12.45-12.70(br， 1H)。
     实例 62
     制备化合物 289
     如 实 例 51 中 关 于 化 合 物 287 所 述， 使 用 1-( 溴 -2-(2- 溴 乙 氧 基 ) 乙 烷， 以 + 1 0.28mmol 的 规 模 制 备 本 化 合 物。 产 量 ： 35mg。MS ： 486[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO) ： 1.01-1.45(m， 4H)， 1.45-2.21(m， 9H)， 2.70-2.86(m， 1H)， 2.87-3.11(m， 2H)， 3.37-3.45(m， 3H) ， 3.44-3.68(m ， 6H) ， 3.71-3.97(m ， 2H) ， 4.42-4.90(br ， 1H) ， 7.00-7.12(t ， 1H) ， 7.12-7.22(d， 1H)， 7.49-7.68(dd， 2H)， 7.71-7.87(d， 1H)， 8.12(s， 1H)， 12.29-13.00(br， 1H)。
     实例 63
     制备化合物 291
     如实例 52 中关于化合物 292 所述， 使用丙醛， 以 0.70mmol 的规模制备本化合物。 + 1 产 量： 30mg。MS ： 458[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 0.89-0.99(t， 3H)， 1.08-2.11(m， 15H) ， 2.62-2.83(m ， 3H) ， 2.83-3.18(m ， 2H) ， 3.42-3.61(m ， 2H) ， 3.67-4.20(br ， 1H) ， 4.37-4.90(br， 1H)， 6.98-7.13(t， 1H)， 7.13-7.27(d， 1H)， 7.41-7.56(d， 1H)， 7.56-7.68(d， 1H)， 7.76-7.90(d， 1H)， 8.15(s， 1H)。
     实例 64
     制备化合物 284
     如实例 52 中关于化合物 292 所述， 使用 N-BOC-2- 氨基乙醛， 以 0.23mmol 的规模 + 1 制备本化合物。产量 ： 6mg。MS ： 459[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.00-2.22(m， 13H)， 2.69-2.82(m， 1H)， 3.01-3.23(m， 3H)， 3.23-3.36(m， 4H)， 3.60-3.75(m， 2H)， 4.53-4.72(m， 1H) ， 7.06-7.19(br ， 1H) ， 7.23-7.34(d ， 1H) ， 7.56-7.67(d ， 1H) ， 7.67-7.79(b r ， 1H) ， 7.80-7.94(d， 1H)， 8.19(s， 1H)， 8.23-8.41(s， 3H)， 9.31-9.64(br， 1H)。
     实例 65
     制备化合物 285
     15- 环己基 -4-( 二甲基氨基 )-5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二 氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 向 4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 甲 酯 盐 酸 盐 (60mg， 0.13mmol， 1.0eq) 的溶液中依次添加 MeOH(0.5mL) 和 AcOH(0.1mL) 以及甲醛 (37％， 24μL， 0.325mmol， 2.5eq)。向溶液中缓慢添加 NaBH4(28mg， 0.78mmol)。在室温下搅拌 2 小时后， 在 0℃下冷却反应物， 并添加饱和 NaHCO3 水溶液和 EtOAc。 分离各相， 并用 EtOAc 萃取水层。 合并有机层， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮， 1/4) 纯化残余物， 得 到产物 50mg。
     15- 环己基 -4-( 二甲基氨基 )-5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向甲酯 (50mg， 0.11mmol， 1.0eq) 于 THF(1.0mL) MeOH(0.5mL) 水 (0.5mL) 中的溶液中添加 LiOH· H2O(46mg， 1.1mmol， 10.0eq)。在 57℃下将
     混合物搅拌 2 小时。通过添加 1.0N HCl 水溶液， 将溶液中和到 pH ＝ 6。添加 EtOAc 并分离 各相。用 EtOAc 萃取水层， 并用盐水洗涤合并的有机层， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。将固体溶解 于 CH3CN 和水中。随后， 利用冷冻干燥法去除溶剂， 得到产物 33mg。1H NMR(400MHz， DMSO) ： 1.09-2.11(m ， 12H) ， 2.23(s ， 6H) ， 2.73-2.86(m ， 1H) ， 2.89-3.11(m ， 2H) ， 3.36-3.45(m ， 1H) ， 3.36-3.61(m ， 1H) ， 3.66-4.11(m ， 2H) ， 4.38-4.99(br ， 1H) ， 6.98-7.12(t ， 1H) ， 7.12-7.27(br， 1H)， 7.50-7.69(t， 2H)， 7.76-7.93(d， 1H)， 8.16(s， 1H)， 11.98-12.70(br， 1H)。
     实例 66
     制备化合物 286
     如 实 例 65 中 关 于 化 合 物 285 所 述， 使 用 乙 醛 制 备 本 化 合 物。MS ： 472[M+H+]。 1 HNMR(400MHz ，DMSO-d6) ： 0.93-1.12(t ， 6H) ， 1.12-1.48(m ， 4H) ， 1.48-1.80(m ， 4H) ， 1.80-1.95(m， 3H)， 1.95-2.11(m， 2H)， 2.38-2.63(m， 4H)， 2.72-2.89(m， 1H)， 2.89-3.15(m， 2H) ， 3.45-3.53(m ， 1H) ， 3.53-3.69(m ， 2H) ， 4.00-4.14(m ， 1H) ， 4.51-4.94(br ， 1H) ， 7.05-7.19(m， 2H)， 7.51-7.66(d， 1H)， 7.67-7.79(d， 1H)， 7.79-7.89(d， 1H)， 8.15(s， 1H)， 12.37-12.70(br， 1H)。
     136实例 67 制备化合物 如实例 65 中关于化合物 285 所述， 使用 (4R)-4- 氨基 -15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯盐酸盐和 1 乙醛 (30eq)， 以 0.58mmol 的规模制备本化合物。 产量 ： 13mg。 MS ： 472[M+H+]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 0.97-1.07(t， 6H)， 1.09-1.26(m， 1H)， 1.29-1.46(m， 2H)， 1.60-2.10(m， 7H)， 2.41-2.61(m， 2H)， 2.74-2.86(m， 1H)， 2.92-3.10(m， 2H)， 3.30-3.43(m， 4H)， 3.44-3.54(m， 2H) ， 3.60-3.90(m ， 1H) ， 3.99-4.11(m ， 1H) ， 4.60-4.84(m ， 1H) ， 7.08-7.16(m ， 2H) ， 7.57-7.63(d， 1H)， 7.70-7.77(d， 1H)， 7.81-7.88(d， 1H)， 8.13-8.17(s， 1H)。
     实例 68
     制备化合物 297
     如实例 48 中关于化合物 296 所述， 以 0.13mmol 的规模制备本化合物。产量 ： + 1 42mg。MS ： 556[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.00-2.13(m， 17H)， 2.37-2.47(m， 8H)， 2.69-3.07(m， 3H)， 3.07-3.20(m， 2H)， 3.41-3.61(m， 2H)， 4.70-4.94(m， 1H)， 5.57-5.87(m， 1H)， 7.01-7.22(m， 2H)， 7.36(d， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.85(d， 1H)， 8.14(d， 1H)， 12.6(br， 1H)。
     实例 69
     制备化合物 295
     (4S)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 ： 利用手性 SFC， 将 4-[( 叔丁 氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯分离成两种对映异构体。向一种对映异构体 (260mg， 0.56mmol， 1.0eq) 于 CH2Cl2(3.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 DIPEA(144mg， 1.12mmol， 2.0eq) 和 (Boc)2O(146mg， 0.67mmol， 1.2eq)。 随后在室温下搅拌溶液 1 小时， 此后在真空下蒸发溶剂， + 并利用硅胶柱色谱法纯化残余物， 得到产物 310mg。MS ： 530[M+H ]。
     (4S)-4-[( 叔 丁 基 氨 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-15- 环 己 基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸 ： 向甲酯 (250mg， 0.47mmol， 1.0eq) 于 THF(1.0mL)MeOH(0.5mL) 水 (1.0mL) 中的溶液中添加 LiOH· H2O(56mg， 2.36mmol， 5.0eq)。在 55℃下将混合物搅拌 4 小时。通过添加 1.0N HCl 水溶液， 将溶液中和到 pH ＝ 3。添加 EtOAc 并分离各相。用 EtOAC 萃取水层， 并用盐水洗涤合并的有机层， 干燥 (Na2SO4) + 1 并 浓 缩， 得 到 产 物 230mg。MS ： 516[M+H ]。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.05-1.42(m， 4H)， 1.44(s， 9H)， 1.60-2.20(m， 8H)， 2.70-2.85(m， 1H)， 2.90-3.20(m， 2H)， 3.40-3.65(m， 3H)， 4.60-4.90(m， 2H)， 7.05-7.15(t， 1H)， 7.15-7.23(d， 1H)， 7.25-7.36(d， 1H)， 7.36-7.50(br， 1H)， 7.55-7.65(d， 1H)， 7.80-7.93(d， 1H)， 8.20(s， 1H)， 12.70(br， 1H)。
     实例 70
     制备化合物 275
     向 4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯的一种对映异构体 (80mg， 0.19mmol， 1.0eq) 于 THF(4.0mL)、 MeOH(1.0mL) 和 水 (1.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 LiOH·H2O(102mg， 2.42mmol， 13.0eq)。在 58 ℃下搅拌混合物 2 小时， 随后在真空下去除溶剂。通过添加 1.0N HCl 水溶液， 将残余物中和到 pH ＝ 4。通过过滤收集沉淀， 并将固体溶解于 CH3CN 和 水 中。 利 用 冷 冻 干 燥 法 去 除 溶 剂， 得 到 产 物 29mg。MS ： 416[M+H+]。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 1.00-1.48(m， 4H)， 1.62-2.12(m， 8H)， 2.65-2.81(m， 1H)， 2.96-3.18(m， 2H)， 3.42-3.65(m， 3H)， 4.45-4.62(m， 2H)， 7.16-7.25(t， 1H)， 7.25-7.34(d， 1H)， 7.56-7.67(d， 2H)， 7.82-7.91(d， 1H)， 8.18(s， 1H)， 8.39(br， 3H)。
     实例 71
     制备化合物 304
     如 实 例 21 中 关 于 化 合 物 121 所 述， 使 用 化 合 物 101 和 环 丙 烷 磺 酸 酰 胺， 以 0.064mmol 的规模制备 12- 环己基 -1-{[( 环丙基磺酰基 ) 氨基 ] 甲基 }-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二 氮 杂 环 辛 间 四 烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二 吲 哚 -9- 甲 酸， 得 到 17mg( 产 率 1 50％ )。 MS ： 532.3[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.17(s， 1H)， 7.88(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.86(d， 1H， J ＝ 4Hz)， 7.85(d， 1H， J ＝ 4Hz)， 7.75(m， 3H)， 4.51(m， 2H)， 4.03(dd， 1H， J ＝ 4， 12Hz)， 3.76(m， 1H)， 2.95(m， 1H)， 2.46(m， 1H)， 2.20-1.85(m， 6H)， 1.79(m， 1H)， 1.60(m， 1H)， 1.41(m， 3H)， 1.20(m， 2H)， 1.06(m， 2H)， 0.92(m， 2H)。
     实例 72 制备化合物 3050℃下， 向 12- 环己基 -9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二吲哚 -2- 甲酸 (100mg， 0.22mmol) 于 DMF(2mL) 中的溶液中 添加 HATU(83mg， 0.22mmol)， 随后添加 DIEA(0.17mL， 0.99mmol)， 并搅拌 15 分钟。将二甲 胺盐酸盐 (54mg， 0.96mmol) 添加到溶液中。使所得溶液升温到室温， 并再搅拌 3 小时。用 EtOAc(100mL) 稀释反应物， 并用饱和 NaHCO3 水溶液 (20mL×3) 和盐水 (20mL×1) 洗涤混合 物。 用 MgSO4 干燥 EtOAc 萃取液， 并在真空下去除溶剂。 利用快速 (ISCO， 4g 二氧化硅色谱柱， 利用溶剂梯度 10-30％ EtOAc/ 庚烷 ) 柱色谱法纯化残余物， 得到 90mg 12- 环己基 -2-( 二 甲基氨甲酰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲 哚 -9- 甲酸甲酯 ( 产率 95％ )。 1
     MS ： 484.2[M+H]+ ； H-NMR( 氯 仿 -d， 400MHz) ： δ8.19(s， 1H)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.80(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.72(m， 1H)， 7.22(m， 2H)， 6.71(s， 1H)， 4.49(m， 1H)， 4.19(m， 1H)， 3.95(s， 3H)， 3.79(m， 1H)， 3.41(m， 1H)， 3.20(m， 6H)， 2.95-2.84(m， 2H)， 2.36(m， 1H)， 2.15-1.95(m， 3H)， 1.87(m， 1H)， 1.73(m， 2H)， 1.64(m， 1H)， 1.48-1.10(m， 3H)。
     向 乙 酸 (30ml) 中 依 次 添 加 甲 醛 (0.69mL， 9.3mmol) 和 乙 基 甲 胺 (1.6mL， 18.6mmol)。 室温下搅拌混合物 20 分钟。 向此混合物中添加 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲 酯 (1.5g， 3.10mmol)。在 60℃下， 加热溶液过夜。蒸发混合物至干， 随后使用 EtOAc(100mL) 再溶解， 并用饱和 NaHCO3 水溶液 (25mL) 洗涤有机物， 接着用 MgSO4 干燥， 并浓缩。色谱 分 离 (ISCO， 40g 二 氧 化 硅 色 谱 柱， 利 用 溶 剂 梯 度 0-10 ％ MeOH/DCM)， 得 到 1.03g12- 环 己基 -2-( 二甲基氨甲酰基 )-1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲基 }-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二 氮 杂 环 辛 间 四 烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二 吲 哚 -9- 甲 酸 甲 酯 ( 产 率 60 ％ )。MS ： 1 555.3[M+H]+ ； H-NMR( 氯仿 -d， 400MHz) ： δ8.11(d， 1H， J ＝ 4Hz)， 7.92(m， 2H)， 7.79(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.22(m， 2H)， 4.32(m， 1H)， 3.96(m， 0.3H)， 3.77(s， 3H)， 3.67(m， 2H)， 3.48(m， 0.7H)， 3.22(m， 2H)， 3.19(s， 0.85H)， 3.16(s， 2.15H)， 3.06(s， 0.85H)， 2.96(s， 2.15H)， 2.49(m， 2H)， 2.21-1.67(m， 9H)， 1.64(m， 2H)， 1.60(m， 1H)1.26(m， 2H)， 1.12(m， 2H)， 0.95(m， 3H)。
     向 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰基 )-1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲基 }-5， 6- 二 氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲酯 (100mg， 0.18mmol) 于 MeOH/H2O/THF(0.6mL ∶ 0.6mL ∶ 0.6mL) 中的溶液中添加氢氧化锂 (24mg， 0.54mmol)， 并在 58 ℃下加热混合物 3 小时。利用真空去除溶剂， 并通过添加 3 当量 TFA 中和。色谱分离 (ISCO， 12g 二氧化硅色谱柱， 利用溶剂梯度 0-10 ％ MeOH/DCM)， 得到白色 固体状粗品。将固体再悬浮于 1M HCl 中， 随后冻干， 得到 70mg( 产率 70％ ) 化合物 266。
     1 MS ： 541.5[M+H]+ ； H-NMR(DMSO-d6， 600MHz) ： δ 9.80(bm ， 1H) ， 8.14(m ， 1H) ， 8.07(m1H) ， 7.90(dd ， 1H ， J ＝ 4.8 ， 8.4Hz) ， 7.67(d ， 1H ， J ＝ 8.4Hz) ， 7.39(m ， 1H) ， 7.25(m ， 1H) ， 4.77-4.62(m， 2H)， 4.26-4.00(m， 2H)， 3.85-3.53(m， 4H)， 3.50-3.20(m， 4H)， 3.10-2.40(m， 8H)， 2.13-1.92(m， 4H)， 1.91-1.52(m， 4H)， 1.44-1.25(m， 3H)， 1.21-1.04(m， 2H)。
     实例 73
     制备化合物 306
     如实例 72 中关于化合物 305 所述， 使用化合物 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲 1 H-NMR( 甲 酯和二乙胺， 以 0.12mmol 的规模制备本化合物。 产量 ： 13.4mg。 MS ： 555.5[M+H]+ ； 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.19(s， 1H)， 7.92(m， 2H)， 7.78(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.45(m， 1H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.76(d， 1H， J ＝ 12Hz)， 4.60(m， 1H)， 4.39-3.65(m， 3H)， 3.50-2.80(m， 13H)， 2.15(m， 4H)， 1.95(m， 1H)， 1.75(m， 2H)， 1.60(m， 1H)， 1.51-1.12(m， 9H)。
     实例 74
     制备化合物 307
     如实例 72 中关于化合物 305 所述， 使用化合物 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲 1 酯和哌啶， 以 0.124mmol 的规模制备本化合物。 产量 ： 25.2mg。 MS ： 567.5[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.19(s， 1H)， 7.97(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.78(d， 1H， J＝ 8Hz)， 7.44(m， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.72(m， 1H)， 4.61(m， 1H)， 4.32(m， 1.3H)， 3.80(m， 1.7H)， 3.55(m， 2H)， 3.49(m， 1H)， 3.30-2.70(m， 11H)， 2.15(m， 4H)， 1.93(m， 2H)， 1.78(m， 4H)， 1.60-1.10(m， 6H)。
     实例 75
     制备化合物 308
     如实例 72 中关于化合物 305 所述， 使用化合物 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸 甲酯和 4- 氨基吗啉， 以 0.12mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 12.5mg。MS ： 583.5[M+H]+ ； 1 H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.19(s， 1H)， 7.93(m， 2H)， 7.78(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.44(m， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.64(m， 2H)， 4.30(m， 0.86H)， 4.15-3.62(m， 4.14H)， 3.48(m， 4H)， 3.20(s， 0.42H)， 3.17(s， 2.58H)， 3.07(s， 0.42H)， 2.88(s， 2.58H)， 2.11(m， 8H)， 1.93(m， 2H)， 1.67(m， 4H)， 1.42(m， 2H)， 1.18(m， 2H)。
     实例 76
     制备化合物 309
     如实例 72 中关于化合物 305 所述， 使用化合物 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二吲哚 -9- 甲 酸甲酯和吡咯烷， 以 0.12mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 28.1mg。MS ： 553.5[M+H]+ ； 1 H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.19(s， 1H)， 7.99(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.78(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.44(m， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.60(m， 1H)， 4.30(m， 1H)， 4.11(m， 0.33H)， 3.70(m， 2.7H)， 3.55-2.80(m， 11H)， 2.19(m， 8H)， 1.95(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.64(m， 1H)， 1.59-1.11(m， 4H)。
     实例 77
     制备化合物 310
     如实例 72 中关于化合物 305 所述， 使用化合物 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸 甲酯和环丙烷磺酸酰胺， 以 0.06mmol 的规模制备本化合物。 产量 ： 12mg。 MS ： 601.1[M-H]- ； 1 H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.17(s， 1H)， 7.94(m， 2H)， 7.76(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.29(m， 2H)，
     4.57(m， 3H)， 4.05(m， 0.25H)， 3.76(m， 1.75H)， 3.41-2.63(m， 6H)， 2.57(m， 1H)， 2.09(m， 4H)， 2.03(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 1.60(m， 1H)， 1.42(m， 3H)， 1.28-0.92(m， 6H)。
     实例 78
     制备化合物 311
     如实例 72 中关于化合物 305 所述， 使用化合物 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲 1 酯和吗啉， 以 0.12mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 31.3mg。MS ： 569.5[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.19(s， 1H)， 7.99(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.78(d， 1H， J＝ 8Hz)， 7.45(m， 1H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.82(m， 1H)， 4.60(m， 1H)， 4.32(m， 0.9H)， 4.10(m， 2.1H)， 3.92-3.44(m， 7H)， 3.43-2.80(m， 10H)， 2.17-1.90(m， 6H)， 1.76(m， 2H)， 1.61(m， 1H)， 1.43(m， 2H)。
     实例 79
     制备化合物 312
     如实例 8 中关于化合物 108 所述， 以 0.17mmol 的规模制备本化合物。针对所述 1 程序的修改涉及使用 C-3′苯甲基受保护的酸。产量 ： 17mg。MS ： 527.2[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.21(s， 1H)， 7.94(m， 2H)， 7.77(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.58(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.48(m， 1H)， 4.60-4.25(m， 4H)， 3.50-3.15(m， 7H)， 3.13-2.79(m， 6H)， 2.23(m， 3H)， 2.00-1.61(m， 5H)， 1.48-1.27(m， 6H)。
     实例 80
     制备化合物 313
     如实例 72 中关于化合物 305 所述， 使用化合物 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二吲哚 -9- 甲 酸甲酯和乙胺， 以 0.057mmol 的规模制备本化合物。使胺 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲
     酰 基 )-1-[( 甲 氨 基 ) 甲 基 ]-5， 6- 二 氢 -4H-[1， 5] 二 氮 杂 环 辛 间 四 烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲酯与 (2S)-1-(1- 甲基乙基 ) 哌啶 -2- 甲酸偶合， 随后脱除保 护基。
     向 (2S)-1-(1- 甲基乙基 ) 哌啶 -2- 甲酸 (39mg， 0.23mmol) 于 DMF/DCM(0.2/0.2mL) 中 的 溶 液 中 添 加 EDCI(43.7mg， 0.23mmol) 和 HOBT(34.9mg， 0.23mmol)，随 后 添 加 NMM(0.05mL， 0.46mmol)， 并搅拌 15 分钟。将胺 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰基 )-1-[( 甲 氨基 ) 甲基 ]-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二吲 哚 -9- 甲酸甲酯 (50mg， 0.057mmol) 添加到溶液中。将所得溶液搅拌过夜。用 EtOAc(50mL) 稀 释 反 应 混 合 物， 并 用 饱 和 NaHCO3 水 溶 液 (10mL×3) 和 盐 水 (10mL×1) 洗 涤 混 合 物。 用 MgSO4 干燥 EtOAc 萃取液， 并在真空下去除溶剂。不经进一步纯化即将残余物用于下 一 步 骤 中。 将 残 余 物 溶 解 于 MeOH/THF/H2O(0.1/0.1/0.1mL) 中， 并 用 LiOH H2O(10mg， 0.228mmol) 处理， 并且在 60℃下搅拌过夜。将粗反应混合物装载到 HPLC(0.1％ TFA/ 水 / 1 MeCN) 上， 得 到 2mg 化 合 物 313。MS ： 666.6[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.18(s， 1H)， 7.80(d， 1H， J ＝ 4Hz)， 7.87(d， 1H， J ＝ 4Hz)， 7.78(dd， 1H， J ＝ 2， 4Hz)， 7.28(m， 2H)， 5.09(m， 1H)， 4.80-4.40(m， 2H)， 4.25-3.60(m， 3H)， 3.51-2.82(m， 17H)， 2.20-1.50(m， 11H)， 1.49-1.00(m， 10H)。
     实例 81
     制备化合物 314
     如实例 80 中关于化合物 313 所述制备本化合物。 以 0.057mmol 的规模， 使用 2- 甲 基 -2- 吡咯烷基丙酸与胺 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰基 )-1-[( 甲氨基 ) 甲基 ]-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸甲酯偶 1 合， 产量 ： 0.8mg。MS ： 652.5[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.18(s， 1H)， 7.92(d， 1H， J ＝ 4Hz)， 7.85(dd， 1H， J ＝ 4， 8Hz)， 7.77(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.29(m， 2H)， 5.15-4.80(m， 1H)， 4.65(m， 1H)， 3.80(m， 1H)， 3.64-2.85(m， 12H)， 2.25-1.81(m， 10H)， 1.80-1.10(m， 17H)。
     实例 82
     制备化合物 315
     以 0.108mmol 的规模， 使 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰基 )-1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲基 }-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二吲 哚 -9- 甲酸在 HATU 条件下与 N- 二甲基磺酰胺偶合， 得到化合物 315， 产量 ： 27mg。向酸化合物 312， 即 12- 环己基 -2-( 二甲基氨甲酰基 )-1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲基 }-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸 (600mg， 0.11mmol) 于 THF(2mL) 中的溶液中， 添加 HATU(140mg， 0.37mmol) 和 DMAP(180mg， 1.47mmol)， 并搅拌 15 分钟。将 N- 二甲基磺酰胺 (180mg， 1.47mmol) 添加到溶液中。在 70℃下将所得溶液搅拌过夜。利用 HPLC(0.1％ TFA/ 水 /MeCN) 纯化反应混合物， 得到化合 1 物 315。 MS ： 647.5[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.12(d， 1H， J ＝ 4Hz)， 7.95(m， 2H)， 7.66(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.44(m， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.65(m， 1.7H)， 4.42(m， 0.3H)， 4.22(m， 1H)， 3.85(m， 2H)， 3.44(m， 2H)， 3.28-2.69(m， 16H)， 2.15-1.93(m， 6H)， 1.76(m， 2H)， 1.65(m， 1H)， 1.47-1.13(m， 7H)。
     实例 83
     制备化合物 316
     如 实 例 82 中 关 于 化 合 物 315 所 述， 使 用 12- 环 己 基 -2-( 二 甲 基 氨 甲 酰 基 )-1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲基 }-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -9- 甲酸和环丙烷磺酸酰胺， 以 0.11mmol 的规模制备本化合物。 产量 ： 1 36mg。 MS ： 553.5[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.13(s， 1H)， 7.97(m， 2H)， 7.65(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.45(m， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.84(m， 0.7H)， 4.64(m， 1.3H)， 4.45(m， 0.3H)， 4.29-4.10(m， 1H)， 3.90(m， 1.7H)， 3.47(m， 2H)， 3.19(m， 5H)， 3.06(m， 1H)， 2.95-2.72(m， 6H)， 2.13(m， 5H)， 1.93(m， 1H)， 1.76(m， 2H)， 1.64(m， 1H)， 1.46-1.29(m， 7H)， 1.21-1.09(m， 3H)。
     实例 84
     制备化合物 317
     通过首先使用乙基甲胺进行曼尼赫反应 (Mannich reaction) 建立 C-3′胺， 随后 进行胺的一锅式偶合 (one-pot coupling)( 使用 HATU) 得到 C-2′酰胺， 并脱除保护基， 得 到终产物， 由此制备出这些化合物。
     向 乙 酸 (5ml) 中 依 次 添 加 甲 醛 (0.10mL， 1.31mmol) 和 乙 基 甲 胺 (0.45mL， 5.26mmol)。室温下搅拌混合物 20 分钟。向此混合物中添加 12- 环己基 -9-( 甲氧基羰 基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸
     (200mg， 0.438mmol)。 在 60℃下加热溶液 1 小时。 将混合物蒸发至干， 并利用色谱法 (ISCO， 12g 二氧化硅色谱柱， 利用溶剂梯度 0-10 ％ MeOH/DCM) 纯化残余物， 得到 160mg 12- 环 己基 -1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂 1 环 辛 间 四 烯 并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二 吲 哚 -2- 甲 酸。MS ： 526.3[M-H]- ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.18(s， 1H)， 7.89(m， 2H)， 7.75(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.31(m， 2H)， 5.15(m， 1H)， 4.62-4.35(m， 4H)， 4.10(m， 1H)， 3.93(s， 1H)， 3.72(m， 1H)， 3.31(s， 2H)， 3.05(m， 2H)， 2.92(m， 2H)， 2.70(s， 1H)， 2.68(s， 2H)， 2.30-1.85(m， 6H)， 1.82-0.90(m， 8H)。
     0 ℃下， 向 12- 环己基 -1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸 (25mg， 0.047mmol) 于 DMF(0.2mL) 中的溶液中添加 HATU(19mg， 0.05mmol)， 随后添加 DIEA(0.03mL， 0.17mmol)， 并搅拌 15 分钟。将二乙胺 (4mg， 0.05mmol) 添加到溶液中。使所得溶液升温 到室温， 并再搅拌 3 小时。向粗反应混合物中添加 MeOH/H2O(0.2/0.2mL) 和 LiOH H2O(6mg， 0.14mmol)， 并在 50 ℃下搅拌混合物过夜。将反应混合物装载到 HPLC(0.1 ％ TFA/ 水 / 1 MeCN) 色 谱 柱 上， 并 纯 化， 得 到 13.9mg 化 合 物 317。MS ： 569.6[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.19(s， 1H)， 7.94(m， 2H)， 7.78(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.45(m， 1H)， 7.37(d， 1H， J＝ 8Hz)， 5.05-4.60(m， 2H)， 4.60(m， 1H)， 4.30-4.00(m， 1H)， 3.95-2.71(m， 12H)， 2.10(m， 5H)， 1.95(m， 1H)， 1.81(m， 2H)， 1.62(m， 1H)， 1.52-1.25(m， 6H)， 1.23(t， 3H， J ＝ 8Hz)， 1.01(t， 3H， J ＝ 8Hz)。
     实例 85
     制备化合物 318
