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1、10申请公布号CN104098545A43申请公布日20141015CN104098545A21申请号201310129697822申请日20130415C07D401/12200601C07D235/2820060171申请人北大方正集团有限公司地址100871北京市海淀区成府路298号中关村方正大厦5层申请人北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司方正医药研究院有限公司北大国际医院集团有限公司72发明人王威徐虹付彪74专利代理机构北京天昊联合知识产权代理有限公司11112代理人丁业平张天舒54发明名称埃索美拉唑钠的制备方法57摘要本发明提供了一种埃索美拉唑钠的制备方法。本发明的制备埃索美拉。
2、唑钠的方法包括1）使式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂发生如下格氏反应，从而得到所述的埃索美拉唑其中，M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯；以及2）使式VII所示的埃索美拉唑发生如下成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠本发明具有以下优点和积极效果所述的方法制得的埃索美拉唑钠的纯度好，并且收率高，分别可高达90左右；本发明的全部制备工艺过程均不涉及不对称氧化步骤，因此不会造成重金属污染，并且操作简便，原料易得且成本低廉，适合应用于工业化大生产。51INTCL权利要求书3页说明书16页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书16页10。
3、申请公布号CN104098545ACN104098545A1/3页21一种制备埃索美拉唑钠的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠如式I所示所述的方法包括1使式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂发生如下格氏反应，从而得到所述的埃索美拉唑其中，M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯；以及2）使式VII所示的的埃索美拉唑发生如下成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠2根据权利要求1所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂的摩尔比为1112；优选为1111。3根据权利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反应所用的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲苯，。
4、优选为四氢呋喃。4根据权利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应温度为15至15；优选为5至0。5根据权利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应时间为16小时；优选为13小时。6根据权利要求1所述的方法，其中，用于淬灭所述的格氏反应的淬灭试剂为15（W/W）稀盐酸、1（W/W）稀硫酸或10（W/W）的氯化铵水溶液，优选为10（W/W）的氯化铵水溶液。7根据权利要求16中任意一项所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物是通过以下方法制备得到的在有机溶剂中，使式V所示的化合物5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯在诱导剂溴化锂以及缚酸剂的作用下，与手性化合物S1苯基乙醇发生如下空间诱导定位反应。
5、，从而得到式VI所示的手性化合物权利要求书CN104098545A2/3页38根据权利要求7所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的手性化合物S1苯基乙醇的摩尔比为1115；更优选为11112。9根据权利要求7所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的溴化锂的摩尔比为113；更优选为11215。10根据权利要求7所述的方法，其中，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺或三甲胺；更优选为三乙胺。11根据权利要求7所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的缚酸剂的摩尔比为112；更优选为11011。12根据权利要求7所述的方法，其中，所述的空间诱导定位反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷；更优选为四。
6、氢呋喃。13根据权利要求7所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应温度为70至10；优选为40至20。14根据权利要求7所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应时间为324小时；优选为610小时。15根据权利要求7所述的方法，其中，式V所示的化合物是通过以下方法制备得到的在有机溶剂中，使式IV所示的化合物5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇与二氯化砜在有机酸的存在下发生如反应式A所示的反应，从而得到式V所示的化合物16根据权利要求15所述的方法，其中，反应式A所示的反应所用的有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷；更优选为二氯甲烷。17根据权利要求15所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应温度为40至。
7、50，优选为30至30。18根据权利要求15所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应时间512小时，优选为79小时。19根据权利要求15所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的二氯化砜的摩尔比为113，优选为12。20根据权利要求15所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的有机酸的摩尔比为112，优选为11012。21根据权利要求15所述的方法，其中，所述的有机酸为乙酸。22根据权利要求1所述的方法，其中，式III所示的化合物是通过以下方法制备得到权利要求书CN104098545A3/3页4的使式II所示的化合物与活性金属M发生如下所示的反应，从而得到式III所示的化合物其中，所述的。
8、活性金属M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯。23根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2）中，使式VII所示的埃索美拉唑与醇钠在相应的醇溶剂中发生所述的成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠；所述的醇钠优选为甲醇钠或乙醇钠，其相应的醇溶剂分别为甲醇或乙醇。24根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2）中，向所述的成盐反应所得到的溶液中加入甲基叔丁基醚，以进行析晶，过滤，从而得到所述的埃索美拉唑钠；优选地，式VII所示的埃索美拉唑和所述的甲基叔丁基醚的质量体积比（G/ML）为1310，更优选为146。权利要求书CN104098545A1/16页5埃索美拉唑钠的制备方法技术。
9、领域0001本发明属于药物合成领域，具体而言，涉及一种新的用于制备埃索美拉唑或其钠盐的中间体V及其制备方法、用于制备埃索美拉唑或其钠盐的中间体VI及其制备方法、埃索美拉唑的制备方法、以及埃索美拉唑钠的制备方法。背景技术0002奥美拉唑的化学名为5甲氧基24甲氧基3,5二甲基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑，由瑞典阿斯利康公司开发，是第一个上市的质子泵抑制剂。0003埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，化学名为5甲氧基2S4甲氧基3,5二甲基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑，分子式为C17H19N3O3S，分子量34542，CAS编号119141887。化学结构式如下式VII所示00040005埃索。
10、美拉唑能够通过特异性的靶向作用机制减少胃酸的分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，同时埃索美拉唑的肝脏首过效应比R型和S型两种光学异构体的混合物的奥美拉唑要低，血浆中活性药物浓度高而持久。0006埃索美拉唑于1999年经FDA批准首次在美国上市，2000年获准在欧盟上市，2002年在中国获批，2003年在全国上市。其注射剂为埃索美拉唑的钠盐形式，在2005年3月被FDA批准用于治疗短期胃食管反流疾病的处方药。0007埃索美拉唑钠化学名为5甲氧基2S4甲氧基3,5二甲基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑钠，分子式为C17H18N3NAO3S，分子量36740，CAS编号161796787。化学结构。
11、式如下式I所示00080009目前埃索美拉唑及埃索美拉唑钠的制备方法主要有以下几类00101生物酶催化法，代表文献是WO9617076，其特点是通过专一酶的催化氧化作用制备埃索美拉唑。该方法选择性高，但产物的提纯较困难，收率低，不适用于工业化生产。00112拆分法，代表文献有WO9427988、WO2010072759等。其方法是利用色谱柱来拆说明书CN104098545A2/16页6分奥美拉唑用以制备埃索美拉唑，此类方法成本高，收率低，只能用于实验室小批量制备。00123不对称氧化法，代表文献有WO9208716、US5714504、CN95194956等。该方法为现阶段较普遍采用的技术，其。
12、原理是利用手性配体与金属络合后对硫醚进行不对称催化氧化，得到手性单一的埃索美拉唑产物，此方法存在重金属污染，对环境有害。0013因此，开发一种新的污染小、成本低、收率高、适用于工业化大生产的埃索美拉唑以及埃索美拉唑钠制备方法是非常必要的。发明内容0014为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新的埃索美拉唑钠的制备方法。0015具体而言，本发明提供0016（1）一种制备埃索美拉唑钠的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠如式I所示00170018所述的方法包括00191使式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂发生如下格氏反应，从而得到所述的埃索美拉唑00200021其中，M为镁或锌，优。
13、选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯；以及00222）使式VII所示的的埃索美拉唑发生如下成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠00230024（2）根据（1）所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂的摩尔比为1112；优选为1111。0025（3）根据（1）所述的方法，其中，所述的格氏反应所用的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁说明书CN104098545A3/16页7基醚、甲苯或二甲苯，优选为四氢呋喃。0026（4）根据（1）所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应温度为15至15；优选为5至0。0027（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的格氏反应的反应时间为16小。