     如实例 84 中关于化合物 317 所述， 使用 12- 环己基 -1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲 基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和 4- 甲基磺酰基哌嗪， 以 0.047mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 9.5mg。 1 MS ： 704.6[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.14(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.88(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.75(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.40(m， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.72-4.55(m， 3H)， 4.20-3.60(m， 6H)， 3.55-3.05(m， 8H)， 3.10-2.69(m， 7H)， 2.10(m， 4H)， 1.92(m， 1H)， 1.85(m， 2H)， 1.61(m， 2H)， 1.42(m， 3H)， 1.16(m， 2H)。
     实例 86
     制备化合物 319
     如 实 例 84 中 关 于 化 合 物 317 所 述， 使 用 12- 环 己 基 -1-{[ 乙 基 ( 甲 基 ) 氨 基 ] 甲基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和环丙胺， 以 0.047mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 2.4mg。 1 MS ： 553.5[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.20(s， 1H)， 7.94(d， 1H， J ＝ 4Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.78(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.45(dd， 1H， J ＝ 4， 8Hz)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.72-4.49(m， 3H)， 4.23(m， 1H)， 3.78(m， 1H)， 3.48-3.13(m， 3H)， 2.98-2.89(m， 2H)， 2.85(s， 3H)， 2.10(m， 5H)， 1.93(m， 1H)， 1.76(m， 2H)， 1.60(m， 1H)， 1.44(m， 5H)， 1.17(m， 1H)， 0.86(m， 2H)， 0.64(m， 2H)。
     实例 87
     制备化合物 320
     如 实 例 84 中 关 于 化 合 物 317 所 述， 使 用 12- 环 己 基 -1-{[ 乙 基 ( 甲 基 ) 氨 基 ] 甲基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h ′ i ′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和吡咯烷， 以 0.047mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 5mg。 1 MS ： 567.5[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.19(s， 1H)， 7.95(m， 2H)， 7.77(d， 1H， J＝ 12Hz)， 7.42(m， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.60(m， 2H)， 4.20(m， 1H)， 4.18(m， 1H)， 3.68(m， 4H)， 3.42(m， 3H)， 3.19(m， 2H)， 3.10-2.60(m， 4H)， 2.00(m， 9H)， 1.76(m， 1H)， 1.63(m， 1H)， 1.50-1.05(m， 7H)。
     实例 88
     制备化合物 321
     如实例 84 中关于化合物 317 所述， 使用 12- 环己基 -1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和 N- 二甲基磺酰胺， 以 0.05mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 11mg。MS ： 1 620.5[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.21(s， 1H)， 7.99(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.79(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.74(m， 2H)， 4.82-4.41(m， 4H)， 3.77(m， 1H)， 3.41(m， 2H)， 3.31-2.75(m， 10H)， 2.17(m， 5H)， 1.94(m， 1H)， 1.78(m， 2H)， 1.62(m， 1H)， 1.44-1.19(m， 7H)。
     实例 89
     制备化合物 322
     如实例 84 中关于化合物 317 所述， 使用 12- 环己基 -1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲 基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和环丙烷磺酸酰胺， 以 0.05mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 22mg。MS ： 1 617.4[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.20(s， 1H)， 7.99(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.77(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.43(m， 2H)， 4.79(m， 1H)， 4.62(m， 2H)， 3.77(m， 1H)， 3.42-3.14(m， 11H)， 2.98-2.75(m， 4H)， 2.17(m， 5H)， 1.94(m， 1H)， 1.75(m， 2H)， 1.60(m， 1H)， 1.42(m， 5H)， 1.22(m， 2H)， 1.12(m， 3H)。
     实例 90
     制备化合物 323
     如 实 例 84 中 关 于 化 合 物 317 所 述， 使 用 12- 环 己 基 -1-{[ 乙 基 ( 甲 基 ) 氨 基 ] 甲基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和 N- 甲基 -1- 苯基甲胺， 以 0.047mmol 的规模制备本化合物。 1 产量： 10.6mg。MS ： 617.3[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.15(m， 1H)， 7.93(m， 2H)， 7.75(m， 1H)， 7.45(m， 6H)， 7.15(m， 1H)， 5.11-4.77(m， 2H)， 4.72-4.40(m， 3H)， 4.21-3.52(m， 3H) ， 3.50-2.50(m ， 10H) ， 2.23-1.95(m ， 5H) ， 1.80(m ， 1H) ， 1.72(m ， 2H) ， 1.60(m ， 1H) ， 1.44-0.90(m， 5H)。
     实例 91
     制备化合物 324如实例 84 中关于化合物 317 所述， 使用 12- 环己基 -1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲 基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和 N， N- 二甲基哌啶 -4- 胺， 以 0.047mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 1 14.5mg。MS ： 624.3[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.19(m， 1H)， 7.97(m， 2H)， 7.77(m， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.39(m， 1H)， 4.62(m， 2H)， 4.41-4.10(m， 1H)， 4.05-3.61(m， 2H)， 3.50(m， 5H)， 3.20-2.65(m， 12H)， 2.39-1.75(m， 9H)， 1.80(m， 2H)， 1.65(m， 2H)， 1.51-1.05(m， 7H)。
     实例 92
     制备化合物 325
     如实例 84 中关于化合物 317 所述， 使用 12- 环己基 -1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲 基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和 1- 乙酰基哌嗪， 以 0.047mmol 的规模制备本化合物。产量 ： 12mg。MS ： 1 624.2[M+H]+ ； H-NMR( 甲醇 -d4， 400MHz) ： δ8.16(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.76(d， 1H， J ＝ 12Hz)， 7.42(m， 1H)， 7.35(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 4.66(m， 2H)， 4.15(m， 1H)， 3.92(m， 2H)， 3.84(m， 3H)， 3.62(m， 1H)， 3.50-3.10(m， 7H)， 2.95(m， 1H)， 2.77(m， 3H)， 2.76-1.94(m， 8H)， 1.86(m， 1H)， 1.76(m， 2H)， 1.57(m， 1H)， 1.43(m， 5H)， 1.15(m， 1H)。
     实例 93 制备化合物 326如实例 84 中关于化合物 317 所述， 使用 12- 环己基 -1-{[ 乙基 ( 甲基 ) 氨基 ] 甲 基 }-9-( 甲氧基羰基 )-5， 6- 二氢 -4H-[1， 5] 二氮杂环辛间四烯并 [1， 2-a ： 5， 4， 3-h′ i′ ] 二吲哚 -2- 甲酸和 N[(3R)- 吡咯烷 -3- 基 ] 乙酰胺， 以 0.047mmol 的规模制备本化合物。 1 产 量： 14mg。MS ： 624.2[M+H]+ ； H-NMR( 甲 醇 -d4， 400MHz) ： δ8.15(s， 1H)， 7.92(m， 2H)， 7.77(d， 1H， J ＝ 8Hz)， 7.41(m， 1H)， 7.35(m， 1H)， 4.62(m， 2H)， 4.48-4.09(m， 2H)， 3.95(m， 1H)， 3.70(m， 2H)， 3.61-3.15(m， 6H)， 2.95(m， 1H)， 2.72(m， 3H)， 2.60-1.64(m， 10H)， 1.78(m， 3H)， 1.60(m， 1H)， 1.49-0.95(m， 6H)。
     实例 94
     制备化合物 404
     向 7- 溴 -1H- 吲哚 -2- 甲酸 (1g， 4.2mmol) 于 40ml DMF 中的溶液中， 添加苯甲基 溴 (0.599mL， 5.04mmol) 和碳酸钾 (580mg， 4.2mmol)。室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应 物， 并添加 400ml 水。用 300ml 乙酸乙酯萃取水性混合物， 随后用盐水干燥， 用硫酸镁干燥， 1 浓缩并用 P2O5 干燥。产量 ： 800mg(58％ )。H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)11.96(s， 1H)， 7.68(d， 1H， J ＝ 9Hz)， 7.50(m， 3H)， 7.41(m， 4H)， 7.03(m， 1H)， 5.39(s， 2H)。
     向 7- 溴 -1H- 吲哚 -2- 甲酸苯甲酯 (390mg， 1.18mmol) 于 18ml 二噁烷中的溶液中， 添加 4， 4， 5， 5， 4 ′， 4 ′， 5 ′， 5 ′ - 八甲基 -[2， 2 ′ ] 联 [[1， 3， 2] 二氧硼戊环基 ](599mg， 2.36mmol)、 双 - 三苯基膦氯化钯 (II)(83mg， 0.118mmol) 和乙酸钾 (347mg， 3.54mmol)。 随后 使反应混合物脱气， 并在氮气下， 于 130℃下回流 25 分钟。浓缩完成的反应物， 并经由硅胶 1 色谱法纯化。 产量 ： 900mg(100％产物 + 硼烷试剂， 如利用 NMR 观察到的 )。 H -NMR(DMSOd6) ： δ(ppm)9.79(s， 1H)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.62(dd， 1H， J ＝ 6.9Hz， 1.2Hz)， 7.41(m， 6H)， 7.15(m， 1H)， 5.39(s， 2H)， 1.36(s， 12H)。
     室温下， 向上述 2- 溴 -1H- 吲哚 (1.5g， 4.46mmol) 于 90mL DMF 中的溶液中， 添加 60 ％ NaH(196mg， 4.91mmol) 于矿物油中的悬浮液。通过保持适度真空持续 15 分钟， 抽出 放出的氢气， 此时添加 (3- 溴 - 丙氧基 )- 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷 (10.3mL， 44.6mmol)。反 应在 1 小时时完成。随后将其蒸发至干， 并用 500mL 水稀释所得油状产物， 并用 500mL 乙 酸乙酯萃取， 接着用盐水干燥， 用硫酸镁干燥， 浓缩并用 P2O5 干燥。产量 ： 2.12g(94 ％ )。 + 1 MS(M+Na ) ： 531.2 ； H -NMR(DMSOd6) ： δ(ppm)8.07(s， 1H)， 7.80(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.62(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， 1.5Hz)， 4.34(m， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.60(m， 2H)， 2.84(m， 1H)， 1.82(m， 9H)， 0.889(m， 9H)， 0.051(m， 6H)。 1.38(m， 3H)，
     将 2- 溴 -1-[3-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 烷 基 氧 基 )- 丙 基 ]-3- 环 己 基 -1H- 吲 哚 -6- 甲 酸 甲 酯 (850mg， 1.67mmol)、 7-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 硼 戊 环 -2- 基 )-1H- 吲 哚 -2- 甲 酸 苯 甲 酯 (1.26g， 3.34mmol)、 Pd(PPh3)4(193mg， 0.167mmol) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (3mL) 添加到 30mL DMF 中。使混合物脱气， 并在氩气下， 于 130℃ 下回流 25 分钟。随后浓缩完成的反应物， 并经由硅胶色谱法纯化。产量 ： 800mg(71 ％ )。 + 1 MS(M+H ) ： 679.4 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)11.88(s， 1H)， 8.10(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.81(m， 2H)， 7.66(m， 1H)， 7.39(m， 7H)， 7.21(m， 2H)， 5.33(m， 3H)， 4.07(m， 1H)， 3.87(s， 1H)， 3.80(m， 1H)， 3.37(m， 2H)， 1.37(m， 15H)， 0.70(s， 9H)， -0.16(s， 6H)。
     将 1-[3-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 丙基 ]-3- 环己基 -1H， 1′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6， 2′ - 二甲酸 2′ - 苯甲酯 6- 甲酯 (800mg， 1.18mmol) 溶解于 3 ∶ 1 ∶ 1 的乙 酸∶水∶ THF(100mL) 中， 并加热到 55℃， 保持 90 分钟。随后， 将完成的反应物浓缩成油状 物， 与甲苯共蒸发 3 次， 并用二氯甲烷形成泡沫。产量 ： 800mg(100％ +)。MS(M+H+) ： 565.3。
     将 1-[3-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 丙基 ]-3- 环己基 -1H， 1′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6， 2 ′ - 二甲酸 2 ′ - 苯甲酯 6- 甲酯 (750mg， 1.33mmol) 和三乙胺 (0.74mL， 5.32mmol) 悬浮于无水二氯甲烷中， 并将温度降低到 0℃。逐滴添加甲烷磺酰氯 (0.21mL， 2.66mmol)， 并且反应立即完成。随后， 用二氯甲烷稀释反应物， 用水和盐水洗涤， 用硫酸镁 + 干燥， 并浓缩。产量 ： 820mg(96％ )。MS(M+H ) ： 643.2。
     将 3- 环己基 -1-(3- 甲烷磺酰基氧基 - 丙基 )-1H， 1′ H-[2， 7′ ] 联吲哚基 -6， 2′ - 二甲酸 2′ - 苯甲酯 6- 甲酯 (750mg， 1.17mmol) 溶解于 7.5mL DMF 中。将温度降低 到 0℃， 并添加 60％ NaH(51mg， 1.29mmol) 于矿物油中的悬浮液。反应在 12 分钟内完成， 此 时， 添加 5mL 冷饱和碳酸氢钠溶液以中止反应。 用 75mL 水稀释反应物， 并用 100mL 乙酸乙酯 萃取。随后用水、 盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥并浓缩。产量 ： 600mg(94％ )。MS(M+H+) ： 547.3。
     将上述二酯 (560mg， 1.02mmol) 溶解于 35mL THF 中， 随后添加 250mg Pd/C 10％。 在氢气球下， 搅拌反应物 3 小时， 此后过滤反应物， 并浓缩。 产量 ： 500mg(100％ )。 MS(M+H+) ： 457.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.16(s， 1H)， 7.94(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.83(dd， 1H， J ＝ 6.9Hz， 2.4Hz)， 7.68(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， 1.2Hz)， 7.37(s， 1H)， 7.27(m， 2H)， 5.02(m， 1H)， 4.67(m， 1H)， 4.13(m， 1H)， 3.88(s， 3H)， 3.85(m， 1H)， 3.60(m， 1H)， 3.18(m， 1H)， 2.85(m， 1H)， 1.89(m， 7H)， 1.15(m， 3H)。
     将上述酸 (100mg， 0.219mmol) 和 HATU(167mg， 0.438mmol) 悬浮于 2.5mL DMF 中，并添加 DIEA(0.138mL， 1.10mmol)。 在室温下搅拌反应物 5 分钟， 随后添加 2- 氨基乙基哌啶 (0.062mL， 0.438mmol)。 持续搅拌反应物过夜， 此时浓缩完成的反应物， 在水中沉淀， 并用五 + 氧化磷干燥， 随后以原样用于下一步骤中。MS(M+H ) ： 567.3。
     在 50 ℃下， 用 10mL 含 LiOH(46mg， 1.10mmol) 的 2 ∶ 1 ∶ 1 的 THF ∶ H2O ∶ MeOH 溶液皂化上述酯， 历时 3 小时。随后经由 RP HPLC 纯化完成的反应物， 接着将其转化成 + 1 盐 酸 盐。 产 量 ： 35mg。MS(M+H ) ： 553.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.80(s， 1H)， 8.95(t， 1H， J ＝ 5.4Hz)， 8.14(s， 2H)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.81(m， 1H)， 7.66(m， 1H)， 7.26(m， 3H)， 4.83(m， 1H)， 4.62(m， 1H)， 3.65(m， 3H)， 3.37(m， 2H)， 3.22(m， 3H)， 2.93(m， 2H)， 1.91(m， 14H)， 1.38(m， 6H)。
     实例 95
     制备化合物 405
     如实例 94 中所述， 在第一步骤中使用二甲胺， 合成化合物 405。产量 ： 44mg。MS ： + 1 470.3(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.12(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.74(dd， 1H， J ＝ 7.8Hz， 1.2Hz)， 7.66(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， 1.5Hz)， 7.20(m， 2H)， 6.82(s， 1H)， 4.63(dd， 1H， J ＝ 15.3Hz， 5.4Hz)， 4.10(m， 1H)， 3.60(m， 1H)， 3.10(m， 7H)， 2.86(m， 1H)， 2.00(m， 6H)， 1.69(m， 2H)， 1.56(m， 1H)， 1.36(m， 2H)， 1.12(m， 1H)。
     实例 96
     制备化合物 406
     如实例 94 中所述， 在第一步骤中使用哌啶， 合成化合物 406。产量 ： 31mg。MS ： + 1 510.3(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.12(s， 1H)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.74(dd， 1H， J ＝ 7.5Hz， 1.2Hz)， 7.66(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， 1.2Hz)， 7.25(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.16(m， 1H)， 6.75(s， 1H)， 4.63(m， 1H)， 4.06(m， 1H)， 3.50(m， 3H)， 3.20(m， 1H)， 2.86(m， 1H)， 1.82(m， 17H)， 1.22(m， 3H)。
     实例 97
     制备化合物 407
     使 用 与 实 例 94 相 同 的 程 序， 皂 化 化 合 物 407。 产 量 ： 47mg。MS ： 443.2(M+H+) ； H1-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.14(s， 1H)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.82(dd， 1H， J ＝ 6.6Hz， 1.8Hz) ， 7.67(m ， 1H) ， 7.37(s ， 1H) ， 7.27(m ， 2H) ， 5.00(m ， 1H) ， 4.62(m ， 1H) ， 3.61(m ， 1H) ， 3.21(m， 1H)， 2.86(m， 1H)， 1.98(m， 6H)， 1.63(m， 3H)1.23(m， 3H)。
     实例 98
     制备化合物 408
     如实例 94 中所述， 在第一步骤中使用 4- 二乙胺， 合成化合物 408。 产量 ： 99mg。 MS ： + 1 581.4(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.13(s， 1H)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.76(dd， 1H，J ＝ 8.1Hz， 1.2Hz)， 7.66(dd， 1H， J ＝ 8， 4Hz， 1.2Hz)， 7.27(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.18(m， 1H)， 6.86(s， 1H)， 4.65(m， 1H)， 4.08(m， 1H)， 3.63(m， 1H)， 2.95(m， 9H)， 1.80(m， 13H)， 1.24(m， 10H)。
     实例 99
     制备化合物 409
     如实例 94 中所述， 在第一步骤中使用 1- 甲基哌嗪， 合成化合物 409。产量 ： 62mg。 + 1 MS ： 525.3(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.13(s， 1H)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.77(dd， 1H， J ＝ 7.5Hz， 0.6Hz)， 7.66(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， 1.5Hz)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.20(m， 1H)6.92， (s， 1H)， 4.65(m， 1H)， 4.15(m， 1H)， 3.64(m， 1H)， 3.45(m， 1H)， 3.20(m， 4H)， 2.79(m， 5H)， 1.55(m， 13H)。
     实例 100
     制备化合物 410
     室温下， 在 2mL 冰乙酸中搅拌甲醛 (0.06mL， 0.744mmol) 和乙基甲胺 (0.066mL， 0.744mmol)10 分钟。随后， 将化合物 405 添加到反应混合物中， 并在 60 ℃下搅拌 2 小时。 浓缩完成的反应物， 经由 RP HPLC 纯化， 并转化成盐酸盐。产量 ： 51mg。MS ： 541.3(M+H+) ； H 1-NMR(DMSO-d 6) ： δ (ppm)8.09(m ， 2H) ， 7.93(m ， 1H) ， 7.67(dd ， 1H ， J ＝ 8.Hz ， 1.2Hz) ， 7.38(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.25(m， 1H)， 4.70(m， 1H)， 4.10(m， 1H)， 3.71(m， 2H)， 3.14(m， 3H)， 2.79(m， 5H)， 2.59(m， 1H)， 1.80(m， 9H)， 1.27(m， 6H)。
     实例 101
     制备化合物 411
     将上述酸 (300mg， 0.66mmol) 溶解于 6mL THF 中。添加 1M BH3THF 络合物的 THF 溶液 (6.6mL， 6.6mmol)， 并在室温下搅拌反应物过夜， 随后用 2M HCl(3.3mL) 中止反应。 接着浓缩完成的反应物， 并经由 RP HPLC 纯化。产量 ： 170mg(58 ％ )。MS ： 443.2(M+H+) ； H1-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.16(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.66(m， 2H)， 7.16(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.06(m， 1H)， 6.52(s， 1H)， 4.66(m， 3H)， 4.20(m， 1H)， 3.88(s， 3H)， 3.59(m， 1H)， 2.86(m， 1H)， 2.04(m， 6H)， 1.69(m， 2H)， 1.55(m， 1H)， 1.23(m， 4H)。
     将上述醇 (100mg， 0.226mmol) 和戴斯 - 马丁过碘烷 (115mg， 0.271mmol) 溶解于 5mL 二氯甲烷中， 并在室温下搅拌 15 分钟。随后用 50mL 二氯甲烷稀释完成的反应物， 并用 水洗涤。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 浓缩， 并以原样用于下一步 + 骤。MS ： 441.2(M+H )。
     将上述醛 (99mg， 0.226mmol) 和 1M 二甲胺的 THF 溶液 (0.294mL， 0.294mmol) 溶解 于 6mL THF 中。随后添加三乙酰氧基硼氢化物 (73mg， 0.339mmol)， 并在室温下搅拌反应物过夜。随后用 75mL 乙酸乙酯稀释完成的反应物， 用水和盐水洗涤， 干燥， 浓缩并以原样皂 + 化。MS ： 470.3(M+H )。
     如实例 92 中所述皂化上述酯并转化成盐酸盐。产量 ： 47mg。MS ： 456.2(M+H+) ； H1-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.15(s， 1H)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.75(dd， 1H， J ＝ 7.8Hz， 1.2Hz)， 7.67(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， 1.2Hz)， 7.24(t， J ＝ 7.5Hz)， 7.14(dd， 1H， J ＝ 7.2Hz， 1.2Hz) ， 6.97(s ， 1H) ， 4.63(m ， 2H) ， 4.51(m ， 1H) ， 4.30(m ， 1H) ， 3.54(m ， 1H) ， 3.22(m ， 1H) ， 2.84(m， 6H)， 1.97(m， 6H)， 1.68(m， 2H)， 1.55(m， 1H)， 1.37(m， 2H)， 1.11(m， 2H)。
     实例 102
     制备化合物 412
     将化合物 409(170mg， 0.325mmol) 溶解于 8mL 乙腈中。添加 N- 氯代琥珀酰亚胺 (87mg， 0.65mmol)， 并在室温下搅拌反应物过夜。浓缩完成的反应物， 经由 RP HPLC 纯化， + 1 并 转 化 成 盐 酸 盐。 产 量 ： 15mg。MS ： 560.2(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.16(s， 1H)， 7.94(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.72(m， 2H)， 7.42(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.31(m， 1H)， 4.66(m， 2H)， 3.97(m， 1H)， 3.58(m， 5H)， 2.85(m， 5H)， 2.07(m， 6H)， 1.56(m， 6H0， 1.23(m， 4H)。
     实例 103
     制备化合物 413
     如实例 94 中所述， 在第一步骤中使用氯化铵， 合成化合物 413。产量 ： 74mg。MS ： + 1 442.2(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.14(s， 1H)， 8.06(s， 1H)， 2.92(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.78(dd， 1H， J ＝ 7.5Hz， 1.2Hz)， 7.67(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， 1.5Hz)， 7.46(s， 1H)， 7.23(m， 3H)， 4.94(m， 1H)， 4.63(m， 1H)， 3.60(m， 1H)， 2.86(m， 1H)， 2.00(m， 6H)， 1.58(m， 3H)， 1.18(m， 3H)。
     实例 104
     制备化合物 414
     如实例 101 中所述， 在第一步骤中使用哌啶， 合成化合物 414。产量 ： 30mg。MS ： 496.3(M+H+) ； H1-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)9.98(s， 1H)， 8.17(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.76(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.69(dd， 1H， J ＝ 8.7Hz， 1.5Hz)， 7.26(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.16(m， 1H)， 6.99(s， 1H)， 4.51(m， 4H)， 3.49(m， 2H)， 3.25(m， 1H)， 3.00(m， 2H)， 2.86(m， 1H)， 1.83(m， 15H)， 1.23(m， 3H)。
     实例 105
     制备化合物 415
     如实例 101 中所述， 在第一步骤中使用 1- 甲基哌嗪， 合成化合物 415。 产量 ： 36mg。 + 1 MS ： 511.3(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.10(s， 1H)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.4Hz).7.66(dd， 2H， J ＝ 8.7Hz)， 7.18(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.09(m， 1H)， 4.55(m， 1H)， 4.24(m， 1H)， 3.38(m，
     4H)， 2.98(m， 7H)， 2.75(m， 4H)， 2.03(m， 7H)， 1.69(m， 2H)， 1.52(m， 1H)， 1.34(m， 2H)， 1.12(m， 2H)。
     实例 106
     制备化合物 416
     如实例 94 中所述， 利用肼， 以 0.657mmol 的规模合成上述酰肼。产量 ： 315mg。MS ： + 471.2(M+H )。将上述酰肼 (150mg， 0.319mmol) 和三光气 (189mg， 0.638mmol) 溶解于 5mLTHF 中， 并在 60 ℃下加热 20 分钟。随后浓缩完成的反应物， 并将粗油状物以原样进行皂化。MS ： + 497.3(M+H )。
     如实例 94 中所述， 皂化上述酯。产量 ： 69mg。MS ： 456.2(M+H+) ； H1-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)12.73(s， 1H)， 8.16(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.84(dd， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.69(dd， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.30(m， 3H)， 4.72(m， 2H)， 3.64(m， 1H)， 3.32(m， 1H)， 2.89(m， 1H)， 1.96(m， 6H)， 1.64(m， 3H)， 1.22(m， 3H)。
     实例 107
     制备化合物 417
     如实例 94 中所述， 在第一步骤中使用 2M 甲胺的 THF 溶液， 合成化合物 417。产量 ： 45mg。MS ： 456.2(M+H+) ； H1-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)12.61(s， 1H)， 8.56(m， 1H)， 8.15(s， 1H)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.79(dd， 1H， J ＝ 7.5Hz， 1.2Hz)， 7.67(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， 1.2Hz)， 7.25(m， 2H)， 7.12(s， 1H)， 4.82(m， 1H)， 4.63(m， 1H)， 3.60(m， 1H)， 3.15(m， 1H)， 3.82(m， 4H)， 2.04(m， 7H)， 1.60(m， 3H)， 1.23(m， 4H)。
     实例 108
     制备化合物 418
     如实例 94 中所述， 合成上述酰胺。MS ： 456.2(M+H+)
     如实例 101 中所述， 由相应酰胺合成上述胺。MS ： 442.3(M+H+)。根据实例 94 中所述， 皂化相应酯 ( 上述 )， 制得化合物 418。产量 ： 25mg。MS ： + 1 428.3(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.17(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.71(m， 2H)， 7.23(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.13(m， 1H)， 6.76(s， 1H)， 4.65(m， 1H)， 4.29(s， 2H)， 4.14(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 2.85(m， 1H)， 2.00(m， 7H)， 1.61(m， 3H)， 1.23(m， 3H)。
     实例 109
     制备化合物 419
     将异丙胺 (0.376mL， 4.38mmol) 和甲醛 (0.355mL， 4.38mmol) 一起混入 8mL 乙酸 中， 保持 10 分钟。添加上述酸 (400mg， 0.876mmol)， 并在 70℃下加热反应物 1 小时。完成 后， 浓缩反应物， 与甲苯共蒸发 3 次， 在水中沉淀析出， 并用五氧化磷干燥。接着将其以原样 + 使用。MS ： 528.3(M+H )。
     将前一步骤的粗产物连同 HATU(666mg， 1.75mmol) 和二异丙基乙胺 (0.552mL， 4.38mmol 一起溶解于 15mL DMF 中， 并在 65℃下加热反应物 2 小时。随后浓缩完成的反应 物， 沉淀， 并用水洗涤 3 次， 离心形成团块 (pellet)， 并用五氧化磷干燥。 接着将所得粗物质 + 以原样用于下一步骤中。MS ： 510.2(M+H )。
     使用与实例 92 相同的皂化程序和处理， 由上述酯， 以 0.216mmol 的规模合成化 + 1 合 物 419。 产 量 ： 31mg。MS ： 496.2(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.16(s， 1H)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.81(dd， 1H， J ＝ 7.8Hz， 0.9Hz)， 7.69(dd， 1H， 8.4Hz， 1.2Hz)， 7.33(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.25(m， 1H)， 4.72(m， 2H)， 4.42(m， 3H)， 3.66(m， 1H)， 3.10(m， 1H)， 2.81(m， 1H)， 1.97(m， 6H)， 1.60(m， 3H)， 1.59(m， 9H)。
     实例 110
     制备化合物 420

    [1000] 根据实例 109， 在第一步骤中使用 4- 氨基四氢吡喃， 合成化合物 420。产量 ： 57mg。 + 1 MS ： 538.3(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.16(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.83(dd， 1H， J ＝ 7.8Hz， 1.2Hz)， 7.68(dd， 1H， J ＝ 8.7Hz， 1.2Hz)， 7.34(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.26(m， 1H)， 4.63(m， 2H)， 4.52(d， 2H， J ＝ 2.7Hz)， 4.21(m， 1H)， 3.95(m， 2H)， 3.68(m， 1H)， 3.46(m， 1H)， 3.11(m， 1H)， 2.83(m， 1H)， 1.85(m， 12H)， 1.57(m， 1H)， 1.37(m， 1H)， 1.11(m， 1H)。

    [1002] 实例 111

    [1003] 制备化合物 421

    [1001] 根据实例 109， 在第一步骤中使用氨基环己烷， 合成化合物 421。产量 ： 58mg。MS ： + 1 536.3(M+H ) ； H -NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.16(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.82(dd， 1H， J ＝ 8.1Hz， 1.2Hz)， 7.69(J ＝ 7.8Hz， 1.2Hz)， 7.34(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.26(m， 1H)， 4.68(m， 2H)， 4.80(s， 2H)， 3.96(m， 1H)， 3.68(m， 1H)， 3.11(s， 1H)， 1.57(m， 22H)。

    [1006] 实例 112

    [1007] 制备化合物 427

    [1005] 向反应烧瓶中装入 190mg(0.5mmol) 上述酯和 260mg(1mmol， 2eq) 二甲磺酸酯。向 其中添加 5mL DMF 和 50mg(1.25mmol， 2.5eq)NaH(60％于矿物油中 )。 接着， 利用微波将反应 混合物加热到 160℃， 保持 20 分钟。HPLC 和 LC-MS 分析确定完全转化。随后用水中止反应 混合物， 并通过旋转蒸发 (rotovap) 浓缩。将水添加到所得残余物中， 沉淀出所需物质。接 着通过离心收集固体， 再用水洗涤。 随后用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶 解所得物质。 利用微波将混合物加热到 125℃， 保持 5 分钟。 HPLC 和 LC-MS 显示完全转化成 所需产物。用 0.5mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和反应混合物， 并浓缩。再将水添加到所得残余物 中， 沉淀出所需产物。通过离心收集固体， 再用水洗涤， 并在真空下干燥， 得到 205mg(97％ ) + 铁锈色粉末， 不经进一步纯化即使用。MS ： 425.2(M+H )。

    [1009] 向 反 应 容 器 中 装 入 148μL 哌 啶 (1.5mmol， 3eq) 和 2mL AcOH。 随 后 添 加 甲 醛 (125μL， 1.5mmol， 3eq， 37 ％水溶液 )， 并在 50 ℃下搅拌混合物 5 分钟。接着添加上述酸 (205mg， 0.48mmol)， 并在 50℃下持续搅拌反应混合物 2 小时。 浓缩反应混合物， 并用 DMF 溶 解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收集所需洗脱部分， 并 浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性溶液， 用水悬浮

    [1011] 1 所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 23mg(9％ ) 灰白色粉末状化合物 427。MS ： 522.3(M+H+) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.21(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 7.5， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.6， 1H)， 7.71-7.68(m， 2H)， 7.36(t， J ＝ 7.5， 1H)， 7.19(d， J ＝ 6.9， 1H)， 4.57-4.44(m， 2H)， 4.15-3.88(m， 3H)， 3.56-3.35(m， 2H)， 3.06-2.77(m， 3H)， 2.12-1.11(m， 16H)， 1.01-0.98(m， 1H)， 0.84-0.80(m， 1H)， 0.70-0.59(m， 2H)。

    [1012] 实例 113

    [1013] 制备化合物 428向反应容器中装入 91μL 乙基甲胺 (1.06mmol， 3eq) 和 2mL AcOH。随后添加甲 醛 (90μL， 1.06mmol， 3eq， 37 ％水溶液 )， 并在 50 ℃下搅拌混合物 5 分钟。接着添加上述 酸 (150mg， 0.35mmol)， 并在 50 ℃下持续搅拌反应混合物 2.5 小时。浓缩反应混合物， 并 用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收集所需洗 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性溶 脱部分， 并浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 43mg(25％ ) 灰白色粉末状化合物 428。MS ： + 1 437.2(M -58[NEtMe]) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.21(s， 1H)， 8.00(d， J ＝ 8.3， 1H)， 7.95(d， J＝ 8.6， 1H)， 7.71-7.68(m， 2H)， 7.36(t， J ＝ 7.7， 1H)， 7.20(d， J ＝ 7.1， 1H)， 4.64-4.43(m， 2H)， 4.15-3.87(m， 3H)， 3.41-3.30(m， 2H)， 3.14-3.08(m， 1H)， 2.86-2.75(m， 3H)， 2.12-1.15(m， 13H)， 1.01-0.98(m， 1H)， 0.82(br s， 1H)， 0.70-0.58(m， 2H)。

    [1016] 实例 114

    [1017] 制备化合物 429

    [1015] 向反应烧瓶中装入 3g(7.3mmol) 上述酯， 并用 365mL EtOAc 溶解。向其中添加 1.79g N- 碘代琥珀酰亚胺 (8mmol， 1.1eq)。接着， 在室温下搅拌反应混合物。通过 HPLC 分析监测反应， 并再逐份 ( 每份 0.1eq) 添加 NIS， 直到无原料剩余。接着浓缩反应混合物，并利用 SiO2 色谱法 ( 含 10％→ 30％ EtOAc 的己烷 ) 纯化， 得到 2.9g(74％ ) 碘吲哚。MS ： + 1 539.1(M+H ) ； HNMR(DMSO-d6) ： δ8.20(d， J ＝ 1.1， 1H)， 7.97(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.71(dd， J ＝ 8.3， 1.1， 1H)， 7.68(s， 1H)， 7.47(dd， J ＝ 8.0， 1.1， 1H)， 7.33(t， J ＝ 7.4， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 7.1， 1.1， 1H)， 4.67(dd， J ＝ 14.2， 3.4， 1H)， 4.21(d， J ＝ 14.0， 1H)， 3.68-3.57(m， 1H)， 3.29-3.19(m， 1H)， 2.87-2.82(m， 1H)， 2.05-1.11(m， 12H)。

    [1020] 向反应容器中装入 108mg 碘吲哚 (0.2mmol)、 7mg Pd(PPh3)4(0.01mmol， 0.05eq) 和 4mg CuI(0.02mmol， 0.1eq)。随后添加二乙胺 (2mL)， 并密封反应容器， 脱气并用氩气回 填。利用注射器添加二乙基炔丙胺 (55μL， 0.4mmol， 2eq)， 并在 50℃下搅拌反应容器， 直到 HPLC 分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中， 沉淀出所需物质。通过离心收集 固体， 再用水洗涤， 在真空下干燥， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 522.3(M+H+)。

    [1022] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 104mg(0.2mmol)。接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 分析确定反应完成。用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收 集所需洗脱部分， 并使用温水浴浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et20 酸化。浓缩酸性溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 59mg(56％ ) 浅棕色粉末状 + 1 化 合 物 429。MS ： 526.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.59(s， 1H)， 8.41(dd， J ＝ 7.2， 0.9， 1H)， 8.20(s， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.3， 1H)， 7.72(dd， J ＝ 8.3， 1.4， 1H)， 7.46(t， J ＝ 7.5， 1H)， 7.28(d， J ＝ 6.3， 1H)， 4.72(dd， J ＝ 14.7， 5.5， 1H)， 4.27(d， J ＝ 12.1， 1H)， 3.70-3.61(m， 1H)， 3.48-3.18(m， 9H)， 2.93-2.77(m， 1H)， 2.19-1.11(m， 18H)。

    [1024] 实例 115

    [1025] 制备化合物 430

    [1023] 向 反 应 容 器 中 装 入 108mg 上 述 碘 吲 哚 (0.2mmol)、 7mg Pd(PPh3)4(0.01mmol， 0.05eq) 和 4mg CuI(0.02mmol， 0.1eq)。 随后添加异丙胺 (2mL)， 并密封反应容器， 脱气并用 氩气回填。利用注射器添加炔丙基氯 (29μL， 0.4mmol， 2eq)， 并在 50℃下搅拌反应容器， 直 到 HPLC 分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中， 沉淀出所需物质。通过离心收 集固体， 再用水洗涤， 在真空下干燥， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 508.3(M+H+)。

    [1028] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 102mg 上述炔 (0.2mmol)。 随后在 35℃下将混合物搅拌过夜。用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收集所需洗脱部分， 并使用温水浴浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性 溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 40mg(39％ ) 浅褐色粉末状化合物 430。MS ： + 1 512.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.94(br s， 2H)， 8.55(s， 1H)， 8.41(dd， J ＝ 8.0， 0.9， 1H)， 8.20(s， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.72(dd， J ＝ 8.5， 1.4， 1H)， 7.46(t， J ＝ 7.7， 1H)， 7.28(d， J ＝ 6.3， 1H)， 4.71(dd， J ＝ 14.5， 4.8， 1H)， 4.32(d， J ＝ 13.4， 1H)， 3.71-3.61(m， 1H)， 3.45-3.26(m， 7H)， 2.83(br s， 1H)， 2.12-1.11(m， 18H)。

    [1030] 实例 116

    [1031] 制备化合物 431

    [1029] 向 反 应 容 器 中 装 入 108mg 上 述 碘 吲 哚 (0.2mmol)、 7mg Pd(PPh3)4(0.01mmol， 0.05eq) 和 4mg CuI(0.02mmol， 0.1eq)。 随后添加哌啶 (2mL)， 并密封反应容器， 脱气并用氩 气回填。利用注射器添加炔丙基氯 (28μL， 0.4mmol， 2eq)， 并在 50℃下搅拌反应容器， 直到 HPLC 分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中， 沉淀出所需物质。通过离心收集 固体， 再用水洗涤， 在真空下干燥， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 534.3(M+H+)。

    [1034] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 107mg 上述炔 (0.2mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收 集所需洗脱部分， 并使用冷水浴浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 86mg(77％ ) 白色粉末状化 + + 1 合物 431。MS ： 556.3(M+H )， 558.3(M+2+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ9.81(br s， 1H)， 8.19(d， J ＝ 1.1， 1H)， 8.07(d， J ＝ 8.1， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.93(s， 1H)， 7.72(dd， J ＝ 8.5， 1.4， 1H)， 7.42(t， J ＝ 7.3， 1H)， 7.27(d， J ＝ 6.8， 1H)， 6.43(t， J ＝ 7.1， 1H)， 4.70(dd， J＝ 14.4， 5.4， 1H)， 4.28(d， J ＝ 14.4， 1H)， 4.16(t， J ＝ 4.8， 1H)， 3.64-3.03(m， 7H)， 2.84(br s， 1H)， 2.12-1.12(m， 18H)。

    [1036] 实例 117

    [1037] 制备化合物 432

    [1035] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 102mg 上述酯 (0.2mmol)。 随后在 35℃下将混合物搅拌过夜。用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收集所需洗脱部分， 并使用温水浴浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性 溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 50mg(49％ ) 白色粉末状化合物 432。MS ： + 1 H NMR(DMSO-d6) ： δ10.19(br s， 1H)， 8.18(d， J ＝ 1.1， 1H)， 7.95(d， J ＝ 508.3(M+H ) ； 8.3， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7.77(dd， J ＝ 7.7， 0.9， 1H)， 7.71(dd， J ＝ 8.3， 1.4， 1H)， 7.39(t， J＝ 7.2， 1H)， 7.25(dd， J ＝ 7.2， 0.9， 1H)， 4.68(dd， J ＝ 14.1， 4.6， 1H)， 4.50(s， 2H)， 4.23(d， J 13 ＝ 14.7， 1H)， 3.77-3.23(m， 6H)， 2.85-2.84(m， 1H)， 2.12-1.12(m， 18H) ；C NMR(DMSO-d6) ： δ 168.02 ， 136.84 ， 134.90 ， 134.54 ， 134.47 ， 129.38 ， 126.29 ， 123.52 ， 120.69 ， 120.09 ， 119.95 ， 119.67 ， 118.78 ， 118.64 ， 114.63 ， 111.73 ， 93.93 ， 82.69 ， 80.18 ， 47.00 ， 43.94 ， 41.83， 36.44， 32.88， 32.57， 28.68， 26.70， 25.58， 9.14。

    [1040] 实例 118

    [1041] 制备化合物 436

    [1039] 向 Parr 氢化容器中装入 102mg 化合物 432(0.2mmol)、 催化量的 PtO2 和 30mLMeOH。 密封容器， 脱气并用 H2 回填 (3 次 )。接着向容器中装入 40psi H2， 并振荡， 直到 HPLC 分析 指示完全转化。接着过滤反应混合物并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过 滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收集所需洗脱部分， 并浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的

    [1043] 残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 + 1 77mg(75％ ) 灰白色粉末状化合物 436。 MS ： 512.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ10.23(br s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 0.8， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.77-7.68(m， 2H)， 7.30(s， 1H)， 7.23(t， J ＝ 7.3， 1H)， 7.13(d， J ＝ 6.5， 1H)， 4.63(dd， J ＝ 15.0， 4.8， 1H)， 4.11(d， J ＝ 14.4， 1H)， 3.65-3.56(m， 1H)， 3.27-3.10(m， 7H)， 2.87-2.82(m， 3H)， 2.12-1.23(m， 20H)。

    [1044] 实例 119

    [1045] 制备化合物 433

    [1046] 向 Parr 氢化容器中装入 102mg 上述炔 (0.2mmol)、 催化量的 PtO2 和 30mL MeOH。 密 封容器， 脱气并用 H2 回填 (3 次 )。 接着向容器中装入 40psi H2， 并振荡， 直到 HPLC 分析指示 完全转化。 接着过滤反应混合物并浓缩。 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶 解所得残余物。接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。用 1mL HCl(2M， 水溶 液 ) 中和混合物， 并浓缩。 用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。 过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。 收集所需洗脱部分， 并浓缩。 用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 46mg(46％ ) 灰白色粉末状 + 1 化合物 433。MS ： 498.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.79(br s， 2H)， 8.16(s， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.6， 1H)， 7.74(d， J ＝ 8.0， 1H)， 7.70(d， J ＝ 8.6， 1H)， 7.28-7.07(m， 3H)， 4.64(d， J＝ 10.6， 1H)， 4.12(d， J ＝ 14.6， 1H)， 3.65-2.77(m， 8H)， 2.06-1.13(m， 20H)。

    [1048] 实例 120

    [1049] 制备化合物 434

    [1047] 向 Parr 氢化容器中装入 107mg 上述炔 (0.2mmol)、 催化量的 PtO2 和 30mL MeOH。 密封容器， 脱气并用 H2 回填 (3 次 )。 接着向容器中装入 40psi H2， 并振荡， 直到 HPLC 分析指 示完全转化。 接着过滤反应混合物并浓缩。 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解所得残余物。接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。用 1mL HCl(2M， 水 溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。 用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。 过滤溶液， 随后利用反 并用 2M HCl/ 相 HPLC 纯化。收集所需洗脱部分， 并浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， Et2O 酸化。浓缩酸性溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 52mg(50％ ) 灰白色粉 + 1 末状化合物 434。MS ： 524.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ9.95(br s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 0.9， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.4， 1H)， 7.75-7.69(m， 2H)， 7.29(s， 1H)， 7.23(t， J ＝ 7.2， 1H)， 7.14(d， J ＝ 6.6， 1H)， 4.64(dd， J ＝ 14.7， 4.9， 1H)， 4.10(d， J ＝ 14.1， 1H)， 3.67-3.58(m， 1H)， 3.47(d， J ＝ 11.2， 2H)， 3.28-3.11(m， 3H)， 2.93-2.77(m， 5H)， 2.19-1.12(m， 20H)。

    [1052] 实例 121

    [1053] 制备化合物 435

    [1051] 向反应容器中装入 108mg 上述酯 (0.2mmol)、 7mg Pd(PPh3)4(0.01mmol， 0.05eq) 和 4mg CuI(0.02mmol， 0.1eq)。随后添加吡咯烷 (2mL)， 并密封反应容器， 脱气并用氩气回填。 利用注射器添加炔丙基氯 (28μL， 0.4mmol， 2eq)， 并在 50℃下搅拌反应容器， 直到 HPLC 分 析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中， 沉淀出所需物质。接着通过离心收集固

    [1055] 体， 再用水洗涤。随后用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解所得残余物。随 后在 35℃下将混合物搅拌过夜。用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 浓缩， 并且不经进一 + 步纯化即使用。MS ： 506.3(M+H )。

    [1056] 向 Parr 氢化容器中装入 101mg 上述炔 (0.2mmol)、 催化量的 PtO2 和 30mL MeOH。 密封容器， 脱气并用 H2 回填 (3 次 )。接着向容器中装入 40psi H2， 并振荡， 直到 HPLC 分析 指示完全转化。接着过滤反应混合物并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过 滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收集所需洗脱部分， 并浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的 残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 + 1 66mg(65％ ) 灰白色粉末状化合物 435。 MS ： 510.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ10.48(br s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 1.1， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.75-7.68(m， 2H)， 7.29(s， 1H)， 7.23(t， J ＝ 7.4， 1H)， 7.13(d， J ＝ 6.3， 1H)， 4.62(m， 1H)， 4.11(d， J ＝ 13.1， 1H)， 3.62-3.54(m， 3H)，

    [1057] 3.28-3.20(m， 3H)， 3.05-3.00(m， 2H)， 2.92-2.83(m， 3H)， 2.14-1.39(m， 20H)。

    [1058] 实例 122

    [1059] 制备化合物 437

    [1060] 向反应容器中装入 104mg 上述酯 (0.25mmol)、 三光气 (148mg， 0.5mmol， 2eq) 和 2.5mL THF。密封容器， 并加热到 50℃， 直到 HPLC 分析指示完全转化。接着经由滴管小心添 加吡咯烷 (0.41mL， 5mmol， 20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5 分钟后， HPLC 分析指示完全 加成。接着浓缩反应混合物， 并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体， 再用水洗涤， + 并不经进一步纯化即使用。MS ： 510.2(M+H )。

    [1062] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 127mg 上述酯 (0.25mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收 集所需洗脱部分， 并浓缩。用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 79mg(64％ ) 灰白色粉 + 1 末状化合物 437。 MS ： 496.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.28(d， J ＝ 8.0， 1H)， 8.18(s， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.3， 1H)， 7.71(d， J ＝ 8.6， 1H)， 7.31(t， J ＝ 7.1， 1H)， 7.19(d， J ＝ 6.9， 1H)， 4.67(dd， J ＝ 14.3， 3.7， 1H)， 4.26(d， J ＝ 13.7， 1H)， 3.69-3.42(m， 5H)， 3.30-3.23(m， 1H)， 2.86(br s， 1H)， 2.11-1.10(m， 16H)。

    [1064] 实例 123

    [1065] 制备化合物 438

    [1063] 向反应容器中装入 104mg 上述酯 (0.25mmol)、 三光气 (148mg， 0.5mmol， 2eq) 和 2.5mL THF。密封容器， 并加热到 50℃， 直到 HPLC 分析指示完全转化。接着经由滴管小心添 加二乙胺 (0.52mL， 5mmol， 20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5 分钟后， HPLC 分析指示完全 加成。接着浓缩反应混合物， 并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体， 再用水洗涤， + 并不经进一步纯化即使用。MS ： 512.3(M+H )。

    [1068] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 128mg 上述酯 (0.25mmol)。接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收 集所需洗脱部分， 并浓缩。用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 85mg(69％ ) 灰白色粉 + 1 末状化合物 438。 MS ： 498.2(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.18(s， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.92(d， J ＝ 7.3， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.71(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.30(t， J ＝ 7.6， 1H)， 7.18(d， J ＝ 7.1， 1H)， 4.68(d， J ＝ 16.1， 1H)， 4.27(d， J ＝ 13.8， 1H)， 3.70-3.51(m， 5H)， 3.30-3.22(m， 1H)， 2.87(br s， 1H)， 2.08-1.13(m， 18H)。

    [1070] 实例 124

    [1071] 制备化合物 439

    [1072] 向反应容器中装入 104mg 上述酯 (0.25mmol)、 三光气 (148mg， 0.5mmol， 2eq) 和 2.5mL THF。密封容器， 并加热到 50℃， 直到 HPLC 分析指示完全转化。接着经由滴管小心添 加 1- 甲基哌嗪 (0.56mL， 5mmol， 20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5 分钟后， HPLC 分析指示 完全加成。接着浓缩反应混合物， 并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体， 再用水洗 + 涤， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 539.3(M+H )。

    [1074] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 135mg 上述酯 (0.25mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合 物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。 收集所需洗脱部分， 并浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓 缩酸性溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 102mg(78 ％ ) 灰白色粉末状化合 1 H NMR(DMSO-d6) ： δ10.70(br s， 1H)， 8.19(d， J ＝ 0.9， 1H)， 物 439。MS ： 525.3(M+H+) ； 7.97-7.93(m， 3H)， 7.71(dd， J ＝ 8.3， 1.1， 1H)， 7.36(t， J ＝ 7.5， 1H)， 7.22(d， J ＝ 6.6， 1H)，

    [1075] 4.70(dd， J ＝ 13.8， 4.3， 1H)， 4.50(d， J ＝ 13.5， 2H)， 4.25(d， J ＝ 14.4， 1H)， 3.71-3.61(m， 1H)， 3.51-3.13(m， 7H)， 2.93-2.77(m， 4H)， 2.12-1.13(m， 12H)。