14、时；优选为13小时。0028（6）根据（1）所述的方法，其中，用于淬灭所述的格氏反应的淬灭试剂为15（W/W）稀盐酸、1（W/W）稀硫酸或10（W/W）的氯化铵水溶液，优选为10（W/W）的氯化铵水溶液。0029（7）根据（1）（6）中任意一项所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物是通过以下方法制备得到的0030在有机溶剂中，使式V所示的化合物5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯在诱导剂溴化锂以及缚酸剂的作用下，与手性化合物S1苯基乙醇发生如下空间诱导定位反应，从而得到式VI所示的手性化合物00310032（8）根据（7）所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的手性化合物S1苯基乙醇的摩尔比为1。
15、115；更优选为11112。0033（9）根据（7）所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的溴化锂的摩尔比为113；更优选为11215。0034（10）根据（7）所述的方法，其中，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺或三甲胺；更优选为三乙胺。0035（11）根据（7）所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的缚酸剂的摩尔比为112；更优选为11011。0036（12）根据（7）所述的方法，其中，所述的空间诱导定位反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷；更优选为四氢呋喃。0037（13）根据（7）所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应温度为70至10；优选为40至20。0038（14）根据（。
16、7）所述的方法，其中，所述空间诱导定位反应的反应时间为324小时；优选为610小时。0039（15）根据（7）所述的方法，其中，式V所示的化合物是通过以下方法制备得到的0040在有机溶剂中，使式IV所示的化合物5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇与二氯化砜在有机酸的存在下发生如反应式A所示的反应，从而得到式V所示的化合物0041说明书CN104098545A4/16页80042（16）根据（15）所述的方法，其中，反应式A所示的反应所用的有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷；更优选为二氯甲烷。0043（17）根据（15）所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应温度为40至50，优选为30至30。0044（18。
17、）根据（15）所述的方法，其中，反应式A所示的反应的反应时间512小时，优选为79小时。0045（19）根据（15）所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的二氯化砜的摩尔比为113，优选为12。0046（20）根据（15）所述的方法，其中，式IV所示的化合物与所述的有机酸的摩尔比为112，优选为11012。0047（21）根据（15）所述的方法，其中，所述的有机酸为乙酸。0048（22）根据（1）所述的方法，其中，式III所示的化合物是通过以下方法制备得到的0049使式II所示的化合物与活性金属M发生如下所示的反应，从而得到式III所示的化合物00500051其中，所述的活性金属M为镁或锌。
18、，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯。0052（23）根据（1）所述的方法，其中，在步骤2）中，使式VII所示的埃索美拉唑与醇钠在相应的醇溶剂中发生所述的成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠；所述的醇钠优选为甲醇钠或乙醇钠，其相应的醇溶剂分别为甲醇或乙醇。0053（24）根据（1）所述的方法，其中，在步骤2）中，向所述的成盐反应所得到的溶液中加入甲基叔丁基醚，以进行析晶，过滤，从而得到所述的埃索美拉唑钠；优选地，式VII所示的埃索美拉唑和所述的甲基叔丁基醚的质量体积比（G/ML）为1310，更优选为146。0054本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果00551本发明首先提供。
19、了一种新的中间体5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）及其制备方法。0056其中，所述中间体5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）为本发明首次得说明书CN104098545A5/16页9到的，并且所述的制备方法是一种使5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇（式IV）与二氯化砜发生反应得到式V所示的化合物的新方法。所述的制备方法操作简便，并且所得产物纯度好，并且收率高，分别可高达90左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达96以上；因此适合工业化大生产。00572本发明其次提供了一种新的中间体S5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯式VI及其制备方法。0058其中，所述中间体S5甲氧基1H苯并咪唑2。
20、亚磺酸S1苯基乙酯式VI为本发明首次得到的，并且所述的制备方法是一种由中间体5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）在诱导剂溴化锂的诱导作用下，同时利用式V中的苯并咪唑环与手性原料S1苯基乙醇的苯环之间的空间位阻效应进行空间诱导定位反应制得S5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯式VI的新方法。所述的制备方法操作简便，并且所得产物纯度好，并且收率高，分别可高达90左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达98以上；因此适合工业化大生产。00593本发明还提供了一种制备埃索美拉唑的新方法。0060其中，所述的方法经过中间体S5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯（式VI）制备埃索美拉唑。所。