    [1076] 实例 125

    [1077] 制备化合物 440

    [1078] 向反应容器中装入 104mg 上述酯 (0.25mmol)、 三光气 (148mg， 0.5mmol， 2eq) 和 2.5mL THF。密封容器， 并加热到 50℃， 直到 HPLC 分析指示完全转化。接着经由滴管小心添 加 1- 甲基哌嗪 (0.56mL， 5mmol， 20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5 分钟后， HPLC 分析指示 完全加成。接着浓缩反应混合物， 并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体， 再用水洗 + 涤， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 527.3(M+H )。

    [1080] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 132mg 上述酯 (0.25mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合 物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。 收集所需洗脱部分， 并浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓 缩酸性溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 37mg(29％ ) 白色粉末状化合物 440。 + 1 MS ： 513.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ10.42(br s， 1H)， 8.53(t， J ＝ 1H)， 8.39(d， J ＝ 8.1， 1H)， 8.26(s， 1H)， 8.20(s， 1H)， 7.97(d， J ＝ 8.4， 1H)， 7.73(dd， J ＝ 1.0， 1H)， 7.37(t， J ＝ 7.4， 1H)， 7.22(d， J ＝ 7.1， 1H)， 4.69(dd， J ＝ 14.3， 4.7， 1H)， 4.15(d， J ＝ 12.1， 1H)， 3.75-3.25(m， 6H)， 2.93-2.77(m， 7H)， 2.14-1.13(m， 12H)。

    [1082] 实例 126

    [1083] 制备化合物 441

    [1081] 向反应容器中装入 104mg 上述酯 (0.25mmol)、 三光气 (148mg， 0.5mmol， 2eq) 和 2.5mL THF。密封容器， 并加热到 50℃， 直到 HPLC 分析指示完全转化。接着经由滴管小心添 加 1- 甲基哌嗪 (0.56mL， 5mmol， 20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。长时间搅拌后， HPLC 分析 指示完全加成。接着浓缩反应混合物， 并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体， 再用 + 水洗涤， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 540.3(M+H )。

    [1086] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 135mg 上述酯 (0.25mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收 集所需洗脱部分， 并浓缩。用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 100mg(76％ ) 白色粉 + 1 末状化合物 441。MS ： 526.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.19(d， J ＝ 1.0， 1H)， 7.96(d， J＝ 8.7， 1H)， 7.82(dd， J ＝ 7.7， 1.0， 1H)， 7.72(dd， J ＝ 8.4， 1.3， 1H)， 7.61(s， 1H)， 7.30(t， J＝ 7.4， 1H)， 7.19(d， J ＝ 6.4， 1H)， 4.68(d， J ＝ 12.8， 1H)， 4.24(d， J ＝ 14.4， 1H)， 4.03(br s， 2H)， 3.72-3.61(m， 1H)， 3.32-3.22(m， 1H)， 2.93-2.85(m， 1H)， 2.11-1.18(m， 24H)。

    [1088] 实例 127

    [1089] 制备化合物 442

    [1087] 向反应容器中装入 104mg 上述酯 (0.25mmol)、 三光气 (148mg， 0.5mmol， 2eq) 和 2.5mL THF。密封容器， 并加热到 50℃， 直到 HPLC 分析指示完全转化。接着经由滴管小心添 加 1- 甲基哌嗪 (0.56mL， 5mmol， 20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5 分钟后， HPLC 分析指示 完全加成。接着浓缩反应混合物， 并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体， 再用水洗 + 涤， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 514.2(M+H )。

    [1092] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 128mg 上述酯 (0.25mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收 集所需洗脱部分， 并浓缩。用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 83mg(66％ ) 白色粉末 + 1 状化合物 442。MS ： 500.3(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.37(dd， J ＝ 8.1， 1.0， 1H)， 8.19(d， J ＝ 1.0， 1H)， 8.07(s， 1.0， 1H)， 8.04(t， J ＝ 5.0， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.4， 1H)， 7.72(dd， J＝ 8.4， 1.3， 1H)， 7.35(t， J ＝ 7.4， 1H)， 7.21(d， J ＝ 7.1， 1H)， 4.68(dd， J ＝ 14.4， 4.7， 1H)， 4.14(d， J ＝ 14.4， 1H)， 3.71-3.60(m， 1H)， 3.56-3.41(m， 4H)， 3.33(s， 3H)， 3.33-3.23(m， 1H)， 2.87-2.83(m， 1H)， 2.07-1.13(m， 12H)。

    [1094] 实例 128

    [1095] 制备化合物 443

    [1093] 向反应容器中装入 104mg 上述酯 (0.25mmol)、 三光气 (148mg， 0.5mmol， 2eq) 和 2.5mL THF。密封容器， 并加热到 50℃， 直到 HPLC 分析指示完全转化。接着经由滴管小心添 加 1- 甲基哌嗪 (0.56mL， 5mmol， 20eq)。迅速形成白色浓稠沉淀。5 分钟后， HPLC 分析指示 完全加成。接着浓缩反应混合物， 并用水沉淀析出所需物质。通过离心收集固体， 再用水洗 + 涤， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 498.3(M+H )。

    [1098] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 124mg 上述酯 (0.25mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收 集所需洗脱部分， 并浓缩。 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 100mg(76％ ) 白色粉末 + 1 状化合物 443。MS ： 484.2(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.36(dd， J ＝ 8.2， 1.2， 1H)， 8.19(d， J ＝ 1.2， 1H)， 8.08(s， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.77-7.71(m， 2H)， 7.34(t， J ＝ 7.3， 1H)， 7.20(dd， J ＝ 7.3， 0.9， 1H)， 4.68(dd， J ＝ 14.4， 4.1， 1H)， 4.21-4.10(m， 2H)， 3.71-3.60(m， 1H)， 3.33-3.23(m， 1H)， 2.86-2.83(m， 1H)， 2.93-2.85(m， 1H)， 2.07-1.12(m， 18H)。

    [1100] 实例 129

    [1101] 制备化合物 444

    [1099] 向 反 应 容 器 中 装 入 108mg 上 述 酯 (0.2mmol)、 4mg Pd(OAc)2(0.02mmol， 0.1eq)、 22mg Na2CO3(0.2mmol， 1eq) 和 18mg K4[Fe(CN)6]·3H2O(0.044mmol， 0.22eq)。随后添加二 甲基乙酰胺 (0.6mL)， 并密封反应容器， 脱气并用氩气回填。接着在 120℃下搅拌反应混合 物， 直到 HPLC 分析确定反应完成。接着将水添加到反应混合物中， 沉淀出所需物质。通过 离心收集固体， 再用水洗涤， 在真空下干燥， 并不经进一步纯化即使用。MS ： 438.3(M+H+)。

    [1104] 用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 88mg 上述酯 (0.2mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收 集所需洗脱部分， 并浓缩。用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 39mg(46％ ) 白色粉末 + 1 状化合物 444。MS ： 424.2(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.38(s， 1H)， 8.19(d， J ＝ 1.2， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.7， 1H)， 7.82(dd， J ＝ 7.8， 0.9， 1H)， 7.71(dd， J ＝ 8.4， 1.2， 1H)， 7.48(t， J＝ 7.5， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 7.2， 0.9， 1H)， 4.69(dd， J ＝ 14.7， 4.9， 1H)， 4.27(d， J ＝ 14.2， 1H)，

    [1105] 3.70-3.59(m， 1H)， 3.34-3.24(m， 1H)， 2.93-2.77(m， 1H)， 2.14-1.10(m， 12H)。

    [1106] 实例 130

    [1107] 制备化合物 445

    [1108] 向微波反应容器中装入 88mg 甲酯 (0.2mmol) 和 208mg Me3SnN3(1mmol， 5eq)。随 后添加 1- 甲基吡咯烷酮 (2mL) 并密封反应容器， 并且利用微波加热到 220℃， 保持 20 分钟。 HPLC 分析指示完全转化。接着将水添加到反应混合物中， 沉淀出所需物质。接着通过离心 收集固体， 再用水洗涤。随后用 6mL THF、 2mL MeOH 和 2mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解酯。接着 在 55℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓 缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收集所 并用 2M HCl/Et2O 酸化。浓缩酸性 需洗脱部分， 并浓缩。用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 20mg(21％ ) 浅褐色粉末状化合物 445。MS ： + 1 467.2(M+H ) ； H NMR(DMSO-d6) ： δ8.43(d， J ＝ 8.0， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8.18(s， 1H)， 7.97(d， J ＝ 8.3， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.46(t， J ＝ 7.4， 1H)， 7.30(d， J ＝ 7.1， 1H)， 4.71(d， J ＝ 13.4， 1H)， 4.33(d， J ＝ 14.0， 1H)， 3.76-3.65(m， 1H)， 3.38-3.20(m， 1H)， 2.93-2.73(m， 1H)， 2.12-1.13(m， 12H)。

    [1110] 实例 131

    [1111] 制备化合物 446

    [1109] 向反应烧瓶中装入 200mg 上述酯 (0.46mmol)， 并用 10mL MeOH 悬浮。密封容器，冷却到 0℃， 并用 HCl 小心使其饱和。在 4℃下搅拌混合物 1 天。随后将溶液转移到较大烧 瓶中， 并小心浓缩。用甲苯溶解所得残余物， 并再次浓缩， 并且在高真空下干燥， 以去除任 何残留的 HCl。随后添加 NH3 的 MeOH 浓溶液， 并在 40℃下搅拌混合物过夜。HPLC 和 LC-MS 分析确定完全转化成所需产物。接着浓缩反应混合物， 并不经进一步纯化即使用。MS ： + 455.2(M+H )。

    [1114] 用 12mL THF、 4mL MeOH 和 4mL LiOH(1M， 水溶液 ) 溶解约 88mg 上述酯 (0.46mmol)。 接着在 50℃下搅拌混合物， 直到 HPLC 确定反应完成。 用 1mL HCl(2M， 水溶液 ) 中和混合物， 并浓缩。用 DMF 溶解所得残余物， 并用 TFA 酸化。过滤溶液， 随后利用反相 HPLC 纯化。收集 所需洗脱部分， 并浓缩。 用 CH3CN 溶解经过纯化的残余物， 并用 2M HCl/Et2O 酸化。 浓缩酸性 溶液， 用水悬浮所得残余物， 冷冻， 并冻干， 得到 50mg(25％ ) 黄橙色粉末状化合物 446。MS ： 1 H NMR(DMSO-d6) ： δ8.98(br s， 2H)， 8.91(br s， 2H)， 8.33(s， 1H)， 8.21(s， 441.2(M+H+) ； 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.0， 1H)， 7.97(d， J ＝ 8.6， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.3， 1H)， 7.49(t， J ＝ 7.7， 1H)， 7.32(d， J ＝ 7.1， 1H)， 4.73(d， J ＝ 10.0， 1H)， 4.30(d， J ＝ 13.1， 1H)， 3.67-3.60(m， 1H)， 3.30(t， J ＝ 12.3， 1H)， 2.92-2.76(m， 1H)， 2.17-1.09(m， 12H)。

    [1116] 实例 132

    [1117] 制备化合物 395

    [1115] 在氩气下， 将上述腈 (567mg， 1.08mmol， 1eq) 于 THF(10mL) 中的溶液冷却到 0 ℃， 随后逐滴添加 H3B*THF(1M 的 THF 溶液， 11mL， 11mmol， 10eq)。将反应物加热到回流， 保持 1 小时。将反应物冷却到室温后， 用 2N HCl 水溶液 (27mL， 54mmol， 50eq) 缓慢中止反应， 并加 热到 65℃， 保持 15 分钟。将反应物冷却到室温后， 用 1N NaOH 水溶液 (60mL， 60mmol， 60eq) 碱化。将碱性溶液加入 EtOAc， 随后分离各层。用盐水洗涤有机层 1 次。用 Na2SO4 干燥有

    [1119] 机层， 过滤， 浓缩并在真空中干燥， 得到黄褐色固体状粗胺 (413mg， 87％ )， 不经进一步纯化1 即用于下一步骤。MS ： 425.2(M+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.14(bs， 1H)， 7.93(d， J＝ 8.4Hz)， 7.76-765(m， 2H)， 7.42(s， 1H)， 7.22-7.10(m， 2H)， 4.65-4.53(m， 1H)， 3.89-3.80(m， 6H)， 3.65-3.49(m， 1H)， 3.22-3.10(m， 1H)， 2.89-2.72(m， 1H)， 2.07-1.05(m， 12H)。

    [1120] 用 NaOH 水 溶 液 (4N， 2.34mL， 9.35mmol， 10eq) 处 理 上 述 胺 (413mg， 0.935mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 15mL) 溶液， 并加热到 80℃， 保持 0.5 小时。冷却到室温后， 浓缩 反应混合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通过离 心收集沉淀， 并通过 RP-HPLC 纯化。浓缩至干后， 将纯固体溶解于 ACN(2mL) 中， 并装入 2N HCl/EE(4mL)， 得到盐酸盐， 通过冻干进行干燥， 得到化合物 395(31mg)。MS ： 411.2(M+H+) ； 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ (ppm)12.6(bs ， 1H) ， 8.09(s ， 1H) ， 8.11-8.00(m ， 4H) ， 7.84(d ， 2H ， J ＝ 8.4Hz)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.47(s， 1H)， 7.22(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.12-7.10(m， 1H)， 4.61-4.53(m， 1H)， 4.17-4.08(m， 3H)， 3.55-3.49(m， 1H)， 3.17-3.10(m， 1H)， 2.79(bs， 1H)， 2.10-1.01(m， 12H)。

    [1122] 实例 133

    [1123] 制备化合物 396

    [1121] 向上述烯烃 (30mg， 0.0575mmol， 1eq) 的 MeOH(2mL) 溶液中装入 10 ％ Pd/C(6mg， 10mol ％ )， 并在 50psi 下氢化 1 小时。使用硅藻土垫滤出催化剂， 并用 MeOH 冲洗。浓缩 滤液， 并在真空中干燥， 得到浅褐色固体状还原产物 (30mg， 99 ％ )， 不经进一步纯化即用 + 1 于 下 一 步 骤 中。MS ： 524.3(M+H ) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.20(s， 1H)， 7.96(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 4.8Hz)， 7.66(d， 1H， J ＝ 1Hz)， 7.63(s， 1H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.11(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.60(d， 1H， J ＝ 15Hz)， 4.48(d， 2H， J ＝ 4.8Hz)， 4.14(m， 1H)， 3.87(s， 3H)， 3.83-3.77(m， 1H)， 3.51-3.33(m， 3H)， 3.00-2.80(m， 3H)， 2.40(bs， 1H)，

    [1125] 2.10-1.09(m， 16H)， 1.02(d， 3H， J ＝ 7Hz)。

    [1126] 用 NaOH 水 溶 液 (4N， 480uL， 1.91mmol， 10eq) 处 理 上 述 酯 (100mg， 0.191mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 3mL) 溶液， 并加热到 50 ℃， 保持 2 小时。冷却到室温后， 浓缩反 应混合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通过离 心收集沉淀， 并通过 RP-HPLC 纯化。浓缩至干后， 将纯固体溶解于 ACN(2mL) 中， 并装入 2N HCl/EE(4mL)， 得到盐酸盐， 通过冻干进行干燥， 得到化合物 396(30mg)。MS ： 510.3(M+H+) ； 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)10.2(bs， 1H)， 8.09(s， 1H)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.84(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.61(s， 1H)， 7.57(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.22(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.01(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.49-4.33(m， 3H)， 4.04-3.98(m， 1H)， 3.75-3.69(m， 1H)， 3.47-3.25(m， 3H)， 2.83-2.70(m， 3H)， 2.29(bs， 1H)， 2.10-1.01(m， 16H)， 0.947(d， 3H， J ＝ 5.4Hz)。

    [1128] 实例 134

    [1129] 制备化合物 397

    [1127] 向 4- 哌 啶 酮·HCl·H2O(603mg， 3.9mmol， 3.6eq) 中 装 入 HOAc(1.36mL) 和 TFA(1.82mL)， 随 后 将 溶 液 加 热 到 110 ℃。 逐 滴 添 加 上 述 酯 (450mg， 1.09mmol， 1eq) 的 HOAc(5.46mL) 溶液， 并在 110℃下加热混合物 1 小时。随后在冰浴中冷却反应混合物， 并 用冰水中止反应。用固体 NaOH 中和到 pH ＝ 7 后， 将中性溶液加入 EtOAc 中。分离各层。 用水和盐水各洗涤有机层 1 次。用 Na2SO4 干燥有机层， 过滤， 浓缩并在真空中干燥， 得到 黄褐色固体状上述胺 (511mg， 95％ )， 不经进一步纯化即用于下一步骤。MS ： 494.3(M+H+) ； 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)9.17(bs， 1H)， 8.07(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)，

    [1131] 7.86(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.52(s， 1H)， 7.21(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.07(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 6.12(s， 1H)， 4.59-4.52(m， 1H)， 4.04-3.96(m， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.71(bs， 2H)， 3.53-3.44(m， 1H)， 3.25-3.06(m， 3H)， 2.80-2.60(m， 3H)， 1.94-0.672(m， 12H)。

    [1132] 用 NaOH 水 溶 液 (4N， 633μL， 2.53mmol， 10eq) 处 理 上 述 胺 (125mg， 0.253mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 4.2mL) 溶液， 并加热到 80 ℃， 保持 1 小时。冷却到室温后， 浓缩 反应混合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通过离 心收集沉淀， 并通过 RP-HPLC 纯化。浓缩至干后， 将纯固体溶解于 ACN(2mL) 中， 并装入 2N 1 HCl/EE(4mL)， 得到盐酸盐， 通过冻干进行干燥， 得到化合物 397(32mg)。 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)12.54(s， 1H)， 9.26-9.17(m， 2H)， 8.07(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.53(s， 1H)， 7.22(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.08(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 6.14(s， 1H)， 4.58-4.52(m， 1H)， 4.06-4.02(m， 1H)， 3.72(bs ， 2H) ， 3.54-3.47(m ， 1H) ， 3.28-3.08(m ， 4H) ， 2.80-2.60(m ， 2H) ， 2.00-0.956(m ， 12H)。

    [1134] 实例 135

    [1135] 制备化合物 398

    [1133] 用 TES(60uL， 0.380mmol， 1.5eq) 处 理 上 述 酯 (125mg， 0.253mmol， 1eq) 的 TFA(2.53mL) 溶液， 并在室温下搅拌 1 小时。浓缩反应混合物， 并在真空中干燥， 得到深褐 色固体状哌啶产物 (143mg， 95％ )， 不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS ： 496.3(M+H+) ；

    [1137] 184101952289 A CN 1019522941说明书176/233 页H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.38(bs， 1H)， 8.11(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.76(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.65(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.19(s， 1H)， 7.18(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.07(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.59-4.55(m， 1H)， 4.08-4.04(m， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.75-3.79(m， 1H)， 3.35(bs， 2H)， 3.21-3.06(m， 4H)， 2.49(bs， 1H)， 2.04-1.05(m， 16H)。

    [1138] 用 NaOH 水 溶 液 (4N， 721uL， 2.88mmol， 10eq) 处 理 上 述 酯 (143mg， 0.288mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 5mL) 溶液， 并加热到 80 ℃， 保持 1 小时。冷却到室温后， 浓缩反 应混合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通过离 心收集沉淀， 并通过 RP-HPLC 纯化。浓缩至干后， 将纯固体溶解于 ACN(2mL) 中， 并装入 2N HCl/EE(4mL)， 得到盐酸盐， 通过冻干进行干燥， 得到化合物 398(35mg)。MS ： 482.3(M+H+) ； 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)12.5(bs， 1H)， 9.04-8.95(m， 2H)， 8.04(s， 1H)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.76(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 0.90Hz)， 7.13(s， 1H)， 7.11(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.02(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.55-4.45(m， 1H)， 4.04-3.98(m， 1H)， 3.55-3.40(m ， 1H) ， 3.30(bs ， 4H) ， 3.15-2.86(m ， 2H) ， 2.81-2.68(m ， 1H) ， 2.14-0.955(m ， 16H)。

    [1140] 实例 136

    [1141] 制备化合物 399

    [1139] 向上述酯 (215mg， 0.434mmol， 1eq) 于 MeOH(7mL) 中的溶液中添加甲醛 (37 ％水 溶 液， 42uL， 0.564mmol， 1.3eq)、 HOAc(150uL， 2.60mmol， 6eq) 和 NaCNBH3(82mg， 1.30mmol， 3eq)， 并在室温下搅拌反应物 4 小时。随后用冰水中止反应混合物， 并逐滴缓慢添加饱和碳 酸氢盐 (sat-bicarb)。用 EtOAc 稀释反应混合物。分离各层。用饱和碳酸氢盐洗涤有机

    [1143] 层 1 次。用 Na2SO4 干燥有机层， 过滤， 浓缩并在真空中干燥， 得到柠檬黄泡沫状物 N- 甲基哌 1 啶 (245mg， 90 ％ )， 不经进一步纯化即用于下一步骤。MS ： 510.3(M+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.11(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.39-7.63(m， 2H)， 7.15-7.04(m， 3H)， 4.62-4.55(m， 1H)， 4.05-3.98(m， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.61-3.49(m， 1H)， 3.30-3.09(m， 2H)， 2.85-2.69(m， 4H)， 2.19(s， 3H)， 2.04-1.05(m， 17H)。

    [1144] 用 NaOH 水 溶 液 (4N， 1.20mL， 4.8mmol， 10eq) 处 理 上 述 酯 (245mg， 0.481mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 8mL) 溶液， 并加热到 80 ℃， 保持 1 小时。冷却到室温后， 浓缩 反应混合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通 过离心收集沉淀， 并通过 RP-HPLC 纯化。浓缩至干后， 将纯固体溶解于 ACN(2mL) 中， 并 装 入 2N HCl/EE(4mL)， 得 到 盐 酸 盐， 通 过 冻 干 进 行 干 燥， 得 到 化 合 物 399(100mg)。MS ： + 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)12.5(bs， 1H)， 9.28(bs， 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.86(d， 496.3(M+H ) ； 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.76(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.63-7.59(m， 1H)， 7.18(s， 1H)， 7.16(t， 1H， J＝ 7.2Hz)， 7.05(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.62-4.50(m， 1H)， 4.07-3.99(m， 1H)， 3.55-2.98(m， 6H)， 2.82-2.69(m， 4H)， 2.16-1.02(m， 17H)。

    [1146] 实例 137

    [1147] 制备化合物 400

    [1145] 向 上 述 胺 (162mg， 0.327mmol， 1eq) 于 MeOH(5mL) 中 的 溶 液 中 添 加 丙 酮 (72uL， 0.981mmol， 3eq)、 HOAc(113uL， 1.96mmol， 6eq) 和 NaCNBH3(62mg， 0.981mmol， 3eq)， 并在 40℃ 下加热反应物 3 天。HPLC 显示反应物∶产物为 34 ∶ 66 的混合物。随后用冰水中止反应混合物， 并逐滴缓慢添加饱和碳酸氢盐。用 EtOAc 稀释反应混合物。分离各层。用饱和碳 酸氢盐洗涤有机层 1 次。用 Na2SO4 干燥有机层， 过滤， 浓缩并在真空中干燥， 得到黄褐色固 体状粗异丙胺 (191mg 反应物∶产物为 34 ∶ 66 的混合物 )， 不经进一步纯化即用于下一步 + 骤。MS ： 538.3(M+H )。

    [1150] 用 NaOH 水 溶 液 (4N， 887uL， 3.55mmol， 10eq) 处 理 上 述 酯 (191mg， 0.355mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 6mL) 溶液， 并加热到 80 ℃， 保持 1 小时。冷却到室温后， 浓缩反 应混合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通过离 心收集沉淀， 并通过 RP-HPLC 纯化。浓缩至干后， 将纯固体溶解于 ACN(2mL) 中， 并装入 2N HCl/EE(4mL)， 得到盐酸盐， 通过冻干进行干燥， 得到化合物 400(40mg)。MS ： 524.3(M+H+) ； 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)10.7(bs， 1H)， 8.12(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.84(d ， 1H ， J ＝ 8.7Hz) ， 7.67(dd ， 1H ， J ＝ 8.7Hz ， J ＝ 1.2Hz) ， 7.21-7.05(m ， 3H) ， 4.62-4.54(m， 1H)， 4.11-4.02(m， 1H)， 3.60-3.38(m， 4H)， 3.32-3.05(m， 3H)， 2.82(bs， 1H)， 2.26-1.09(m， 23H)。

    [1152] 实例 138

    [1153] 制备化合物 401

    [1151] 向上述酯 (215mg， 0.434mmol， 1eq) 于 MeOH(7mL) 中的溶液中添加苯甲氧基乙醛 (183uL， 1.30mmol， 3eq)、 HOAc(150uL， 2.60mmol， 6eq) 和 NaCNBH3(82mg， 1.30mmol， 3eq)， 并 在室温下搅拌反应物 1 小时。随后用冰水中止反应混合物， 并逐滴缓慢添加饱和碳酸氢 盐。用 EtOAc 稀释反应混合物。分离各层。用饱和碳酸氢盐洗涤有机层 1 次。用 Na2SO4 干 燥有机层， 过滤， 浓缩并在真空中干燥， 得到黄色浆状物苯甲醚 (303mg， 90％ )， 不经进一步

    [1155] 纯化即用于下一步骤。MS ： 630.4(M+H+)， 8.15(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.95(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.72-7.67(m， 2H)， 7.38-7.24(m， 5H)， 7.18-7.07(m， 3H)， 4.60-4.45(m， 3H)， 3.88(s， 3H)， 3.60-3.49(m， 7H)， 3.21-2.56(m， 4H)， 2.22-2.14(m， 1H)， 2.04-1.05(m， 17H)。

    [1156] 用 NaOH 水溶液 (4N， 1.20uL， 4.81mmol， 10eq) 处理上述酯 (303mg， 0.481mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 8mL) 溶液， 并加热到 80 ℃， 保持 1 小时。冷却到室温后， 浓缩反应混 合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通过离心收 集沉淀， 并通过冻干进行干燥， 得到浅褐色固体状的相应酸 (287mg， 97％ )， 不经进一步纯 + 1 化即用于下一步骤。MS ： 616.3(M+H ) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.11(s， 1H)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.71-7.63(m， 2H)， 7.35-7.04(m， 8H)， 4.60-4.45(m， 3H)， 4.07-3.98(m， 1H)， 3.61-3.41(m， 4H)， 3.21-3.09(m， 4H)， 2.85-2.60(m， 1H)， 2.69-2.60(m， 1H)， 2.32-2.20(m，

    [1157] 1H)， 2.04-1.05(m， 17H)。

    [1158] 向 含 上 述 苯 甲 醚 (185mg， 0.300mmol， 1eq) 的 MeOH(10mL) 和 HOAc(5mL) 中 装 入 10％ Pd/C(65mg， 20mol％ )， 并在 50psi 下氢化。HPLC 显示反应物∶产物为 11 ∶ 89 的混合 物。使用硅藻土垫滤出催化剂， 并用 MeOH 冲洗。利用 RP-HPLC 纯化粗产物。浓缩至干后， 将纯固体溶解于 ACN(2mL) 中， 并装入 2N HCl/EE(4mL)， 得到盐酸盐， 通过冻干进行干燥， 得 + 1 到 化 合 物 401(50mg)。MS ： 526.3(M+H ) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)9.81(bs， 1H)， 8.07(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.86(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.80(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.86(dd， 1H， J ＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.15-7.04(m， 3H)， 4.57-4.50(m， 1H)， 4.07-3.98(m， 1H)， 3.77-3.41(m， 5H)， 3.18-3.01(m， 6H)， 2.85-2.70(m， 1H)， 2.14-1.01(m， 17H)。

    [1160] 实例 139

    [1161] 制备化合物 402

    [1159] 用 H3PO4(85 ％， 150uL， 2.18mmol， 3eq) 处 理 上 述 酯 (300mg， 0.727mmol， 1eq) 于 HOAc(6mL) 和 AC2O(6mL) 中的溶液， 并加热到 80℃， 保持 1 小时。冷却到室温后， 浓缩反应 混合物， 并在真空中干燥， 得到深紫色固体状的上述酮 (328mg， 99％ )， 不经进一步纯化即 + 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.44(s， 1H)， 8.59(dd， 1H， 用 于 下 一 步 骤 中。MS ： 455.2(M+H ) ； J ＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 8.20(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.97(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.71(dd， 1H， J ＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.41(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.24-7.21(m， 1H)， 4.71-4.64(m， 1H)， 4.24-4.20(m， 1H)， 3.88(s， 3H)， 3.68-3.60(m， 1H)， 3.27-3.20(m， 1H)， 2.88-2.72(m， 2H)， 2.13-1.13(m， 15H)。

    [1163] 用 NaOH 水溶液 (4N， 357uL， 1.43mmol， 10eq) 处理上述酯 (65mg， 0.143mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 3mL) 溶液， 并加热到 80℃， 保持 1.5 小时。冷却到室温后， 浓缩反应混 合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通过离心收集 沉淀， 利用 RP-HPLC 纯化， 并通过冻干进行干燥， 得到化合物 402(21mg)。MS ： 441.2(M+H+) ； 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.37(s， 1H)， 8.32(dd， 1H， J ＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 8.10(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.87(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.64(dd， 1H， J ＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.35(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.17(dd， 1H， J ＝ 7.2Hz， J ＝ 0.9Hz)， 4.62-4.56(m， 1H)， 4.20-4.02(m， 1H)， 3.60-3.50(m， 1H)， 3.27-3.10(m， 1H)， 2.78-2.70(m， 1H)， 2.40(s， 3H)， 2.13-0.987(m， 12H)。

    [1166] 实例 140

    [1167] 制备化合物 403

    [1165] 用 TES(253uL， 1.58mmol， 6eq) 处理上述酮 (120mg， 0.264mmol， 1eq) 的 TFA(5mL) 溶 液， 并 在 室 温 下 搅 拌 3 天。 浓 缩 反 应 混 合 物， 并 在 真 空 中 干 燥， 得到深紫色半固体 状 的 粗 产 物 (125mg， 108 ％ )， 不 经 进 一 步 纯 化 即 用 于 下 一 步 骤 中。MS ： 443.3(M+H+) ； 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.44(s， 1H)， 8.59(dd， 1H， J ＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 8.05(s， 1H)， 7.82(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.61(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.01(d， 1H， J ＝ 6Hz)， 6.82(d， 1H， J＝ 7.8Hz)， 6.60(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 4.55-4.44(m， 1H)， 3.83-3.50(m， 4H)， 3.53-3.30(m， 2H)， 3.28-2.70(m， 4H)， 1.97-0.989(m， 17H)。

    [1169] 用 NaOH 水溶液 (4N， 678uL， 2.71mmol， 10eq) 处理上述酯 (120mg， 0.271mmol， 1eq) 的 THF/MeOH(2 ∶ 1， 4.5mL) 溶液， 并加热到 80℃， 保持 3 小时。冷却到室温后， 浓缩反应混 合物。将粗产物加入 H2O 中， 并用 1N HCl 水溶液酸化到 pH ＝ 7， 得到沉淀。通过离心收集 沉淀， 利用 RP-HPLC 纯化， 并通过冻干进行干燥， 得到化合物 403(26mg)。MS ： 429.2(M+H+) ； 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm))8.03(s， 1H)， 7.81(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.61(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.06(d， 1H， J ＝ 7Hz)， 6.81(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 6.60(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 4.55-4.44(m， 1H)， 3.85-3.48(m， 2H)， 3.33-3.10(m， 2H)， 2.90-2.70(m， 3H)， 2.10-1.20(m， 14H)， 0.955(t， 3H， J ＝ 7.5Hz)。

    [1172] 根据本文所述实例， 以类似方式制备以下化合物。

    [1173] 实例 141

    [1174] 制备化合物 378

    [1171] 1 MS ： 411.2(M-C 6H13N+H+) ； H-NMR(DMSO-d 6) ： δ(ppm)12.6(s， 1H)， 8.09(bs， 2H)， 8.06(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.84(d， 2H， J ＝ 8.4Hz)， 7.81(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.62(dd， 1H， J ＝ 8.7Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.52(s， 1H)， 7.25(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.11(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.61-4.53(m， 1H)， 4.27-4.08(m， 3H)， 3.55-3.46(m， 1H)， 3.37-3.04(m， 2H)， 2.79(bs， 1H)， 2.13-0.996(m， 22H)。

    [1177] 实例 142

    [1178] 制备化合物 379

    [1176] 1 MS ： 411.2(M-C 4H11N+H+) ； H-NMR(DMSO-d 6) ： δ(ppm)12.6(s， 1H)， 8.79-8.60(m， 2H)， 8.06(bs， 1H)， 7.87(d， 2H， J ＝ 8.4Hz)， 7.84(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.62(dd， 1H， J ＝ 8.7Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.55(s， 1H)， 7.25(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.11(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.61-4.54(m， 1H)， 4.27-4.09(m， 3H)， 3.54-3.46(m， 1H)， 3.19-3.11(m， 2H)， 2.75(bs， 1H)， 2.03-0.840(m， 20H)。

    [1181] 实例 143

    [1182] 制备化合物 380

    [1180] 1 MS ： 411.2(M-C 2 H 5 NO 2 +H + ) ； H-NMR(DMSO-d 6 ) ： δ (ppm)12.6(s ， 1H) ， 8.06(bs ， 1H)， 7.85-7.83(m， 2H)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.50(s， 1H)， 7.24(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.10(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.59-4.54(m， 1H)， 4.30-4.09(m， 3H)， 3.75(s， 2H)， 3.55-3.11(m， 3H)， 2.76(bs， 1H)， 2.03-0.960(m， 12H)。

    [1185] 实例 144

    [1186] 制备化合物 381

    [1184] 1 MS ： 411.2(M-C3H9NO+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)12.6(s， 1H)， 8.87(bs， 2H)， 8.06(d， 2H， J ＝ 1.2Hz)， 7.87(d， 1H， J ＝ 5.4Hz)， 7.84(d， 1H， J ＝ 5.7Hz)， 7.62(dd， 1H， J ＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.53(s， 1H)， 7.25(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.11(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.60-4.54(m ， 1H) ， 4.27(bs ， 2H) ， 4.13-4.08(m ， 1H) ， 3.54-3.46(m ， 4H) ， 3.24(s ， 3H) ， 3.13-3.07(m， 2H)， 2.75(bs， 1H)， 2.03-0.956(m， 12H)。

    [1189] 实例 145

    [1190] 制备化合物 382

    [1188] 1 MS ： 510.3(M+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ (ppm)9.70-9.60(m ， 1H) ， 8.06(bs ， 1H) ， 7.87-7.79(m， 2H)， 7.65(s， 1H)， 7.62(dd， 1H， J ＝ 8.7Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.27-7.09(m， 1H) ， 7.11(d ， 1H ，J ＝ 6.9Hz) ， 4.61-4.10(m ， 4H) ， 3.82-3.16(m ， 4H) ， 2.77(bs ， 1H) ， 2.23-0.947(m， 22H)。

    [1193] 实例 146

    [1194] 制备化合物 383

    [1192] 1 MS ： 411.2(M-C 4H 9N+H +) ； H-NMR(DMSO-d 6) ： δ(ppm)12.6(s， 1H) ， 9.10(bs， 2H) ， 8.07(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.62(dd， 1H， J ＝ 8.7Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.53(s ， 1H) ， 7.25(t ， 1H ， J ＝ 7.8Hz) ， 7.11(d ， 1H ， J ＝ 6.6Hz) ， 4.60-4.54(m ， 1H) ， 4.14-4.09(m ， 2H) ， 3.74-3.46(m ， 2H) ， 3.28(s ， 1H) ， 3.17-3.07(m ， 1H) ， 2.75(bs ， 1H) ， 2.13-0.956(m， 18H)。

    [1197] 实例 147

    [1198] 制备化合物 384

    [1196] 1 MS ： 411.2(M-C 6H13NO+H+) ； H-NMR(DMSO-d 6) ： δ(ppm)8.71(bs， 2H)， 8.06(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.85(d， 2H， J ＝ 8.7Hz)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.7Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.53(s， 1H)， 7.25(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.11(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.60-4.54(m， 1H)， 4.29-4.07(m， 3H)， 3.54-3.26(m， 2H)， 3.19-2.97(m， 2H)， 2.75(bs， 1H)， 2.13-0.956(m， 20H)。

    [1201] 实例 148

    [1202] 制备化合物 385

    [1200] 1 MS ： 512.3(M+H + ) ； H-NMR(DMSO-d 6 ) ： δ (ppm)10.2(bs ， 1H) ， 8.07(s ， 1H) ， 7.95-7.82(m ， 2H) ， 7.61(d ， 2H ，J ＝ 8.7Hz) ， 7.25(t ， 1H ，J ＝ 7.5Hz) ， 7.10(d ， 1H ， J ＝ 6.9Hz) ， 4.60-4.54(m ， 1H) ， 4.41-4.35(m ， 2H) ， 4.12-4.07(m ， 1H) ， 3.85(bs ， 1H) ， 3.57-3.00(m， 6H)， 3.99-2.72(m， 2H)， 2.10-1.03(m， 16H)。

    [1205] 实例 149

    [1206] 制备化合物 386

    [1204] 1 MS ： 519.3(M+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)9.52(bs， 2H)， 8.80(s， 1H)， 8.65(d， 1H， J ＝ 4.8Hz)， 8.21(bs， 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.88(t， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.61-7.56(m， 3H)， 7.25(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.10(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.60-4.54(m， 1H)， 4.36-4.25(m， 4H)， 4.15-4.02(m， 1H)， 3.55-3.4(m， 1H)， 3.20-3.11(m， 1H)， 2.84-2.72(m， 1H)， 2.10-1.03(m， 12H)。

    [1209] 实例 150

    [1210] 制备化合物 387

    [1208] 1 MS ： 411.2(M-C 2H7NO+H+) ； H-NMR(DMSO-d 6) ： δ(ppm)8.12(s， 1H)， 7.91(d， 2H， J ＝ 8.4Hz)， 7.83(d， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.68(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.5Hz)， 7.43(bs， 1H)， 7.24(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.12(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.66-4.55(m， 1H)， 4.29-4.07(m， 2H)， 3.58(bs， 5H)， 3.27-3.16(m， 1H)， 2.89-2.60(m， 4H)， 2.10-1.09(m， 12H)。

    [1213] 实例 151

    [1214] 制备化合物 388

    [1212] 1 MS ： 411.2(M-C2H7NO+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)12.6(s， 1H)， 8.74(bs， 2H)， 8.06(d， 2H， J ＝ 1.2Hz)， 7.87(d， 1H， J ＝ 5.4Hz)， 7.84(d， 1H， J ＝ 5.7Hz)， 7.61(dd， 1H， J＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.52(s， 1H)， 7.25(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.10(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 5.17(bs， 1H)， 4.61-4.52(m， 1H)， 4.30(bs， 2H)， 4.15-4.08(m， 1H)， 3.64-3.46(m， 3H)， 3.31-3.08(m， 2H)， 3.00-2.91(m， 2H)， 2.75(bs， 1H)， 2.03-0.956(m， 12H)。

    [1217] 实例 152

    [1218] 制备化合物 389

    [1216] 1 MS ： 411.2(M-CH5NO+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)11.2(bs， 1H)， 10.8(bs， 1H)， 8.06(s， 1H)， 7.85(t， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.51(bs， 1H)， 7.24(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.12(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.60-4.45(m， 2H)， 4.19-4.07(m， 1H)， 3.50-3.48(m， 3H)， 3.17-3.11(m， 1H)， 2.75(bs， 1H)， 2.05-1.04(m， 12H)。

    [1221] 实例 153

    [1222] 制备化合物 390

    [1220] 1 MS ： 498.3(M+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)8.14(s， 1H)， 7.98(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.68-7.65(m， 2H)， 7.35(t， 1H， J ＝ 9Hz)， 7.18(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 4.70-4.54(m， 3H)， 4.44-4.37(m， 1H)， 4.22-4.13(m， 1H)， 3.59-3.11(m， 7H)， 2.82(bs， 1H)， 2.13-0.956(m， 14H)。

    [1225] 实例 154

    [1226] 制备化合物 391

    [1224] 1 MS ： 411.2(M-C3H9NO2S+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)12.6(bs， 1H)， 9.08(bs， 2H)， 8.06(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.91(dd， 1H， J ＝ 7.2Hz， J ＝ 0.9Hz)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.62(dd， 1H， J ＝ 8.1Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.55(s， 1H)， 7.26(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.11(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.60-4.53(m， 1H)， 4.37(bs， 2H)， 4.17-4.08(m， 1H)， 3.55-3.26(m， 6H)， 3.08(s， 3H)， 2.75(bs， 1H)， 2.03-0.961(m， 12H)。

    [1229] 实例 155

    [1230] 制备化合物 392

    [1228] 1 MS ： 510.3(M+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ (ppm)9.84-9.67(m ， 1H) ， 8.06(bs ， 1H) ， 7.87-7.82(m ， 2H) ， 7.74(d ， 1H ， J ＝ 9.9Hz) ， 7.61(dd ， 1H ， J ＝ 8.7Hz ， J ＝ 1.2Hz) ， 7.27(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.11(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.61-4.28(m， 3H)， 4.12-4.02(m， 1H)， 3.92-3.40(m ， 3H) ， 3.25-3.10(m ， 1H) ， 2.77(bs ， 1H) ， 2.31-2.22(m ， 1H) ， 2.03-0.947(m ， 22H)。

    [1233] 实例 156

    [1234] 制备化合物 393

    [1232] 1 MS ： 411.2(M-C5H13N+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)， 8.66(bs， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.87(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.69(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.62(s ， 1H) ， 7.33(t ， 1H ， J ＝ 7.2Hz) ， 7.18(d ， 1H ， J ＝ 7.2Hz) ， 4.70-4.61(m ， 1H) ， 4.31-4.13(m ， 3H) ， 3.65-3.52(m ， 1H) ， 3.28-3.13(m ， 1H) ， 2.81(bs ， 1H) ， 2.09-0.935(m ， 23H)。

    [1237] 实例 157

    [1238] 制备化合物 394

    [1236] 1 MS ： 411.2(M-C4H9NO2S+H+) ； H-NMR(DMSO-d6) ： δ(ppm)， 8.07(bs， 1H)， 7.97(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.86(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.2Hz)， 7.27(t， 1H， J＝ 7.5Hz)， 7.18(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 4.60-4.53(m， 3H)， 4.15-4.03(m， 1H)， 3.75-3.42(m， 9H)， 3.28-3.13(m， 1H)， 2.75(bs， 1H)， 2.09-0.937(m， 12H)。

    [1241] 实例 160

    [1242] 制备化合物 329

    [1240] MS(M+H+) ： 526.3 ； H1-NMR(DMSOd6) ： δ(ppm)9.87(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 8.0(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.65(d， 1H， J ＝ 12.4Hz)， 7.64(s， 1H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.63(d， 1H， J ＝ 10.2Hz)， 4.48(s， 3H)， 4.18(d， 1H， J＝ 14.3Hz)， 3.60-3.45(m， 2H)， 3.45-3.30(m， 2H)， 3.23(d， 2H， J ＝ 4.7Hz)， 3.12-3.0(m， 2H)， 2.81(br s， 2H)， 2.20-1.10(m， 16H)。

    [1245] 实例 161

    [1246] 制备化合物 330

    [1244] MS(M+H +) ： 526.3 ； H 1-NMR(DMSO d 6) ： δ (ppm)10.50(br s ， 1H) ， 10.23(br s ， 1H)， 8.14(s， 1H)， 7.97(d， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.3Hz)， 7.67-7.64(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.64-4.61(m， 3H)， 4.25-4.16(m， 1H)， 3.92-3.83(m， 1H)， 3.65-3.51(m， 1H)， 3.50-3.40(m， 1H)， 3.28-3.20(m， 2H)， 2.88-2.65(m， 3H)， 2.14-1.86(m， 6H)， 1.75-1.64(m， 2H)， 1.58-1.50(m， 1H)， 1.42-1.30(m， 3H)， 1.15(d， 6H， J ＝ 6.3Hz)。

    [1249] 实例 162

    [1250] 制备化合物 331

    [1248] MS(M+H +) ： 526.3 ； H 1-NMR(DMSOd 6) ： δ (ppm)9.88(br s ， 1H) ， 9.32(br s ， 1H) ， 8.13(s ， 1H) ， 7.96(d ， 1H ， J ＝ 7.9Hz) ， 7.91(d ， 1H ， J ＝ 8.3Hz) ， 7.68-7.60(m ， 2H) ， 7.30(t， 1H， J ＝ 6.3Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.68-4.64(m， 1H)， 4.54-4.42(m， 2H)， 4.24-4.18(m， 1H)， 3.72-3.58(m， 2H)， 3.54-3.40(m， 2H)， 3.32-3.26(m， 2H)， 3.12-2.65(m， 4H)， 2.14-1.08(m， 15H)0.95-0.8(m， 1H)。

    [1253] 实例 163

    [1254] 制备化合物 332

    [1252] MS(M-C4H9NO+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSOd6) ： δ(ppm)8.12(s， 1H)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.3Hz)， 7.82(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.67-7.64(m， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.23(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.15-7.10(m， 1H)， 4.64-4.58(m， 2H)， 4.50-4.22(m， 2H)， 4.21-4.16(m， 3H)， 3.30-3.10(m， 2H)， 2.94-2.70(m， 3H)， 2.14-1.06(m， 16H)。

    [1257] 实例 164

    [1258] 制备化合物 333

    [1256] MS(M-C4H9SN+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.11(br s， 1H)， 8.14(s， 1H)， 7.98(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.64(m， 2H)， 7.31(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.18-7.13(m， 1H)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.56-4.50(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.82-3.70(m， 2H)， 3.66-3.52(m， 1H)， 3.28-3.00(m， 3H)， 2.88-2.76(m， 3H)， 2.36-0.80(m， 14H)。

    [1261] 实例 165

    [1262] 制备化合物 334

    [1260] MS(M+H + ) ： 510.3 ； H 1 -NMR(DMSO d 6 ) ： δ (ppm)9.94(br s ， 2H) ， 8.14(s ， 1H) ， 7.96(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.64(m， 2H)， 7.35-7.27(m， 1H)， 7.18-7.14(m， 1H)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.54-4.36(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.32-3.18(m， 2H)， 2.92-2.70(m， 2H)， 2.68-2.52(m， 1H)， 2.14-0.94(m， 18H)， 0.89(d， 3H， J ＝ 4.7Hz)。

    [1265] 实例 166

    [1266] 制备化合物 335

    [1264] MS(M+H + ) ： 510.3 ； H 1 -NMR(DMSOd 6 ) ： δ (ppm)9.58(br s ， 2H) ， 8.14(s ， 1H) ， 7.95(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.63(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.484.42(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.32-3.18(m， 2H)， 3.06-2.76(m， 3H)， 2.14-1.09(m， 18H)， 0.90(d， 3H， J ＝ 6.3Hz)。

    [1269] 实例 167

    [1270] 制备化合物 336

    [1268] MS(M-C 3H 9N+H +) ： 411.2 ； H 1-NMR(DMSO d 6) ： δ (ppm)8.65(br s ， 2H) ， 8.13(s ， 1H)， 7.90(d， 2H， J ＝ 9.35Hz)， 7.66(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.60(s， 1H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.17(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.38-4.30(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.64-3.50(m， 1H)， 3.28-3.16(m， 1H)， 2.88-2.70(m， 2H)， 2.30-1.40(m， 9H)， 1.33(d， 6H， J＝ 6.3Hz)1.20-0.80(m， 3H)。

    [1273] 实例 168

    [1274] 制备化合物 337

    [1272] MS(M+H+) ： 470.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.90(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.95(d， 1H， J ＝ 8.3Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.65(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.68-4.38(m， 3H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.66-3.52(m， 1H)， 3.32-3.18(m， 2H)， 3.10-2.98(m， 1H)， 2.90-2.76(m， 1H)， 2.71(d， 3H， J ＝ 4.1Hz)2.18-1.34(m， 9H)， 1.29(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.26-0.80(m， 3H)。

    [1277] 实例 169

    [1278] 制备化合物 338

    [1276] MS(M-C 5H 9F 2N+H +) ： 411.2 ； H 1-NMR(DMSOd 6) ： δ (ppm)10.50(br s ， 1H) ， 8.14(s ， 1H)， 8.00(d， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.65(m， 2H)， 7.31(t， 1H， J＝ 7.7Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.68-4.54(m， 3H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.78-3.48(m， 3H)， 3.32-3.16(m， 3H)， 2.88-2.72(m， 1H)， 2.44-1.04(m， 16H)。

    [1281] 实例 170

    [1282] 制备化合物 233

    [1280] MS(M-C3H7N+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.19(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.93(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.60(m， 2H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.44-4.36(m， 2H)， 4.22-4.12(m， 1H)， 3.64-3.50(m， 1H)， 3.28-3.14(m， 1H)， 2.88-2.66(m， 2H)， 2.14-0.70(m， 16H)。

    [1285] 实例 172

    [1286] 制备化合物 341

    [1284] MS(M+H+) ： 508.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.75(s， br， 1H)， 8.02(d， 1H， J ＝ 0.9Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.60(dd， 1H)， J ＝ 8.7 和 1.2Hz)， 7.56(s， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.13(d， 1H)， 5.36(s， 1H)， 5.20(s， 1H)， 5.12(d， 1H， J ＝ 15.9Hz)， 4.60(d， 1H， J ＝ 15.3Hz)， 4.38(m， 2H)， 4.18(d， 1H， J ＝ 15.9Hz)， 3.90(d， 1H， J ＝ 15.3Hz)， 2.81(m， 3H)， 2.1-1.0(m， 17H)。

    [1289] 实例 173

    [1290] 制备化合物 343

    [1288] 将 47mg 化合物 337(0.1mmol) 溶解于 2mL 正丙醇与 0.5mL 4M HCl/ 二噁烷的混合 物中。在密封管中， 于 100℃下加热混合物 3 小时， 此时将其蒸发， 与正丙醇、 乙腈共蒸发各1 次， 随后溶解于水中， 并冻干， 以定量产率得到化合物 337。MS(M+H+) ： 512.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.61(s， br， 1H)， 8.08(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.88(m， 2H)， 7.62(m， 2H)， 7.23(m， 1H)， 7.10(dd， 1H)， 4.56(m， 1H)， 4.38(m， 2H)， 4.18(m， 3H)3.52(m， 1H)， 3.17(m， 2H)， 2.96(m， 1H)， 2.75(m， 1H)， 2.63(d， 2H)， 2.0-1.0(m， 12H， 0.93(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)。

    [1293] 实例 174

    [1294] 制备化合物 344

    [1295] MS(M+H +) ： 417.2 ； H 1-NMR(DMSO d 6) ： δ (ppm)12.60(s ， 1H) ， 8.11(d ， 1H ， J ＝ 1.2Hz)， 7.89(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.65(dd， 1H， J ＝ 8.4 和 1.2Hz)， 7.45(d， 1H， J ＝ 3Hz)， 7.02(m， 2H)， 6.61(d， 1H， J ＝ 3Hz)， 4.60(m， 1H)， 4.15(m， 1H)， 3.58(m， 1H)， 3.20(m， 1H)， 2.80(m， 1H)， 2.1-1.0(m， 12H)。

    [1297] 实例 175

    [1298] 制备化合物 345

    [1299] MS(M+H+) ： 514.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.57(s， br， 1H)， 8.14(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.65(m， 2H)， 7.11(m， 2H)， 4.63(m， 1H)， 4.45(d， 2H， J ＝ 3.9Hz) ， 4.20(m ， 1H) ， 3.58(m ， 1H) ， 3.44(m ， 2H) ， 3.22(m ， 1H) ， 2.93(m ， 1H) ， 2.77(m ， 1H) ， 2.1-1.0(m， 16H)。

    [1301] 实例 176

    [1302] 制备化合物 346

    [1300] MS(M+H+) ： 502.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.24(s， br， 1H)， 8.08(d， 1H， J ＝1.2Hz)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.66(s， 1H)， 7.61(dd， 1H， J ＝ 8.7 和 0.9Hz)， 7.07(m， 2H)， 4.57(m， 1H)， 4.42(m， 2H)， 4.10(m， 1H)， 3.11(m， 5H)， 2.70(m， 1H)， 2.1-1.0(m， 19H)。