21、述的方法制得的埃索美拉唑的纯度好，并且收率高，分别可高达90左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达在95以上；并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。00614本发明最后提供了一种制备埃索美拉唑钠的新方法。0062基于本发明方法，最终制得的埃索美拉唑钠的纯度好，并且收率高，分别可高达90左右，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达在995以上，EE值（即对映体过量值）可高达99以上；并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。00635本发明的全部制备工艺过程均不涉及不对称氧化步骤，因此不会造成重金属污染，并且操作简便，原料易得且成本低廉，适合应用。
22、于工业化大生产。00646本发明的全部制备工艺过程制备埃索美拉唑钠收率高，从起始物料（式IV）到最终产物（式I）的摩尔总收率可高达70左右。具体实施方式0065以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。0066本发明的目的是提供一种污染小、成本低、收率高且适用于工业化大生产的埃索美拉唑以及埃索美拉唑钠制备方法。0067为了实现上述目的，本发明首先提供了一种用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体V及其制备方法。本发明其次提供了一种用于制备埃索美拉唑和。
23、埃索美拉唑钠的中间体VI及其制备方法。本发明还提供了一种新的埃索美拉唑的制备方法。最后本发明提供了一种新的埃索美拉唑钠的制备方法。0068A用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体V及其制备方法0069本发明首先提供了一种新的用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体V，其说明书CN104098545A6/16页10中，所述的中间体V的化学名称为5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯，化学式如下式所示00700071本发明还提供了一种制备式V所示的用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体的方法，所述方法包括以下步骤0072在有机溶剂中，使式IV所示的化合物5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇与二氯化砜在有机酸的存。
24、在下发生如反应式A所示的反应，从而得到式V所示的化合物00730074优选的是，所述的有机溶剂可以为三氯甲烷或二氯甲烷；更优选为二氯甲烷。0075优选的是，中间体IV与有机溶剂的质量/体积比为08401；更优选为15301（单位为G/ML）。该比值过高会导致中间体IV溶解不完全，不利于反应进行；比值过低会增加原料成本，并且会延长反应时间。0076优选的是，反应式A所示的反应的反应温度为40至50，优选为30至30。反应温度过高会导致杂质增多，过低会导致反应不完全。0077优选的是，反应式A所示的反应的反应时间512小时，优选为79小时。反应时间过长会导致杂质增多，过短会导致反应不完全。0078。
25、优选的是，式IV所示的化合物与所述的二氯化砜的摩尔比为113，优选为12。摩尔比过高会导致原料5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇反应不完全，过低会降低产品5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯的纯度。0079优选的是，所述的有机酸为乙酸。更优选的是，式IV所示的5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇与所述的乙酸的摩尔比为112，优选为11012。摩尔比过高会导致原料5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇反应不完全，过低会增加原料成本。0080B用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体VI及其制备方法0081本发明其次提供了一种新的用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体VI，其中，其中，所述的中间体VI的化学名称为S5甲氧基1H苯并。
26、咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯，化学式如式VI所示0082说明书CN104098545A107/16页110083本发明还提供了一种制备式VI所示的用于制备埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的中间体的方法，所述方法包括以下步骤0084在有机溶剂中，使式V所示的化合物5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯在诱导剂溴化锂以及缚酸剂的作用下，与手性化合物S1苯基乙醇发生如下空间诱导定位反应，从而得到式VI所示的手性化合物00850086进一步而言，上述反应是由中间体5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）在诱导剂溴化锂的诱导作用下，同时利用式V中的苯并咪唑环与手性原料S1苯基乙醇的苯环之间的空间位阻效应进行空间诱导定位反应制。
27、得S5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯式VI的。其反应机理如下所示00870088优选的是，所述的中间体5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）与手性原料S1苯基乙醇的摩尔比为1115；更优选为11112。如果摩尔比过高会导致中间体V反应不完全，过低会导致反应结束后有太多过量的S1苯基乙醇，增加了后处理的困难。0089优选的是，所述的中间体5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）与诱导剂的摩尔比为113；更优选为11215。如果摩尔比过高会导致诱导效应不明显，如果过低增加原料成本。0090优选的是，所述的缚酸剂可以为吡啶、三乙胺或三甲胺；更优选为三乙胺。0091优选的是，所述的中间体5甲氧基。