    [1305] 实例 177

    [1306] 制备化合物 347

    [1307] MS(M+H+) ： 488.3 ； H1-NMR(DMSO d 6) ： δ(ppm)9.2(s， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.85(d， (1H) ， 7.61(m ， 2H) ， 7.07(m ， 2H) ， 4.57(m ， 2H) ， 4.30(m ， 1H) ， 4.15(m ， 1H) ， 3.50(m ， 1H) ， 3.15(m， 1H)， 3.09(m， 1H)， 2.68(m， 4H)， 2.1-1.0(m， 14H)。

    [1309] 实例 178

    [1310] 制备化合物 348

    [1308] MS(M+H+) ： 529.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.08(d， 1H)， 7.84(d， 1H)， 7.60(dd， 2H)， 7.04(m， 2H)， 4.58(m， 1H)， 4.10(m， 1H)4.0-3.0(m， br， 17H)， 2.1-1.0(m， 9H)。

    [1313] 实例 179

    [1314] 制备化合物 349

    [1312] MS(M+H+) ： 496.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.21(d， 1H)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.76(d， 1H)7.63(dd， 1H， J ＝ 8.4 和 1.2Hz)， 7.38(s， 1H)， 7.35-7.24(m， 2H)， 4.40(br， 2H)， 3.57-2.89(m， 10H)， 2.20-1.20(m， 17H)。

    [1317] 实例 180

    [1318] 制备化合物 350

    [1316] MS(M+H+) ： 470.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.18(d， 1H)， 7.86(m， 2H)， 7.75(s， 1H)， 7.59(dd， 1H， J ＝ 8.1 和 1.2Hz)， 7.31(m， 2H)， 4.43(d， 2H)， 3.29( 水 下， 4H)， 3.05(m， 5H)， 2.2-1.10(m， 16H)。

    [1321] 实例 181

    [1322] 制备化合物 351

    [1323] MS(M+H+) ： 456.3 ； H1-NMR(DMSOd6) ： δ(ppm)8.18(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.88(m， 1H)， 7.70(s， 1H)， 7.59(dd， 1H， J ＝ 8.7 和 1.5Hz)， 7.31(m， 2H)， 4.40(m， 2H)， 3.4(br 水 下， 4H)， 3.3-2.9(m， 3H)， 2.91(d， 3H， J ＝ 4.8Hz)， 2.2-1.2(m， 13H)。

    [1325] 实例 182

    [1326] 制备化合物 352

    [1324] MS(M-C5H10NF+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSOd6) ： δ(ppm)10.16(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 8.01-7.94(m， 1H)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.2Hz)， 7.67-7.64(m， 2H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 7.6Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.98(d， 1H， J ＝ 47.0Hz)， 4.68-4.46(m， 3H)， 4.22-4.12(m， 2H)， 3.64-3.50(m， 2H)， 3.30-3.0(m， 3H)， 2.81(br s， 1H)， 2.28-1.02(m， 16H)。

    [1329] 实例 183

    [1330] 制备化合物 353

    [1328] MS(M+H+) ： 514.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.35(br s， 1H)， 9.81(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.95(d， 1H， J ＝ 8.2Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.67-7.62(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.1Hz)， 5.10(d， 1H， J ＝ 44.8Hz)， 4.68-4.48(m， 3H)， 4.26-4.16(m， 2H)， 3.75-3.60(m， 2H)， 3.40-2.95(m， 3H)， 2.81(br s， 1H)， 2.15-1.02(m， 15H)。

    [1333] 实例 184

    [1334] 制备化合物 354

    [1335] MS(M-C4H8NF+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.73(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.97(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.71-7.64(m， 2H， )， 7.31(t， 1H， J＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 5.43(d， 1H， J ＝ 53.6Hz)， 4.68-4.54(m， 2H)， 4.22-4.12(m， 1H)， 3.90-3.70(m， 2H)， 3.65-3.48(m， 2H)， 3.30-3.18(m， 2H)， 2.81(m， 2H)， 2.20-1.00(m， 14H)。

    [1337] 实例 186

    [1338] 制备化合物 356

    [1336] MS(M+H +) ： 525.3 ； H 1-NMR(DMSO d 6) ： δ (ppm)8.09(s ， 1H) ， 7.96-7.90(m ， 1H) ， 7.68-7.63(d， 1H J ＝ 7.5Hz)， 7.63-7.60(m， 2H)， 7.24(t， 1H， J ＝ 6.4Hz)， 7.12-7.07(m， 1H) ， 4.58-4.54(m ， 3H) ， 4.13-4.09(m ， 2H) ， 3.62-3.46(m ， 3H) ， 3.40-3.26(m ， 3H) ， 3.24-3.0(m， 3H)， 2.82-2.70(m， 2H)， 3.12-3.02(m， 1H)， 2.0-1.04(m， 15H)。

    [1341] 实例 187

    [1342] 制备化合物 357

    [1340] MS(M-C3H6N+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.05(br s， 2H)， 8.12(s， 1H)， 7.93-7.88(m， 2H)， 7.66(d， 1H J ＝ 8.5Hz)， 7.59(s， 1H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.46-4.38(m， 2H)， 4.22-4.12(m， 1H)， 3.64-3.50(m， 1H)， 3.28-3.14(m， 1H)， 2.88-2.70(m， 2H)， 2.12-1.04(m， 12H)， 0.94-0.74(m， 4H)。

    [1345] 实例 188

    [1346] 制备化合物 358

    [1344] MS(M-C3H9NS+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSOd6) ： δ(ppm)8.80(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.95-7.89(m， 2H)， 7.66(d， 1H J ＝ 8.5Hz)， 7.59(s， 1H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.3Hz)， 4.68-4.60(m， 1H)， 4.42-4.36(m， 2H)， 4.26-4.16(m， 1H)， 3.64-3.50(m， 1H)， 3.28-3.16(m， 3H)， 2.88-2.72(m， 3H)， 2.14-1.04(m， 15H)。

    [1349] 实例 189

    [1350] 制备化合物 359

    [1348] MS(M+H +) ： 512.3 ； H 1-NMR(DMSO d 6) ： δ (ppm)10.37(br s ， 1H) ， 9.33(br s ， 1H)， 8.11(s， 1H)， 7.95(d， 1H， J ＝ 8.2Hz)， 7.88(d， 1H J ＝ 8.5Hz)， 7.65-7.61(m， 2H)， 7.27(t ， 1H ， J ＝ 7.4Hz) ， 7.13(d ， 1H ， J ＝ 7.1Hz) ， 4.66-4.56(m ， 1H) ， 4.50-4.38(m ， 2H) ， 4.24-4.12(m ， 1H) ， 4.04-3.78(br s ， 1H) ， 3.84-3.72(m ， 1H) ， 3.64-3.50(m ， 1H) ， 3.44-3.16(m ， 2H) ， 3.14-2.92(m ， 1H) ， 2.88-2.74(br s ， 1H) ， 2.66-2.52(m ， 1H) ， 2.12-1.02(m， 16H)。

    [1353] 实例 190

    [1354] 制备化合物 360

    [1352] MS(M-C5H11NO+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.03(br s， 2H)， 8.11(s， 1H)， 7.91-7.86(m， 2H)， 7.64(d， 1H J ＝ 8.2Hz)， 7.61(s， 1H)， 7.27(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.14(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.66-4.58(m， 1H)， 4.34(br s， 2H)， 4.20-4.12(m， 1H)， 3.96-3.88(m， 2H)， 3.62-3.48(m， 1H)， 3.40-3.30(m， 2H)， 3.32-3.14(m， 2H)， 2.79(br s， 1H)， 2.14-1.0(m， 16H)。

    [1357] 实例 191

    [1358] 制备化合物 361

    [1356] MS(M+H + ) ： 498.3 ； H 1 -NMR(DMSO d 6 ) ： δ (ppm)8.96(br s ， 1H) ， 8.14(s ， 1H) ， 7.91(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.85(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.70-7.65(m， 2H)， 7.32(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.17(d， 1H， J ＝ 7.1Hz)， 4.70-4.52(m， 2H)， 4.42-4.32(m， 1H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.72-3.50(m， 2H)， 3.32-3.12(m， 3H)， 2.81(br s， 1H)， 2.12-1.50(m， 10H)， 1.45-1.42(m， 3H)， 1.33(d， 6H， J ＝ 6.32)， 1.30-1.24(m， 2H)。

    [1361] 实例 192

    [1362] 制备化合物 362

    [1360] MS(M+H + ) ： 544.3 ； H 1 -NMR(DMSO d 6 ) ： δ (ppm)9.55(br s ， 1H) ， 8.13(s ， 1H) ， 7.91-7.88(m， 2H)， 7.67-7.64(m， 2H)， 7.31(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.68-4.56(m， 3H)， 4.24-4.16(m， 1H)， 3.78-3.72(m， 3H)， 3.62-3.50(m， 2H)， 3.46-3.36(m， 3H)， 3.32(d， 6H， J ＝ 2.2Hz)， 3.32-3.18(m， 2H)， 2.80(br s， 1H)， 2.07-1.06(m， 12H)。

    [1365] 实例 193

    [1366] 制备化合物 363

    [1364] MS(M+H + ) ： 516.3 ； H 1 -NMR(DMSO d 6 ) ： δ (ppm)9.60(br s ， 1H) ， 8.13(s ， 1H) ， 7.94(d， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.73-7.64(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.1Hz)， 4.68-4.58(m， 3H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.88-3.82(m， 4H)， 3.66-3.38(m， 4H)， 3.32-3.20(m， 4H)， 2.82(br s， 1H)， 2.12-1.06(m， 12H)。

    [1369] 实例 194

    [1370] 制备化合物 364

    [1368] MS(M-C7H15N+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.70(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.91-7.88(m， 2H)， 7.68-7.58(m， 2H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.67-4.60(m， 1H)， 4.35(br s， 2H)， 4.20-4.16(m， 1H)， 3.62-3.50(m， 2H)， 3.28-3.16(m， 2H)， 2.81(br s， 1H)， 2.22-0.98(m， 18H)， 0.94(d， 3H， J ＝ 6.8Hz)， 0.92-0.82(m， 2H)。

    [1373] 实例 195

    [1374] 制备化合物 365

    [1372] MS(M-C6H12N2O+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.82(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.98(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.67-7.64(m， 2H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.54-4.42(m， 3H)， 4.26-3.94(m， 2H)， 3.64-3.36(m， 4H)， 3.32-3.18(m， 1H)， 3.14-2.92(m， 3H)， 2.82(br s， 1H)， 2.06(s， 3H)， 1.94-1.02(m， 12H)。

    [1377] 实例 196

    [1378] 制备化合物 366

    [1376] MS(M-C3H9N+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.80(br s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.93-7.88(m， 2H)， 7.66(d， 1H， J ＝ 8.2Hz)， 7.59(s， 1H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.66-4.60(m， 1H)， 4.38-4.28(m， 2H)， 4.22-4.14(m， 1H)， 3.64-3.44(m， 2H)， 3.28-3.16(m， 1H)， 2.98-2.72(m， 3H)， 2.10-1.04(m， 14H)， 0.92(t， 3H， J ＝ 7.4Hz)。

    [1381] 实例 197

    [1382] 制备化合物 367

    [1380] MS(M-C4H11N+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.65(br s， 2H)， 8.11(s， 1H)， 7.90(d， 1H， J ＝ 6.0Hz)， 7.88(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 7.65-7.62(m， 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.27(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.13(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.66-4.56(m， 1H)， 4.31(br s， 2H)， 4.22-4.12(m， 1H)， 3.62-3.48(m， 1H)， 3.26-3.14(m， 2H)， 2.88-2.68(m， 3H)， 2.08-1.02(m， 12H)， 0.93(d， 6H， J ＝ 6.8Hz)。

    [1385] 实例 198

    [1386] 制备化合物 368

    [1384] MS(M+H+) ： 499.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.95(br s， 1H)， 9.49(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 8.00(d， 1H， J ＝ 7.1Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.67-7.65(m， 2H)， 7.40(s， 1H)， 7.31-7.24(m， 2H)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 7.07(s， 1H)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.41(br s， 2H)， 4.22-4.12(m， 1H)， 3.64-3.42(m， 2H)， 3.28-3.14(m， 1H)， 2.83(s， 6H)， 2.14-1.02(m， 12H)。

    [1389] 实例 199

    [1390] 制备化合物 369

    [1388] MS(M-C4H10N2O+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.99(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.92-7.89(m， 2H)， 7.66(d， 1H， J ＝ 8.2Hz)， 7.57(s， 1H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.40-4.30(m， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 4.08-4.02(m， 2H)， 3.64-3.52(m， 1H)， 3.28-3.16(m， 1H)， 2.90(d， 6H， J ＝ 5.2Hz)， 2.86-2.76(m， 1H)， 2.12-1.04(m， 12H)。

    [1393] 实例 200

    [1394] 制备化合物 370

    [1392] MS(M-C5H11NO+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)9.18(br s， 2H)， 8.15(s， 1H)， 7.96(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.70-7.66(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J＝ 7.3Hz)， 7.17(d， 1H， J ＝ 7.3Hz)， 4.70-4.60(m， 1H)， 4.38(br s， 2H)， 4.22-4.14(m， 1H)， 4.06-3.98(m， 1H)， 3.74-3.68(m， 1H)， 3.64-3.56(m， 2H)， 3.48-3.38(m， 1H)， 3.28-3.18(m， 2H)， 2.82(br s， 1H)， 2.24-1.04(m， 16H)。

    [1397] 实例 201

    [1398] 制备化合物 371

    [1396] MS(M-C5H11N+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.82(br s， 2H)， 8.13(s， 1H)， 7.90(d， 2H， J ＝ 8.2Hz)， 7.68-7.64(m， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.68-4.60(m， 1H)， 4.33(br s， 2H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.64-3.52(m， 2H)， 3.28-3.16(m， 1H)， 2.81(br s， 1H)， 2.12-1.04(m， 20H)。

    [1401] 实例 202

    [1402] 制备化合物 372

    [1400] MS(M-CH3N+H+) ： 411.2 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.69(br s， 2H)， 8.12(s， 1H)， 7.94-7.86(m， 2H)， 7.68-7.64(m， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.27(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.15(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.68-4.58(m， 1H)， 4.31(br s， 2H)， 4.22-4.12(m， 1H)， 3.62-3.50(m， 1H)， 3.28-3.14(m， 1H)， 2.80(br s， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.12-1.02(m， 12H)。

    [1405] 实例 203

    [1406] 制备化合物 373

    [1404] 向化合物 105(75mg， 0.150mmol) 于 3mL DCM 中的溶液中， 添加 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶 (27.5mg， 0.225mmol) 和 EDC 盐酸盐 (43.3mg， 0.225mmol)。在室温下搅拌反应物 10 分钟。10 分钟后， 添加甲烷磺酰胺 (42.9mg， 0.451mmol)， 并在室温下搅拌反应物过夜。浓 缩粗产物， 并再溶解于 DMF(8mL) 中。利用 HPLC 纯化， 得到 39.3mg 标题化合物。MS(M+H+) ： δ(ppm)11.96(s， 1H)， 9.99(br s， 1H)， 8.29(s， 1H)， 7.97(d， 1H， 573.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： J ＝ 7.9Hz)， 7.93(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.68-7.62(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.64-4.52(m， 1H)， 4.46(br s， 2H)， 4.26-3.84(m， 4H)， 3.70-3.58(m， 1H)， 3.52-3.38(m， 1H)， 3.30-3.18(m， 1H)， 2.98-2.78(m， 3H)， 2.26-1.04(m， 18H)。

    [1409] 实例 204

    [1410] 制备化合物 374

    [1408] 如 实 例 203 中 所 述， 使 用 环 丙 胺， 以 0.100mmol 的 规 模 制 备 本 化 合 物。 产 量 ： + 1 41.8mg ； MS(M+H ) ： 535.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)10.20(br s， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.95(d， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.66(s， 1H)， 7.57(d， 1H， J ＝ 8.5Hz)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.7Hz)， 7.14(d， 1H， J ＝ 6.8Hz)， 4.58-4.50(m， 1H)， 4.46(br s， 2H)， 4.22-4.12(m， 1H)， 3.68-3.54(m， 1H)， 3.48-3.36(m， 2H)， 3.32-3.18(m， 1H)， 2.98-2.78(m， 3H)， 2.18-1.04(m， 18H)， 0.76-0.58(m， 4H)。

    [1413] 实例 205

    [1414] 制备化合物 375

    [1412] 如实例 203 中所述， 使用 N， N- 二甲基磺酰胺， 以 0.150mmol 的规模制备本化合 + 1 物。 产 量 ： 42.9mg ； MS(M+H ) ： 602.3 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)11.66(s， 1H)， 9.88(br s， 1H)， 8.29(s， 1H)， 7.97(d， 1H， J ＝ 7.9Hz)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.68-7.62(m， 2H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 7.16(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 4.62-4.52(m， 1H)， 4.48-4.40(m， 2H)， 4.26-4.16(m， 1H)， 4.00-3.74(m， 1H)， 3.68-3.56(m， 1H)， 3.52-3.38(m， 2H)， 3.30-3.18(m， 1H)， 3.02-3.76(m， 7H)， 2.28-1.04(m， 18H)。

    [1417] 实例 206

    [1418] 制备化合物 376

    [1416] 向化合物 337(50mg， 0.106mmol) 于 350μL 甲醇中的溶液中， 添加 4N HCl 的二 噁烷溶液 (37.2μL， 0.148mmol)。在 70 ℃下使反应物回流过夜。浓缩粗产物， 并再溶解 + 1 于 DMF(8mL) 中。利用 HPLC 纯化， 得到 30mg 标题化合物。MS(M+H ) ： 484.3 ； H -NMR(DMSO d 6) ： δ(ppm)9.44(br s， 1H)， 8.16(s， 1H)， 7.94(d， 2H， J ＝ 8.2Hz)， 7.69-7.65(m， 2H)， 7.31(t， 1H， J ＝ 7.6Hz)， 7.17(d， 1H， J ＝ 6.7Hz)， 4.70-4.62(m， 1H)， 4.60-4.50(m， 1H)， 4.48-4.38(m， 1H)， 4.24-4.14(m， 1H)， 3.86(s， 3H)， 3.32-3.18(m， 2H)， 3.10-3.00(m， 1H)， 2.88-2.76(m， 1H)， 2.72(d， 3H， J ＝ 4.9Hz)， 2.12-1.32(m， 10H)， 1.27(t， 3H， J ＝ 7.3Hz)， 1.18-1.02(m， 2H)。

    [1421] 实例 207

    [1422] 制备化合物 377

    [1423] 将 上 述 酯 (100mg， 0.268mmol)、 3- 氯 -2- 氯 甲 基 -1- 丙 烯 (34μL， 0.322mmol， 1.2eq) 和 碳 酸 钾 (111mg， 0.805mmol， 3eq) 溶 解 于 DMF(2.7mL) 中。 在 微 波 合 成 单 元 中， 在 150℃下于 5mL 小瓶中进行反应 15 分钟。浓缩所得粗品， 并用 H2O 沉淀， 得到 110mg 黄 + 1 色 固 体 状 所 需 烯 烃。MS(M+H ) ： 425.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.09(s， 1H)， 7.92(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.71-7.65(m， 2H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 3.2Hz)， 7.19(t， 1H， J ＝ 7.3Hz)， 7.13-7.10(m， 1H)， 6.55(d， 1H， J ＝ 2.9Hz)， 5.39(s， 1H)， 5.21-5.14(m， 1H)， 4.64-4.56(m， 1H)， 4.26-4.18(m， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.29(s， 2H)， 2.82(br s， 1H)， 2.04-1.06(m， 10H)。

    [1425] 在带有搅拌棒的 20mL 螺旋盖小瓶中， 将上述烯烃 (100mg， 0.235mmol) 溶解于 THF(1.25mL) 中， 随后使反应温度降到 0℃。在 0℃下， 添加 9-BBN 的 THF 溶液 (0.5M 溶液， 1.41mL， 0.706mmol， 3eq)， 并使反应物缓慢升温到室温， 并搅拌过夜。利用 LCMS 监测反应， 并在 0 ℃下， 用 30 ％ H2O2 的水溶液 (1.06mL， 2.35mmol， 10eq) 中止反应。接着将反应物升 温到室温， 并搅拌 2 小时。浓缩粗产物， 并再溶解于 THF(3mL)、 甲醇 (1mL) 与 1M LiOH(1mL) 的混合物中， 随后加热到 50℃。2 小时后， 通过 LCMS/HPLC 确定反应完成。浓缩粗产物， 并 再溶解于 DMF(8mL) 中。利用 HPLC 纯化， 得到 26mg 标题化合物 - 化合物 377 的非对映异 + 1 构体混合物。MS(M+H ) ： 429.2 ； H -NMR(DMSO d6) ： δ(ppm)8.24-8.13(m， 1H)， 7.88-7.83(m， 1H) ， 7.69-7.62(m ， 2H) ， 7.41-7.34(m ， 1H) ， 7.20-7.13(m ， 1H) ， 7.09-7.00(m ， 1H) ， 6.55-6.53(m， 1H)， 5.20(br s， 1H)， 4.63-4.51(m， 1H)， 4.25-4.12(m， 1H)， 3.72-3.65(m，

    [1424] 1H)， 3.55-3.40(m， 2H)， 3.35-3.22(m， 2H)， 2.70-2.78(m， 2H)， 2.32-1.04(m， 10H)。

    [1426] 实例 208

    [1427] 制备化合物 447

    [1428] 在 70 ℃ 下， 加 热 2- 溴 -4- 氟 苯 胺 (7.6g， 40.0mmol， 1.0eq)、 丙 烯 酸 (4.3g， 60.0mmol， 1.5eq) 与水 (10.0mL) 的混合物 3 小时。通过过滤收集沉淀， 得到 8.6g。MS ： + 264[M+H ]。

    [1430] 向含有 N-(2- 溴 -4- 氟苯基 )-β- 丙氨酸 (6.5g， 24.8mmol， 1.0eq) 的 100ml 圆底 烧瓶中添加五氧化磷 (3.87g， 27.3mmol， 1.1eq) 于甲烷磺酸 (65ml) 中的溶液。搅拌下， 于 氮气下将混合物加热到 65℃， 保持 5 小时， 此后将其倒入 50g 冰水中。通过添加 50％ NaOH 水溶液， 将混合物碱化到 pH ＝ 10。向混合物中添加 EtOAc， 并分离各相。用 EtOAc 萃取水 得到产物 5.2g。不经进一步纯化即将 层。合并有机层， 用盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥并浓缩， + 粗物质用于下一步骤中。MS ： 246[M+H ]。

    [1431] 向 8- 溴 -6- 氟 -2， 3- 二 氢 喹 啉 -4(1H)- 酮 (5.1g， 21.0mmol， 1.0eq) 于 MeOH(80.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 羟 胺 盐 酸 盐 (1.5g， 22.1mmol， 1.05eq) 和 吡 啶 (1.8mL， 22.1mmol， 1.05eq)。在 65℃下搅拌混合物 3 小时， 随后在室温下搅拌 16 小时。随后， 在真 空下去除溶剂， 并向残余物中添加 EtOAc。 用饱和 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤溶液， 用 MgSO4 干 燥并浓缩， 得到产物 5.3g。不经进一步纯化即将粗物质用于下一步骤中。MS ： 261[M+H+]。

    [1432] 向 0℃下的 NaBH4(1.5g， 40mmol， 4.0eq) 于二甲氧基乙烷 (50.0mL) 中的浆液中缓 慢添加 TiCl4(2.2mL， 20.0mmol， 2.0eq)， 并在室温下搅拌所得混合物 1 小时。将混合物冷 却到 0℃， 并添加到 8- 溴 -6- 氟 -N- 羟基 -2， 3- 二氢喹啉 -4(1H)- 亚胺 (2.6g， 10.0mmol， 1.0eq) 于二甲氧基乙烷 (20.0mL) 中的溶液中。在室温下搅拌 24 小时后， 将溶液冷却到 0℃， 并添加 50％ NaOH 水溶液直到 pH ＝ 10。随后将混合物添加到 EtOAc 中， 并分离各层。 用盐水洗涤有机层， 用 MgSO4 干燥并浓缩。 将残余物溶解于 CH2Cl2(100.0mL) 中， 冷却到 0℃， 并添加 (Boc)2O(4.1g， 18.9mmol， 2.0eq)。在室温下搅拌溶液 2 小时， 随后在真空下去除溶 剂。接着将残余物溶解于 EtOAc 中， 并用饱和 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤所得溶液， 用 MgSO4 干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 3/1) 纯化残余物， 得到产物 2.1g。

    [1433] 在玻璃管中， 用氮气冲洗 (8- 溴 -6- 氟 -1， 2， 3， 4- 四氢喹啉 -4- 基 ) 氨基甲酸叔 丁酯 (0.5g， 1.5mmol， 1.0eq)、 4， 4， 4′， 4′， 5， 5， 5′， 5′ - 八甲基 -2， 2′ - 联 -1， 3， 2- 二 氧硼戊环 (1.1， 4.3mmol， 3.0eq)、 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁二氯钯 (II) 二氯甲烷络 合物 (32mg， 0.043mmol， 0.03eq) 和乙酸钾 (0.43g， 4.4mmol， 3.0eq) 于二甲氧基乙烷 (12mL) 中的混合物 10 分钟。密封管， 并在微波照射下， 于 125℃下搅拌混合物 35 分钟， 并在 150℃ 下搅拌 35 分钟。随后使混合物滤过硅藻土并用庚烷洗涤。浓缩滤液， 并利用硅胶柱色谱法 + ( 庚烷 /EtOAc， 3/1) 纯化残余物， 得到产物 650mg。MS ： 393[M+H ]。

    [1429] 向 [6- 氟 -8-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼戊环 -2- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢喹 啉 -4- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (0.65g， 1.6mmol， 1.0eq) 于二噁烷 (3.0mL)、 EtOH(1.0mL) 和水 (1.0mL) 中的溶液中添加 2- 溴 -1-(2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 硅烷基 ] 氧基 } 乙基 )-3- 环己 基 -1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (0.63g， 1.3mmol， 0.78eq)、 Pd(PPh3)4(0.19g， 0.17mmol， 0.1eq) 和 K2CO3(0.69g， 5.0mmol， 3.0eq)。使混合物脱气， 并在 105℃下搅拌 4 小时。使混合物滤过 硅藻土并用 EtOAc 洗涤。 用盐水洗涤滤液， 用 MgSO4 干燥并浓缩。 利用硅胶柱色谱法 (EtOAc/ + 庚烷， 15％ ) 纯化残余物， 得到产物 370mg。MS ： 508[M+H ]。