28、1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）与缚酸剂的摩尔比为112；更优选为11011。如果摩尔比过高会降低反应速率和效率，过低会增加原料成本，同时增大后处理纯化的困难。0092优选的是，所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷；更优选为四氢呋喃。0093优选的是，中间体V与有机溶剂的质量/体积比为10301；更优选为10201（单位为GML）；比值过高会导致反应杂质增加，比值过低会导致反应不易进行完全。0094优选的是，所述空间诱导定位反应的反应温度为70至10；优选为40说明书CN104098545A118/16页12至20。温度过高会加快反应速率，但对空间诱导定位效果不好，温度过低会导致反应太慢。0。
29、095优选的是，所述空间诱导定位反应的反应时间为324小时；优选为610小时。反应时间过短会反应不完全，时间过长会产生更多的杂质。0096C埃索美拉唑的制备方法0097本发明还提供了一种制备埃索美拉唑的方法，其中，所述的埃索美拉唑如式VII所示00980099所述的方法包括0100使式VI所示的手性化合物与式III所示的格氏试剂发生如下格氏反应，从而得到所述的埃索美拉唑01010102其中，M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯。0103优选的是，所述的格氏反应的中间体VI与中间体III格氏试剂的摩尔比为1112；更优选为1111。摩尔比过高过低都会导致原料的过剩。010。
30、4优选的是，所述的格氏反应是在非质子性溶剂中进行的，所述的非质子性溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲苯，优选为四氢呋喃。所述非质子性溶剂优选为无水的非质子性溶剂。0105优选的是，所述的格氏反应温度为15到15之间；更优选为5到0。如果反应温度过高会产生更多的杂质；过低会导致反应不完全。0106优选的是，所述的格氏反应时间为16小时；更优选为13小时。如果反应时间过长会产生更多的杂质；过短会导致反应不完全。0107优选的是，中间体VI与此步加入的非质子性溶剂的质量/体积比为10501；更优选为10201（单位为G/ML）。其中，如果中间体VI与非质子性溶剂的质量/体积比过高会使溶剂量。
31、偏少，产品杂质增多；过低会增加溶剂的用量，并且反应液中底物浓度变稀，反应进行不完全。0108优选的是，所述的格氏反应结束后所用淬灭试剂为质子性试剂，例如可以为15稀盐酸、1稀硫酸、10的氯化铵水溶液，优选为10的氯化铵水溶液；其中各浓度为质量百分比浓度。因为淬灭时反应比较剧烈而且会放热，所以低温下加入质子性试剂有利于对反说明书CN104098545A129/16页13应温度的控制，因此质子性试剂自身温度优选为10到30之间，更优选为0到5。0109优选的是，中间体VI与质子性溶剂的质量/体积比为15451；更优选为231（单位为G/ML）。其中，如果中间体VI与质子性溶剂的质量/体积比过高会导。
32、致淬灭不完全，过低会增加质子性溶剂的用量，增加了原料成本。0110优选的是，所述的格氏试剂中间体III是由原料2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶（式II）与活性金属M发生如下所示的反应而制得的01110112优选的是，所述的活性金属M为镁或锌，优选为镁。X为卤素，优选为氯、溴或碘，更优选为氯。0113优选的是，式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与活性金属M的摩尔比为11014，更优选为11012。其中，如果式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与活性金属M的摩尔比过高会增加原料成本；过低会使反应不完全。0114优选的是，式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与活性金。
33、属M的反应温度为050，更优选为1030；如果反应温度过高会增加反应的不稳定性；温度过低会延长反应时间，甚至导致反应不完全。0115优选的是，式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与活性金属M的反应时间为110小时，更优选为58小时。其中，如果反应时间过长会增加不稳定因素，易产生更多的杂质；过短会导致反应不完全。0116优选的是，式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与活性金属M的反应是在非质子性溶剂中进行的，所述的非质子性溶剂优选选四氢呋喃、甲基叔丁基醚，更优选为四氢呋喃。0117优选的是，式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与非质子性溶剂的质量/体积比为10301。
34、；更优选为10201（单位为G/ML）。如果式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与非质子性溶剂的质量/体积比过高会使反应体系不均匀，影响反应正常进行；过低会使底物在反应体系中浓度过低，反应不易进行完全。0118优选的是，式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与活性金属M的反应是在引发剂的作用下进行的，所述的引发剂优选为碘、1,2二溴乙烷或碘甲烷，更优选为碘。0119优选的是，式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与引发剂的摩尔比为20801，更优选为40601。如果式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与引发剂的摩尔比过高会导致引发不完全；摩尔比例过低会使引发。
35、剂过量，给后续除去杂质带来困难，同时也增加了原料成本。说明书CN104098545A1310/16页140120优选的是，式III所示的格氏试剂是在惰性气体（例如氮气）保护下制备的。0121例如，在本发明的一个实施方案中，式III所示的格氏试剂是通过以下方法进行制备的将式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶在非质子性溶剂中，在惰性气体（例如氮气）保护下，利用引发剂，使式II所示的2卤代甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶与活性金属反应，从而制得式III所示的格氏试剂。0122D埃索美拉唑钠的制备方法0123本发明还提供了一种制备埃索美拉唑钠的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠如式I所示012401。