    [1435] 0 ℃ 下， 向 2-{4-[( 叔 丁 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-6- 氟 -1， 2， 3， 4- 四 氢 喹 啉 -8- 基 }-1-(2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 硅烷基 ] 氧基 } 乙基 )-3- 环己基 -1H- 吲哚 -6- 甲 酸甲酯 (370mg， 0.55mmol， 1.0eq) 于 THF(5.0mL) 中的溶液中添加 TBAF(1.0M 的 THF 溶液， 2.7mmol， 5.0eq)。在室温下搅拌所得溶液 30 分钟， 此后通过添加饱和 NaHCO3 溶液 (5.0mL) 中止反应。用 EtOAc 稀释混合物， 并用饱和 NaHCO3 溶液、 盐水洗涤溶液， 用 MgSO4 干燥， 并浓 + 缩， 得到产物 342mg。MS ： 566[M+H ]。

    [1436] 向 0℃下的 2-{4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-6- 氟 -1， 2， 3， 4- 四氢喹啉 -8- 基 }-3- 环 己基 -1-(2- 羟基乙基 )-1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (340mg， 0.6mmol， 1.0eq) 于 CH2Cl2(20mL) 中 1.8mmol， 3.0eq) 和甲烷磺酰氯 (0.13mL， 1.68mmol， 2.8eq)。 的溶液中添加三乙胺 (0.25mL， 在 0℃下搅拌所得溶液 30 分钟， 此后添加饱和 Na2CO3 水溶液。分离各相， 并用 CH2Cl2 萃取 水层。合并有机层， 用盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥并浓缩。将残余物溶解于 CH3CN(30mL) 中， 并 将 Cs2CO3(0.59g， 1.8mmol， 3.0eq) 添加到溶液中。在 75℃下搅拌所得溶液 4 小时， 并在室 温下搅拌 16 小时。随后过滤混合物， 并用水洗涤收集到的固体， 得到产物 280mg。

    [1437] 向 Boc- 胺 (0.28g， 0.51mmol， 1.0eq) 于 CH2Cl2(5.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加 TFA(0.788mL， 10.2mmol， 20.0eq)， 并在室温下搅拌所得混合物 2 小时。随后在真空下浓缩 混合物， 得到 240mg 产物的 TFA 盐。MS ： 448[M+H+]。

    [1438] 向甲酯 (100mg， 0.22mmol) 于 THF(1.5mL)、 MeOH(0.5mL) 和水 (0.5mL) 中的溶液中 添加 LiOH(54mg， 2.2mmol， 10.0eq) 于水 (0.5mL) 中的溶液。 在 45℃下搅拌 4 小时后， 在真空 下浓缩反应混合物。通过添加 1.0N HCl 水溶液酸化水性残余物， 直到 pH ＝ 5。通过过滤收 集沉淀， 并在真空下干燥。由 MeOH/CH3CN 再结晶粗物质， 得到产物 46mg。MS ： 432[M-H+]。1H NMR(DMSO-d6) ： 8.17(m， 1H)， 7.86(m， 1H)， 7.61(m， 1H)， 7.45(m， 1H)， 6.90(m， 1H)， 4.70(br， 2H)， 3.94(m， 2H)， 3.00(m， 2H)， 2.76(m， 2H)， 2.18-0.95(m， 14H)。

    [1439] 实例 209

    [1440] 制备化合物 448

    [1441] 1 如关于化合物 447 所述， 使用 2- 溴 -5- 氟苯胺， 制备化合物 448。 MS ： 432[M-H+]。 H NMR(DMSO-d6) ： 8.15(m， 1H)， 7.83(m， 1H)， 7.61(m， 1H)， 7.15(m， 1H)， 6.92(m， 1H)， 4.68(br，2H)， 4.15(m， 1H)， 2.93(m， 2H)， 2.72(m， 2H)， 2.13-1.06(m， 14H)。

    [1443] 实例 210

    [1444] 制备化合物 449

    [1445] 将化合物 123(75mg， 0.136mmol) 溶解于 THF(6mL) 中， 并在室温下， 向溶液中添加 硼氢化钠 (102.7mg， 2.72mmol)。 随后逐滴添加三氟乙酸 (0.2mL)。 将混合物加热到回流， 保 持 24 小时。 将粗产物冷却到室温， 在真空中浓缩， 随后用 EtOAc 和水稀释。 萃取并利用 HPLC 1 纯化， 得到 26mg(36％ ) 化合物 449。 H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 8.047(s， 1H)， 7.825(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.718(m， 1H)， 7.59(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)7.21(s， 1H)， 7.146(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.04(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.54(m， 1H， )， 4.00(m， 1H)， 3.58-3.05(m， 14H)， 2.749(m， 4H)， 4H) ； MS(M+1) ： 525.3。 2.00-1.75(m， 6H)， 1.70-1.55(m， 2H)， 1.50-0.95(m，

    [1447] 实例 211

    [1448] 制备化合物 214

    [1446] 将上述二酮基酰胺 (67mg， 0.134mmol) 溶解于 THF(6mL) 中， 并在室温下， 向溶液中 添加硼氢化钠 (101.38mg， 2.7mmol)。 随后逐滴添加三氟乙酸 (0.21mL)。 将混合物加热到回 流， 保持 24 小时。 将粗产物冷却到室温， 在真空中浓缩， 随后用 EtOAc 和水稀释。 萃取并利用 1 HPLC 纯化， 得到 26mg(40％ ) 化合物 450。H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 9.937(s， 1H)， 8.047(s， 1H)， 7.835(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.712(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.59(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)7.23(s， 1H) ， 7.154(t ， 1H ， J ＝ 7.8Hz) ， 7.04(d ， 1H ， J ＝ 6.9Hz) ， 4.53(m ， 1H ， )， 4.02(m ， 1H) ， 3.58-3.05(m， 6H)， 2.749(m， 7H)， 2.00-1.75(m， 6H)， 1.70-1.6(m， 2H)， 1.50-0.95(m， 4H) ； MS(M+1) ： 470.3。

    [1451] 根据本文所述实例， 以类似方式制备以下化合物。

    [1452] 实例 212

    [1453] 制备化合物 451

    [1450] H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 9.901(s， 1H)， 8.048(s， 1H)， 7.826(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.712(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.59(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)7.22(s， 1H)， 7.152(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.04(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.53(m， 1H， )， 4.02(m， 1H)， 3.58-3.05(m， 8H)， 3.0-2.70(m， 3H)， 2.00-0.95(m， 18H) ； MS(M+1) ： 510.3。

    [1456] 实例 213

    [1457] 制备化合物 452

    [1455] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 9.913(s， 1H)， 8.043(s， 1H)， 7.826(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.70(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.59(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)7.26(s， 1H)， 7.156(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.04(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.53(m， 1H， )， 4.02(m， 1H)， 3.506(m， 1H)， 3.168(m， 7H)， 2.76(m， 1H)， 2.00-1.75(m， 6H)， 1.70-1.6(m， 2H)， 1.50-0.95(m， 10H) ； MS(M+1) ： 498.3。

    [1460] 实例 214

    [1461] 制备化合物 453

    [1459] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 8.215(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 8.143(s， 1H)， 8.082(s， 1H)， 7.850(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.608(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.385(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.20(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.59(m， 1H， )， 4.30(m， 1H)， 3.58(m， 1H)， 3.40-3.05(m， 5H)， 2.76(m， 1H)， 2.05-1.70(m， 6H)， 1.70-1.58(m， 2H)， 1.55-1.00(m， 10H) ； MS(M+1) ： 526.3。

    [1463] 1实例 215 制备化合物 454向上述吲哚原料 (100mg， 0.24mmol) 于二氯甲烷 (10mL) 中的溶液中添加氯乙酰氯 (191μL， 2.4mmol) 和二乙基氯化铝 (1M， 1.44mL， 1.44mmol)。室温下搅拌反应物过夜。用 水中止反应， 并用 CH2Cl2 萃取。将有机层浓缩至干， 并利用 HPLC 纯化， 得到 57mg(48％ ) 氯 + 489.2。 甲基中间体。MS(M+H ) ：

    [1468] 向 中 间 体 (57mg， 0.121mmol) 的 二 氯 甲 烷 (5mL) 溶 液 中 添 加 哌 啶 (115.4μL， 1.2mmol)， 并 在 室 温 下 搅 拌 反 应 物 2 小 时。 随 后 将 混 合 物 浓 缩 至 干， 并再溶解于 10mL1 ∶ 2 ∶ 1 比率甲醇、 THF 与水的混合物中。 在 50℃下， 利用 LiOH 皂化 2 小时， 提供目标 1 分子。 利用 HPLC 纯化， 得到 31mg(51％ ) 化合物 454。HNMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 9.75(s， 1H)， 8.494(s， 1H)， 8.28(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 8.095(s， 1H)， 7.855(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.624(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.415(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.22(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.633(m， 3H， )， 4.18(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.50-2.90(m， 5H)， 2.706(m， 1H)， 2.19-0.95(m， 18H) ； MS(M+1) ： 524.3。

    [1469] 实例 216

    [1470] 制备化合物 455

    [1467] H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： δ8.06(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.845(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.560(m， 3H)， 7.239(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)7.11(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.53(m， 1H， )， 4.035(m， 1H)， 3.524(m， 1H)， 3.38-3.08(m， 1H)， 2.738(m， 1H)， 2.05-1.75(m， 6H)， 1.70-1.55(m， 2H)， 1.54-1.25(m， 3H)， 1.05(m， 1H) ； MS(M+1) ： 433.2。

    [1473] 实例 217

    [1474] 制备化合物 456

    [1472] 1使用巴图利吲哚合成条件 (Bartoli indole synthesis con dition)( 四面体通 讯 (Tetrahedron Letters)， 1989， 第 30 卷， 2129-2132)， 由 1- 溴 -4- 氯 -2- 硝基苯和乙烯基 溴化镁制备 7- 溴 -4- 氯 -1H- 吲哚。将上述硼戊环 (1.24g， 2.2mmol)、 7- 溴 -4- 氯 -1H- 吲 0.11mmol) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (2.2mL) 添加 哚 (752mg， 3.26mmol)、 Pd(PPh3)4(131mg， 到 8.7mL DMF 中。使混合物脱气， 并在微波中于 140℃下反应 15 分钟。随后浓缩粗产物， 并经由硅胶色谱法纯化。产量 700mg(55％ )。MS(M+H+) ： 579.3。1H NMR(CDCl3， 300MHz) ： 8.337(s， 1H)， 8.24(s， 1H)， 7.933(m， 2H)， 7.359(m， 2H)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 6.844(m， 1H)， 4.173(m， 1H， )， 4.06(s， 3H)， 4.002(m， 1H)， 3.535(t， 1H， J ＝ 5.4Hz)， 2.60(m， 1H)， 2.09-0.95(m， 12H)， 0.888(s， 9H)， 0.02(s， 3H)， 0.00(s， 3H)。

    [1476] 将上述硅烷 (700mg， 1.2mmol) 溶解于 3 ∶ 1 ∶ 1 的乙酸∶水∶ THF 溶液 (50mL) 中， 并加热到 60℃， 保持 60 分钟。随后将完成的反应物浓缩成油状物， 与 DMF 共蒸发 3 次， + 并直接用于下一步骤中。产量 ： 338mg(60％ )。MS(M+H ) ： 465.2。将醇 (338mg， 0.73mmol) 和三乙胺 (0.3mL， 2.18mmol) 溶解于无水 THF(15mL) 中， 并在室温下逐滴添加甲烷磺酰氯 (0.17mL， 2.18mmol)。反应立即完成。随后， 用 EtOAc 稀释反应物， 用水和盐水洗涤， 用硫酸 + 镁干燥， 并浓缩， 得到粗产物 ： 396mg(100％ )。MS(M+H ) ： 543.2。

    [1478] 将 上 述 甲 磺 酸 酯 (396mg， 0.73mmol) 溶 解 于 5mL DMF 中，并 添 加 60 ％ 的 NaH(58.4mg， 1.46mmol) 于矿物油中的悬浮液。反应在 30 分钟内完成， 此时， 添加 5mL 冷饱 和碳酸氢钠溶液以中止反应。用 7mL 水稀释反应物， 并用 40mL 乙酸乙酯萃取。随后用水、 盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物产量 ： 293mg(90％ )。MS(M+H+) ： 447.2。

    [1480] 在 50℃下， 用 10mL 含 LiOH(120mg， 5mmol) 的 2 ∶ 1 ∶ 1 的 THF ∶ H2O ∶ MeOH 溶 液皂化上述酯， 历时 2 小时。随后经由 RP HPLC 纯化完成的反应物， 得到 275mg(97％ ) 化 1 合物 456。 H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 12.597(s， 1H)， 8.133(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.901(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.665(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.521(d， 1H， J ＝ 3.0Hz)， 7.272(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.07(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.589(d， 1H， J ＝ 3.3Hz)， 4.610(m， 1H， )， 4.165(m， 1H)， 3.574(m， 1H)， 3.50-2.90(m， 1H)， 2.79(m， 1H)， 2.19-0.95(m， 12H) ； MS(M+1) ： 433.3。

    [1483] 实例 218

    [1484] 制备化合物 457

    [1482] H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 9.082(s， 1H)， 8.088(s， 1H)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.713(s， 1H)， 7.606(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.292(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.07(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 4.58(m， 3H， )， 4.12(m， 1H)， 3.574-2.90(m， 6H)， 2.674(m， 1H)， 2.09-0.95(m， 18H) ； MS(M+1) ： 530.2。

    [1487] 实例 219

    [1488] 制备化合物 458

    [1486] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 8.088(s， 1H)， 7.845(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.609(m， 2H)， 7.260(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.04(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 4.58(m， 1H， )， 4.08(m， 1H)， 3.574-3.0(m， 12H)， 2.724(m， 4H)， 2.09-0.95(m， 12H) ； MS(M+1) ： 545.3。

    [1491] 实例 220

    [1492] 制备化合物 459

    [1490] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 9.115(s， 1H)， 8.092(s， 1H)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.725(s， 1H)， 7.606(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.292(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.077(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 4.8-4.38(m， 3H， )， 4.12(m， 1H)， 3.574-2.90(m， 4H)， 2.8-2.6(m， 4H)， 2.09-0.95(m， 15H) ； MS(M+1) ： 504.2。

    [1495] 实例 221

    [1496] 制备化合物 460

    [1494] 1

    [1498] 将 上 述 硅 氧 烷 (silyloxane)(865mg， 2.14mmol)、 硼 戊 环 (821mg， 2.14mmol)、 Pd(PPh3)4(125.3mg， 0.107mmol) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (2mL) 添加到 8.6mL DMF 中。 使混合物脱气， 并在微波条件下， 于 140℃下反应 15 分钟。随后过滤完成的反应物， 浓缩并直接用 + 于下一步骤中。粗产物产量 ： 1.23g(100％ )。MS(M+H ) ： 575.3。将产物 (1.23g， 2.14mmol) 溶解于 3 ∶ 1 ∶ 1 的乙酸∶水∶ THF 溶液 (50mL) 中， 并加热到 60℃， 保持 90 分钟。随后 将完成的反应物浓缩成油状物， 与 DMF 共蒸发 2 次， 并直接用于下一步骤中。粗产物产量 ： + 0.98g(100％ )。MS(M+H ) ： 461.2。将产物 (1.15g， 2.14mmol) 和三乙胺 (0.9mL， 6.42mmol) 溶解于无水 THF(15mL) 中， 并在室温下逐滴添加甲烷磺酰氯 (0.5mL， 26.42mmol)。反应立 即完成。随后， 用 EtOAc 稀释反应物， 用水和盐水洗涤， 用硫酸镁干燥， 并浓缩， 得到粗砜 ： + 1.15g(100％ )。MS(M+H ) ： 539.2。

    [1499] 将 上 述 砜 (750mg， 1.17mmol) 溶 解 于 6mL DMF 中， 并 添 加 60 ％ 的 NaH(171mg， 4.28mmol) 于矿物油中的悬浮液。反应在 180 分钟内完成， 此时， 添加 5mL 冷饱和碳酸氢钠 溶液以中止反应。用 7mL 水稀释反应物， 并用 30mL 乙酸乙酯萃取。随后用水、 盐水洗涤有 + 机层， 用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物产量 ： 541mg(4 个步骤 57％ )。MS(M+H ) ： 443.3。

    [1500] 在 50 ℃下， 用 10mL 含 LiOH(86mg， 3.66mmol) 的 2 ∶ 1 ∶ 1 的 THF ∶ H2O ∶ MeOH 溶液皂化上述酯， 历时 3 小时。随后经由 RP HPLC 纯化完成的反应物， 得到 281mg(54％ ) 1 相 应 酸。 H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 12.488(s， 1H)， 8.02(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.803(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.572(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.20(d， 1H， J ＝ 3.0Hz)， 6.949(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.648(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.456(d， 1H， J ＝ 3.3Hz)， 4.510(m， 1H， )， 4.03(m， 1H)， 3.878(s， 3H)， 3.513(m， 1H)， 3.128(m， 1H)， 2.79(m， 1H)， 2.09-0.95(m， 12H) ； MS(M+1) ： 429.2。

    [1503] 实例 222

    [1504] 制备化合物 461

    [1502] 221101952289 A CN 101952294

    [1506] 1说明书213/233 页H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 9.152(s， 1H)， 8.048(s， 1H)， 7.815(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.585(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.45(s， 1H)， 7.018(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.76(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 4.58-4.32(m， 3H， )， 4.063(m， 1H)， 3.931(s， 3H)， 3.504(m， 1H)， 3.4-3.04(m， 3H)， 2.873(m， 2H)， 2.74(m， 1H)， 2.09-0.95(m， 18H) ； MS(M+1) ： 526.3。

    [1507] 实例 223

    [1508] 制备化合物 462

    [1509] H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 8.828(s， 1H)， 8.048(s， 1H)， 7.815(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.585(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.455(s， 1H)， 7.029(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.768(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 4.64(m， 2H， )， 4.25(m， 1H)， 4.066(m， 1H)， 3.917(s， 3H)， 3.504(m， 1H)， 3.4-3.04(m， 3H)， 2.72(m， 1H)， 2.63(m， 3H)， 2.09-0.95(m， 15H) ； MS(M+1) ： 500.3。

    [1511] 实例 224

    [1512] 制备化合物 463

    [1510] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 8.53(s， 1H)， 8.053(s， 1H)， 7.825(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.600(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.407(s， 1H)， 7.029(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.768(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 4.54(m， 1H)， 4.298(m， 2H)， 4.086(m， 1H)， 3.909(s， 3H)， 3.504(m， 1H)， 3.4-3.04(m， 3H)， 2.72(m， 1H)， 2.09-0.95(m， 18H) ； MS(M+1) ： 500.3。

    [1515] 实例 225

    [1516] 制备化合物 464

    [1514] 1

    [1518] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 8.625(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 8.6-8.34(m， 3H)， 8.12(d， 1H，J ＝ 8.4Hz)， 7.8(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 4.86(m， 1H)， 4.61(m， 2H)， 4.48(m， 1H)， 3.902(m， 1H)， 3.309(m， 1H)， 2.99-2.86(m， 4H)， 2.42(m， 1H)， 2.19-0.95(m， 18H) ； MS(M+1) ： 497.3。

    [1519] 实例 226

    [1520] 制备化合物 465

    [1521] H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 8.605(d， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 8.6-8.34(m， 3H)， 8.105(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.8(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 4.852(m， 1H)， 4.658(m， 2H)， 4.48(m， 1H)， 3.902(m， 1H)， 3.6-3.1(m， 4H)， 2.92(m， 1H)， 2.42(m， 1H)， 2.19-0.95(m， 18H) ； MS(M+1) ： 485.3。

    [1523] 实例 227

    [1524] 制备化合物 466

    [1522] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 12.579(s， 1H)， 8.09(d， 1H， J ＝ 1.2Hz)， 7.87(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.62(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.43(m， 2H)， 6.849(m， 1H)， 6.498(d， 1H， J ＝ 2.7Hz)， 4.560(m， 1H， )， 4.085(m， 1H)， 3.549(m， 1H)， 3.4-3.08(m， 1H)， 2.763(m， 1H)， 2.09-1.0(m， 12H) ； MS(M+1) ： 417.2。

    [1527] 实例 228

    [1528] 制备化合物 467

    [1526] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 9.926(s， 1H)， 8.113(s， 1H)， 7.867(m， 2H)， 7.643(m， 2H)， 6.905(d， 1H， J ＝ 9.3Hz)， 4.60(m， 1H， )， 4.351(m， 2H)， 4.10(m， 1H)， 3.558(m， 1H)， 3.4-3.04(m， 3H)， 2.823(m， 3H)， 2.09-1.0(m， 18H) ； MS(M+1) ： 514.3。

    [1531] 实例 229

    [1532] 制备化合物 468

    [1530] 223H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 10.04(s， 1H)， 8.236(s， 1H)， 7.930(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.795(s ， 1H) ， 7.650(d ， 1H ， J ＝ 8.4Hz) ， 7.319(m ， 1H) ， 7.170(m ， 1H) ， 4.43(m ， 3H ， )， 3.50-3.25(m， 5H)， 3.043(m， 1H)， 2.823(m， 2H)， 2.20-1.0(m， 16H) ； MS(M+1) ： 500.3。

    [1535] 实例 230

    [1536] 制备化合物 469

    [1534] 1H NMR(DMSO-d6， 300MHz) ： 8.05(s， 1H)， 7.815(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.585(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.481(s， 1H)， 7.025(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.774(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 4.564(m， 3H， )， 4.068(m， 1H)， 3.948(s， 3H)， 3.752-3.04(m， 10H)， 2.72(m， 4H)， 2.09-0.95(m， 12H) ； MS(M+1) ： 541.3。

    [1539] 实例 231

    [1540] 制备化合物 470

    [1538] 1制 得 非 对 映 异 构 体 混 合 物。 产 量 ： 40mg ； MS(M+H+) ： 526.3 ； H1-NMR(DMSO d6) ： δ (ppm)9.53(br s ， 1H) ， 8.22-8.11(m ， 1H) ， 7.92-7.82(m ， 2H) ， 7.64-7.49(m ， 2H) ， 7.28-7.22(m， 1H)， 7.13-7.04(m， 1H)， 4.66-4.52(m， 1H)， 4.44-4.38(m， 2H)， 4.22-4.08(m， 1H)， 3.74-3.52(m， 3H)， 3.48-3.12(m， 4H)， 2.92-2.72(m， 4H)， 2.30-1.02(m， 16H)。

    [1543] 实例 232

    [1544] 制备化合物 496

    [1542] (S)-N-[(1E)-(3- 溴 -2- 硝基苯基 ) 亚甲基 ]-2- 甲基丙烷 -2- 亚磺酰胺

    [1547] 向 3- 溴 -2- 硝基苯甲醛 ( 四面体通讯 (Tetrahedron)， 2008， 64， 856-865)(1.5g， 6.5mmol， 1.0eq) 和 (S)-2- 甲基丙烷 -2- 亚磺酰胺 (1.2g， 9.8mmol， 1.5eq) 于 THF(5.0mL) 中的溶液中添加 Ti(OEt)4(4.1mL， 19.6mmol， 3.0eq)， 并将所得混合物加热到 70 ℃， 保持 1

    [1546] 小时。在室温下冷却后， 在快速搅拌下， 将混合物倒入盐水溶液中。过滤所得悬浮液， 并用 EtOAc 洗涤。分离各相， 并用 EtOAc 萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并 浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 纯化残余物， 得到产物 1.6g。MS ： 335[M+H+]。

    [1548] (3R)-3-(3- 溴 -2- 硝基苯基 )-3-{[(S)- 叔丁基亚磺酰基 ] 氨基 }-2， 2- 二甲基丙 酸甲酯和 (3S)-3-(3- 溴 -2- 硝基苯基 )-3-{[(S)- 叔丁基亚磺酰基 ] 氨基 }-2， 2- 二甲基 丙酸甲酯

    [1549] 向 0 ℃ 下 的 DIPA(0.44mL， 3.1mmol， 3.5eq) 于 THF(3.0mL) 中 的 溶 液 中 添 加n-BuLi(1.1mL， 2.5M， 2.9mmol， 3.2eq)， 并在 0℃下搅拌所得溶液 10 分钟。随后将溶液放入 干冰 / 丙酮浴中， 并添加异丁酸甲酯 (0.31mL， 2.7mmol， 3.0eq)。 在此温度下搅拌 15 分钟后， 向溶液中添加 TiCl(OCHMe2)3(5.7mL， 1.0M， 5.7mmol， 6.4eq)， 并在 -78℃下搅拌所得溶液 30 分钟。 随后向溶液中添加 (S)-N-[(1E)-(3- 溴 -2- 硝基苯基 ) 亚甲基 ]-2- 甲基丙烷 -2- 亚 磺酰胺 (300mg， 0.90mmol， 1.0eq)， 并在 -78℃下搅拌溶液 1 小时。在 -78℃下， 通过添加饱 和 NH4Cl 水溶液中止反应。升温到室温后， 用 EtOH 稀释混合物， 并滤过硅藻土垫。随后在真 空下去除溶剂， 并利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮， 2/1) 纯化残余物， 得到产物 320mg。MS ： + 437[M+H ]。

    [1550] (S)-N-[(4S)-8- 溴 -3， 3- 二 甲 基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 4- 四 氢 喹 啉 -4- 基 ]-2- 甲 基 丙 烷 -2- 亚 磺 酰 胺 和 (S)-N-[(4R)-8- 溴 -3， 3- 二 甲 基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 4- 四 氢 喹 啉 -4- 基 ]-2- 甲基丙烷 -2- 亚磺酰胺

    [1551] 在室温下， 向 3-(3- 溴 -2- 硝基苯基 )-3-{[(S)- 叔丁基亚磺酰基 ] 氨基 }-2， 2- 二甲基丙酸甲酯 (1.4g， 3.2mmol， 1.0eq) 于 AcOH(20.0mL) 中的溶液中添加铁粉 (1.1g， 19.3mmol， 6.0eq)， 并在 100℃下加热混合物 1 小时。随后用 EtOAc 稀释混合物， 并过滤。在 真空下浓缩滤液， 并利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮， 1/1) 纯化残余物， 得到两种非对映异 构体的混合物。第一洗脱部分 610mg， 第二洗脱部分 530mg。MS ： 375[M+H+]。

    [1552] 2-[(4S)-4-{[(S)- 叔丁基亚磺酰基 ] 氨基 }-3， 3- 二甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 4- 四 氢喹啉 -8- 基 ]-3- 环己基 -1-[2-( 甲氧基甲氧基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯

    [1553] 向 前 一 步 骤 的 第 一 部 分 产 物 (0.53g， 1.42mmol， 1.0eq) 于 二 噁 烷 (5.0mL) 和 EtOH(5.0mL) 中的溶液中添加 3- 环己基 -1-[2-( 甲氧基甲氧基 ) 乙基 ]-2-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 硼 戊 环 -2- 基 )-1H- 吲 哚 -6- 甲 酸 甲 酯 (0.80g， 1.70mmol， 1.2eq)、 Pd(PPh3)4(0.16g， 0.14mmol， 0.1eq) 和 K2CO3(2.0M 的水溶液， 2.1mL， 4.2mmol， 3.0eq)。使混 合物脱气， 并在 95℃下搅拌 3 小时。随后， 在真空下去除溶剂， 并用 EtOAc 稀释残余物。用 水、 盐水洗涤溶液， 用 Na2SO4 干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮， 1/1) 纯化粗物 + 质， 得到产物 0.71g。MS ： 638[M+H ]。

    [1554] 2-{(4S)-4-[( 叔 丁 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 -2- 氧 代 -1， 2， 3， 4- 四 氢 喹 啉 -8- 基 }-3- 环己基 -1-(2- 羟基乙基 )-1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯

    [1555] 向 2-[(4S)-4-{[(S)- 叔丁基亚磺酰基 ] 氨基 }-3， 3- 二甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 4- 四 氢 喹 啉 -8- 基 ]-3- 环 己 基 -1-[2-( 甲 氧 基 甲 氧 基 ) 乙 基 ]-1H- 吲 哚 -6- 甲 酸 甲 酯 (0.71g， 1.1mmol， 1.0eq) 于 MeOH(4.0mL) 中 的 溶 液 中， 添 加 4.0N HCl 的 二 噁 烷 溶 液 (4.17mL)。在室温下搅拌溶液 1 小时， 随后在真空下去除溶剂。将粗物质再溶解于 CH2Cl2 和庚烷中。在真空下去除溶剂后， 将残余物溶解于 CH2Cl2(4.0mL) 中， 并向溶液中添加 DIPEA(0.39mL， 2.2mmol， 2.0eq) 和 (Boc)2O(0.32g， 1.4mmol， 1.3eq)。随后在 0℃下搅拌混 合物 40 小时， 此后在真空下去除溶剂， 并利用硅胶柱色谱法 ( 庚烷 / 丙酮， 1/1) 纯化残余 + 物， 得到产物 0.60g。MS ： 590[M+H ]。

    [1556] (4S)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 5- 二甲基 -6- 氧代 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯

    [1557] 向 2-{(4S)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-3， 3- 二甲基 -2- 氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢喹 啉 -8- 基 }-3- 环己基 -1-(2- 羟基乙基 )-1H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (0.60g， 1.0mmol， 1.0eq)于 CH2Cl2(5.0mL) 中的溶液中添加 Et3N(0.29mL， 2.0mmol， 2.0eq) 和 MsCl(0.10mL， 1.3mmol， 1.3eq)。在 0℃下搅拌 20 分钟后， 通过添加冰 / 水混合物中止反应。用 CH2Cl2 稀释混合物， 并分离各相。用盐水洗涤有机层， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。不经进一步纯化即将粗物质用于 下一步骤中。

    [1558] 将前一步骤的产物溶解于 DMF(5.0mL) 中， 并添加 Cs2CO3(994mg， 3.0mmol， 3.0eq)。 在室温下搅拌混合物 18 小时， 此后过滤混合物。在真空下去除溶剂后， 利用硅胶柱色谱法 + ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 纯化残余物， 得到产物 550mg。MS ： 572[M+H ]。

    [1559] (4S)-4- 氨基 -15- 环己基 -5， 5- 二甲基 -6- 氧代 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氨杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸

    [1560] 向甲酯 (100mg， 0.18mmol， 1.0eq) 于 THF(2.0mL) 中的溶液中添加 MeOH(1.0mL)、 水 (1.0mL) 和 LiOH· H2O(110mg， 2.6mmol， 15.0eq)。在 58℃下搅拌 2 小时后， 在真空下浓缩混 合物， 并向残余物中添加 1.0N HCl 水溶液， 直到 pH ＝ 5。向混合物中添加 EtOAc， 并分离各 相。用盐水洗涤有机层， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。不经进一步纯化即将所述物质用于下一步 骤中。

    [1561] 将前一步骤的产物溶解于二噁烷 (1.5mL) 中， 并向溶液中添加 4.0N HCl 的二噁 烷溶液 (4.0mL)。在室温下搅拌 2 小时后， 在真空下浓缩混合物。向残余物中添加 CH2Cl2/ 庚烷， 且再次在真空下去除溶剂。将残余物溶解于 CH3CN/ 水中， 并利用冷冻干燥法去除溶 + 1 剂， 得到产物 80mg。MS ： 458[M+H ]。 H NMR(DMSO-d6) ： 12.6(s， 1H)， 8.55(br， 2H)， 8.24(s， 1H) ， 7.89(d ， 1H) ， 7.68(d ， 1H) ， 7.58(d ， 1H) ， 7.43(m ， 2H) ， 5.00(br ， 1H) ， 4.40(br ， 1H) ， 4.19(br， 2H)， 3.70(br， 1H)， 2.75(m， 1H)， 1.60-2.06(m， 6H)， 1.44-1.60(m， 1H)， 1.20(s， 6H)， 0.74-1.02(m， 3H)。

    [1562] 实例 233

    [1563] 制备化合物 497

    [1564] (4R)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 5- 二甲基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲 哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯

    [1566] 向 (4S)-4-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-15- 环己基 -5， 5- 二甲基 -6- 氧代 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸甲酯 (100mg， 0.17mmol， 1.0eq) 于 THF(5mL) 中的溶液中添加 BH3·THF(10.5mL， 1.0M， 10.5mmol， 60.0eq) 和 Me3SiCl(0.1mL)。在 45℃下搅拌混合物 5 小时， 随后在真空下去除溶剂。利用硅胶柱色 谱法 ( 庚烷 /EtOAc， 1/1) 纯化残余物， 得到产物 15mg。MS ： 558， [M+H+]。

    [1567] (4R)-4- 氨基 -15- 环己基 -5， 5- 二甲基 -5， 6， 8， 9- 四氢 -4H- 吲哚并 [1′， 2′ ： 4， 5][1， 4] 二氮杂卓并 [6， 7， 1-ij] 喹啉 -12- 甲酸

    [1565] 向 (4R)-4-[( 叔 丁 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-15- 环 己 基 -5， 5- 二 甲 基 -5， 6， 8， 9- 四 氢 -4H- 吲 哚 并 [1 ′， 2′： 4， 5][1， 4] 二 氮 杂 卓 并 [6， 7， 1-ij] 喹 啉 -12- 甲 酸 甲 酯 (15mg， 0.03mmol， 1.0eq) 于 THF(0.6mL) 中 的 溶 液 中 添 加 MeOH(0.3mL)、 水 (0.3mL) 和 LiOH· H2O(45.2mg， 1.0mmol， 40.0eq)。在 57℃下搅拌 2 小时后， 过滤混合物并通过 HPLC 纯 化。

    [1569] 将前一步骤的产物溶解于二噁烷 (1.0mL) 中， 并向溶液中添加 4.0N HCl 的二噁烷 溶液 (1.5mL)。在室温下搅拌 2.5 小时后， 在真空下浓缩混合物。向残余物中添加 CH2Cl2/ 庚烷， 且再次在真空下去除溶剂。将所得固体溶解于 CH3CN/ 水中， 并利用冷冻干燥法去除 + 1 溶剂， 得到产物 9mg。MS ： 444[M+H ]。 H NMR(DMSO-d6) ： 8.15(br， 4H)， 7.86(d， 1H)， 7.62(d， 1H)， 7.37(d， 1H)， 7.24(d， 1H)， 6.95(t， 1H)， 4.65(br， 1H)， 4.09(br， 1H)， 3.41-3.75(m， 5H)， 2.96-3.10(m， 1H)， 2.82-2.96(m， 1H)， 1.90-2.09(m， 2H)， 1.52-1.86(m， 3H)， 1.10-1.51(m， 2H)， 1.05(s， 6H)， 0.73-1.00(m， 2H)。

    [1570] 实例 234

    [1571] 制备化合物 498

    [1572] 如关于化合物 496 所述， 使用 (S)-N-[(4R)-8- 溴 -3， 3- 二甲基 -2- 氧代 -1， 2， + 3， 4- 四 氢 喹 啉 -4- 基 ]-2- 甲 基 丙 烷 -2- 亚 磺 酰 胺， 制 备 本 化 合 物。MS ： 458[M+H ]。1H NMR(DMSO-d6) ： 12.7(s， 1H)， 8.55(br， 2H)， 8.24(s， 1H)， 7.89(d， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.58(d， 1H)， 7.43(m， 2H)， 5.00(br， 1H)， 4.40(br， 1H)， 4.19(br， 2H)， 3.70(br， 1H)， 2.75(m， 1H)， 1.60-2.06(m， 6H)， 1.44-1.60(m， 1H)， 1.20(s， 6H)， 0.74-1.05(m， 3H)。

    [1574] 实例 235

    [1575] 制备化合物 499

    [1573] 如关于化合物 467 所述， 使用 (S)-N-[(4R)-8- 溴 -3， 3- 二甲基 -2- 氧代 -1， 2， + 3， 4- 四 氢 喹 啉 -4- 基 ]-2- 甲 基 丙 烷 -2- 亚 磺 酰 胺， 制 备 本 化 合 物。MS ： 444[M+H ]。1H NMR(DMSO-d6) ： 12.6(br， 1H)， 8.15(br， 3H)， 7.86(d， 1H)， 7.62(d， 1H)， 7.37(d， 1H)， 7.24(d， 1H) ， 6.95(t ， 1H) ， 4.65(br ， 1H) ， 4.09(br ， 1H) ， 3.41-3.75(m ， 5H) ， 2.96-3.10(m ， 1H) ，

    [1577] 2.82-2.96(m， 1H)， 1.90-2.09(m， 2H)， 1.52-1.86(m， 3H)， 1.10-1.51(m， 2H)， 1.05(s， 6H)， 0.73-1.00(m， 2H)。

    [1578] 生物实例

    [1579] 生物实例 1. 抗丙型肝炎活性

    [1580] 化合物可通过抑制 HCV 聚合酶、 通过抑制复制循环中所需的其它酶， 或通过其它 路径， 展现出抗丙型肝炎活性。已经公开了多种评估这些活性的分析。美尔斯 (Miles) 等 人提出的美国专利第 5,738,985 号中公开了一种评估培养物中 HCV 病毒的总增加量的一般 方法。费拉瑞 (Ferrari) 等人， 病毒学杂志 (Jnl.of Vir.)， 73 ： 1649-1654， 1999 ； 埃西利 (Ishii) 等人， 肝脏病学 (Hepatology)， 29 ： 1227-1235， 1999 ； 罗哈曼 (Lohmann) 等人， 生物 化学杂志 (Jnl of Bio.Chem.)， 274 ： 10807-10815， 1999 ； 和山下 (Yamashita) 等人， 生物化 学杂志 (Jnl.of Bio.Chem.)， 273 ： 15479-15486， 1998 中已经报导了数种体外分析。

    [1581] 1996 年 9 月 27 日申请的 WO 97/12033( 发明人 ： C. 哈格罗恩 (C.Hagedorn) 和 A. 雷 诺达斯 (A.Reinoldus)， 埃默里大学 (Emory University)) 主张 1995 年 9 月申请的美国临 时专利申请案第 60/004,383 号的优先权， 描述了一种能用于评价本文所述化合物的活性 的 HCV 聚合酶分析。巴斯洛蒙兹 (Bartholomeusz) 等人， 使用克隆的 HCV 非结构蛋白的丙 型肝炎病毒 (HCV)RNA 聚合酶分析 (Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymeraseassay using 抗病毒疗法 (Antiviral Therapy)1996 ： 1( 第 4 cloned HCV non-structural proteins) ； 增补版 )18-24 中报导了另一种 HCV 聚合酶分析。

    [1582] 测量由 HCV 药物引起的激酶活性的降低量的筛选法公开于以下专利中 ： 美国专利 第 6,030,785 号， 卡特兹 (Katze) 等人 ； 美国专利第 6,228,576 号， 戴维奇奥 (Delvecchio) ； 和美国专利第 5,759,795 号， 朱宾 (Jubin) 等人。测量所提出的 HCV 药物的蛋白酶抑制 活性的筛选法公开于以下专利中 ： 美国专利第 5,861,267 号， 苏 (Su) 等人 ； 美国专利第 5,739,002 号， 德弗朗西斯科 (De Francesco) 等人 ； 和美国专利第 5,597,691 号， 霍格顿 (Houghton) 等人。

    [1583] 生物实例 2. 复制子分析

    [1584] 使用细胞系 ET(Huh-lucubineo-ET) 筛选可抑制 HCV RNA 依赖性 RNA 聚合酶的化 合物。用带有 I389luc-ubi-neo/NS3-3′ /ET 的 RNA 转录物， 一种具有萤火虫荧光素酶 - 泛 素 - 新霉素 (firefly luciferase-ubiquitin-neomycin) 磷酸转移酶融合蛋白和含细胞 培养物适应性突变 (E1202G ； T1280I ； K1846T) 的 EMCV-IRES 驱动的 NS3-5B 多聚蛋白的复 制子 ( 克雷格 (Krieger) 等人， 2001， 尚未发表 )， 稳定转染 ET 细胞系。使 ET 细胞在补充 有 10 ％胎牛血清、 2mM 谷氨酰胺、 青霉素 (Penicillin)(100IU/mL)/ 链霉素 (100μg/mL)、 1× 非必需氨基酸和 250μg/mL G418(“遗传霉素 (Geneticin)” ) 的杜贝卡氏改良伊格氏 培养基 (Dulbeco′ s Modified Eagle′ s Medium， DMEM) 中生长。所有试剂都是从生命技 术公司 (Life Technologies ； 马里兰州贝塞斯达 (Bethesda， MD)) 获得。在 96 孔板中， 以 4 0.5-1.0×10 个细胞 / 孔涂布细胞， 并培育 24 小时， 随后添加测试化合物。将化合物添加 到细胞中， 达到 0.1nM 到 50μM 的最终浓度和 0.5％的最终二甲亚砜 (DMSO) 浓度。48 到 72 小时后， 通过添加溶解缓冲液 (lysis buffer) 和底物 ( 目录号光亮溶解缓冲液 (Glo-lysis buffer)E2661 和 Bright-Glo 荧光素酶系统 E2620， 普洛麦格公司 (Promega)， 威斯康星州麦 迪逊 (Madison， WI))， 来测量荧光素酶活性。分析期间， 细胞汇合度不应过高。以复制抑制百分比的数据相对于无化合物对照组作图。在相同条件下， 使用细胞增殖试剂 WST-1( 罗氏 公司 (Roche)， 德国 (Germany)) 测定化合物的细胞毒性。 选择显示出抗病毒活性， 但无明显 细胞毒性的化合物来测定 EC50 值和 TC50 值， 即观察到最大抑制的 50％的有效浓度和毒性浓 度。对于这些测定值， 使用各化合物的 10 点、 2 倍连续稀释液， 其浓度范围跨度为 1000 倍。 用各浓度下的抑制％拟合以下方程， 计算出 EC50 值， 并以类似方式计算 TC50 值 ： b

    [1585] 抑制％＝ 100％ /[(EC50/[I]) +1]

    [1586] 其中 b 为希尔系数 (Hill′ s coefficient)。

    [1587] 在一些方面中， 当根据实例 2 的分析法测试式 (I) 化合物时， 某些化合物展现的 EC50 值等于或小于 50μM。在其它方面中， EC50 值等于或小于 10μM。而在其它方面中， EC50 值等于或小于 1μM。

    [1588] 生物实例 3. 克隆和表达重组 HCV-NS5b

    [1589] 利 用 PCR 技 术， 使 用 WO 2005/012288 第 266 页 上 显 示 的 引 物， 由 V. 罗 哈 曼 (Lohmann， V.) 等人 (1999)， 科学 (Science)285， 110-113 中所述的 pFKI389luc/NS3-3′ /ET 克隆 NS5b 蛋白的编码序列。

    [1590] 所克隆的片段中缺失 C 端 21 个氨基酸残基。将克隆的片段插入 IPTG 诱导性 ( 异 丙基 -β-D- 硫代半乳糖吡喃糖苷 ) 表达质粒中， 所述表达质粒在所述蛋白质的羧基端提供 (His)6 表位标签。

    [1591] 在 XL-1 细胞中表达重组酶， 并且在诱导表达后， 使用亲和色谱法， 在镍 -NTA( 氨 基三乙酸 ) 色谱柱上纯化蛋白质。存储条件是 10mM Tris-HCl(pH 7.5)、 50mM NaCl、 0.1mM EDTA( 乙二胺四乙酸 )、 1mM DTT( 二硫苏糖醇 )、 20％甘油， -20℃。

    [1592] 生物实例 4. 使用杂聚物底物的 HCV-NS5b 酶分析

    [1593] 使 用 生 物 素 化 的 杂 聚 物 模 板 ( 包 括 一 部 分 HCV 基 因 组 )， 通 过 测 量 RNA 产 物 中 放 射 性 标 记 的 UTP 的 并 入 量， 来 分 析 聚 合 酶 活 性。 通 常， 分 析 混 合 物 (50μL) 含 有 10mMTris-HCl(pH 7.5)、 5mM MgCl2、 0.2mM EDTA、 10mM KCl、 1 个单位 /μL RNAsin、 1mM DTT、 3 10μM 各种 NTP( 三磷酸核苷， 包括 [ H]-UTP， 即三磷酸尿苷 ) 和 10ng/μL 杂聚物模板。起 初将测试化合物溶解于 100％ DMSO 中， 再稀释于含有 5％ DMSO 的水性缓冲液中。通常， 所 测试的化合物的浓度介于 1nM 与 100μM 之间。通过添加酶起始反应， 并在 37℃继续反应 2 小时。 用 8μL 100mM EDTA 中止反应， 并将反应混合物 (30μL) 转移到涂布抗生蛋白链菌素 的闪烁亲近微量滴定盘 (scintillation proximity microtiterplate， FlashPlates) 中， 并在室温下培育过夜。利用闪烁计数法测定放射性的并入量。

    [1594] 生物实例 5. 使用均聚物底物的 HCV-NS5b 酶分析

    [1595] 使用生物素化的均聚物模板， 通过测量 RNA 产物中放射性标记的 UTP 的并入量， 来 20 分析聚合酶活性。将腺苷均聚物与 5′经生物素基团封端的尿苷 20-mer( 生物素 -U ) 以 1 ∶ 4 比率粘接， 形成模板。通常， 分析混合物 (50μL) 含有 25mM Tris-HCl(pH 7.5)、 40mM KCl、 0.3mM MgCl2、 0.05mM EDTA、 0.2 个单位 /μL Superase RNAse 抑制剂、 5mM DTT、 30μM 3 UTP( 三磷酸尿苷， 包括 0.4μCi/μL[ H]-UTP， 即三磷酸尿苷， 最终浓度为 1μM) 和 50nM 均 聚物模板。起初将测试化合物溶解于 100％ DMSO 中， 再稀释于含有 5％ DMSO 的水性缓冲液 中。通常， 所测试的化合物的浓度介于 2nM 与 50μM 之间。通过添加酶起始反应， 并在 30℃ 继续反应 90 分钟。用 8μL 100mM EDTA 中止反应， 并将反应混合物 (30μL) 转移到涂布抗生蛋白链菌素的闪烁亲近微量滴定盘 (FlashPlates) 中， 并在室温下培育过夜。利用闪烁 计数法测定放射性的并入量。

    [1596] 添加测试化合物于 100 ％ DMSO 中的 10 点、 2 倍连续稀释液 ( 最终反应浓度为 5％ )， 来测定抑制剂 IC50 值。以抑制％对化合物浓度作图， 并将数据拟合到约束的四参数 S 型曲线 ( 相当于 “四参数罗杰斯特方程 (four parameter logistic equation)” )， 计算出 IC50 值 ：

    [1597] 其中 Bottom 是最小 Y 值， Top 是最大 Y 值， 而 Hillslope 是半对数曲线中线性部 分的斜率。Top 和 Bottom 分别被约束为值 0％和 100％。使用 Graphpad Prism 4.0 版 ( 格 拉夫德软件公司 (Graphpad Software， Inc.)) 结合 DS Accord for EXCEL 6.0( 艾斯瑞微 软公司 (Accelrys， Microsoft Corp.)) 进行这些分析。

    [1599] 下表列出使用均聚物底物测定的化合物的 IC50 值。

    [1598] 化合物编号 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118IC50(μM) 0.131 0.128 0.019 0.083 0.113 0.096 0.106 0.109 0.084 0.089 0.087 0.138 0.108 0.048231101952289 A CN 101952294说119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 204 214 276 277 281 282 285 329 330明书0.114 0.085 0.049 0.051 0.1554 0.114 0.068 0.096 0.2905 0.101 0.096 0.111 0.208 0.223 0.118 0.278 0.065 0.056 0.061 0.059 0.079 0.087 0.113223/233 页232101952289 A CN 101952294说337 341 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365明书1.292 0.135 0.133 0.127 0.119 0.122 0.143 0.098 0.065 0.056 0.089 0.109 0.11 0.12 0.208 0.153 0.155 0.149 0.176 0.337 0.124 0.277 0.088224/233 页233101952289 A CN 101952294说366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388明书0.121 0.158 0.303 0.171 0.094 0.109 0.106 0.153 0.365 0.177 0.641 0.28 0.199 0.117 0.093 0.117 0.141 0.085 0.065 0.133 0.196 0.18 0.159225/233 页234101952289 A CN 101952294说389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411明书0.197 0.237 0.211 0.105 0.138 0.159 0.14 0.126 0.218 0.204 0.22 0.25 0.14 0.168 0.207 0.257 0.139 0.136 0.253 0.142 0.114 0.384 0.277226/233 页235101952289 A CN 101952294说412 413 414 415 416 417 418 419 421 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440明书0.179 0.105 0.098 0.17 0.146 0.099 0.144 0.18 0.472 0.121 0.166 0.099 0.073 0.201 0.324 0.181 0.172 0.171 0.333 0.151 0.069 0.182 0.107227/233 页236101952289 A CN 101952294说441 442 443 444 445 446 447 449 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466明书0.271 0.123 0.121 0.215 0.103 0.169 0.059 0.253 0.325 0.212 0.348 0.16 0.125 0.195 0.196 0.16 0.211 0.368 0.414 2.061 0.96 1.72 0.085228/233 页237101952289 A CN 101952294说467 468 469明书0.095 0.084 0.662229/233 页

    [1601] 生物实例 6

    [1605] 同 样， 使 用 生 物 素 化 的 低 聚 G13(oligoG13) 引 物 和 聚 胞 苷 酸 RNA 模 板 (polycytidylicacid RNA template)， 通过测量 RNA 产物中放射性标记的 GTP 的并入量， 来 分析聚合酶活性。通常， 分析混合物 (40μL) 含有 50mM HEPES(pH 7.3)、 2.5mM 乙酸镁、 2mM 氯化钠、 37.5mM 乙酸钾、 5mM DTT、 0.4U/mL RNasin、 2.5％甘油、 3nM NS5B、 20nM 聚胞苷酸 RNA 模板 (polyC RNA template)、 20nM 生物素 - 低聚 G13 引物和 0.2μM 氚化三磷酸鸟苷。起 初将测试化合物溶解并稀释于 100％ DMS0 中， 再稀释于水性缓冲液中， 产生 5％ DMS0 的最 终浓度。通常， 所测试的化合物的浓度介于 0.2nM 与 10μM 之间。通过添加氚化三磷酸鸟 苷起始反应， 并在 30℃继续反应 2 小时。用 100μL 含有 10mM EDTA 和 1μg/mL 涂布抗生蛋 白链菌素的闪烁亲近珠粒的终止缓冲液中止反应。在 4℃下培育反应板 10 小时， 随后利用 闪烁计数法测定放射性的并入量。下表列出使用本程序测定的化合物的 IC50 值。

    [1604] 化合物编号 261 265 266 267 269 270 271 272 273 274IC50(μM) 0.003 0.009 0.011 0.010 0.021 0.026 0.015 0.030 0.0043922 0.0024472238101952289 A CN 101952294说275 278 279 280 283 284 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302明书0.0101305 0.002574 0.004021 0.002183 0.0043015 0.006223 0.004331 0.002708 0.001798 0.002031 0.001623 0.001941 0.00202 0.001712 0.0015535 0.008471 0.001008 0.001672 0.0071685 0.0010015 0.000769 0.003354 0.002684230/233 页239101952289 A CN 101952294说303 304 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326明书0.006815 0.009 0.008 0.004 0.007 0.006 0.006 0.005 0.004 0.002 0.011 0.002 0.005 0.005 0.009 0.011 0.003 0.008 0.009 0.009 0.006 0.007 0.006231/233 页240101952289 A CN 101952294说448 496 497 498 499明书0.005053 0.200 0.023 0.020 0.004232/233 页

    [1607] 调配物实例 以下为含有式 (I) 化合物的代表性药物调配物。 调配物实例 1 片剂调配物 将以下成分充分混合并压成单刻痕片剂。

    [1614] 调配物实例 2 胶囊调配物 将以下成分充分混合， 并装填于硬壳明胶胶囊中。

    [1618] 调配物实例 3 悬浮液调配物 混合以下成分， 形成供口服的悬浮液。

    [1622] 调配物实例 4 可注射调配物 混合以下成分， 形成可注射调配物。

    [1627] 调配物实例 5

    [1629] 栓剂调配物

    [1630] 混合所述化合物与 ( 饱和植物脂肪酸的甘油三酯 ； 锐奇 - 尼尔森 公司 (Riches-Nelson， Inc.)， 纽约 (New York)) 来制备总重量为 2.5g 的栓剂， 其具有以下 组成 ：

    [1628] 242