36、25所述的方法包括01261）根据C所述的方法制备得到式VII所示的埃索美拉唑；以及01272）使式VII所示的埃索美拉唑发生如下成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠01280129优选的是，在步骤2）中，使式VII所示的埃索美拉唑与有机钠盐（例如醇钠）在相对应有机溶剂中（例如醇）发生所述的成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠。0130优选的是，式VII所示的埃索美拉唑与有机钠盐的摩尔比为11015，更优选为11012。摩尔比过低增加原料成本，并且在后续结晶中带入过多的有机钠盐导致含量不合格；过高会使成盐不充分，影响收率。0131优选的是，式VII所示的埃索美拉唑与有机钠盐相对应溶剂的质量/体。
37、积比为11030，更优选为11520（单位为G/ML）；比值过低增加后续析晶的难度，降低收率；过高会导致过早析晶，降低产品的纯度。0132优选的是，在步骤2）中，使式VII所示的埃索美拉唑与甲醇钠的甲醇溶液发生所述的成盐反应，从而得到所述的埃索美拉唑钠。0133优选的是，在步骤2）中，向所述的成盐反应后的溶液中加入甲基叔丁基醚，析晶，过滤，从而得到所述的埃索美拉唑钠。更优选的是，式VII所示的埃索美拉唑和所述的甲基叔丁基醚的质量体积比（G/ML）为1310，更优选为146。如果比值过高会使析晶不完全，比值过低会增加不必要的原料成本。0134在本发明的一个具体实施方案中，首先通过5甲氧基1H苯并。
38、咪唑2硫醇（式说明书CN104098545A1411/16页15IV）制成5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V），然后与S1苯基乙醇反应制备手性中间体S5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯式VI。另，由原料2氯甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶（式II）与活性金属M反应制成格氏试剂（式III）。中间体VI与中间体III发生格氏反应得到埃索美拉唑（式VII），最后再成盐制得目标产物埃索美拉唑钠（式I）。其反应过程可为如下所示的反应过程01350136根据以上反应式，本发明的方法可具体包括以下步骤01371原料II在非质子性溶剂中，惰性气体（如氮气）保护下，加入少量引发剂，与活性金属反应制备格氏试剂。
39、（III）01380139上述反应活性金属可以为镁和锌，优选为镁；反应温度可在0到50，优选为10到30；反应时间可在110小时，优选为58小时；非质子性溶剂可选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃，优选为四氢呋喃；引发剂可选自碘、1,2二溴乙烷、碘甲烷，优选为碘。01402用5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇（式IV）来制备5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）0141说明书CN104098545A1512/16页160142上述反应所用溶剂可以为三氯甲烷、二氯甲烷，优选为二氯甲烷；反应温度为40到50之间，优选为30到30；反应时间在512小时之内，优选为79小时；式IV所示的5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇与二氯。
40、化砜的摩尔比为113，优选为12；式IV所示的5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇与冰醋酸的摩尔比为112，优选为11012。014335甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）在诱导剂溴化锂的诱导作用下，同时利用式V中的苯并咪唑环与手性原料S1苯基乙醇的苯环之间的空间位阻效应进行空间诱导定位反应制备S5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯式VI01440145上述反应5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）与手性原料S1苯基乙醇的摩尔比为1115，优选为11112；5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）与诱导剂的摩尔比为113，优选为11215；所用缚酸剂可以为吡啶、三乙胺、三甲胺，优选为三乙胺；5甲氧基。
41、1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）与缚酸剂的摩尔比为112，优选为11011；所用溶剂可以为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷，优选为四氢呋喃；反应温度可以为70至10，优选为40至20；所述反应的反应时间为324小时，优选为610小时。01464式VI所示的手性中间体化合物与式III所示的格氏试剂进行格氏反应，然后再制成钠盐，得到埃索美拉唑钠01470148上述格氏反应中间体VI与中间体III的摩尔比为1112，优选为1111；所用溶剂可以为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯，优选为四氢呋喃；反应温度为15到15之间，优选为5到0；反应时间为16小时，优选为13小时；格氏反应结束后所用淬灭试剂可以为15。
42、稀盐酸、1稀硫酸、10的氯化铵水溶液，优选为10的说明书CN104098545A1613/16页17氯化铵水溶液；其中各浓度为质量百分比浓度。0149所得产品HPLC纯度在995以上，EE值在99以上。0150以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。0151在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是（例如）日本岛津公司生产的SHIMADZULC20A。纯度的计算方法采用的是面积归一法；纯度以及EE值的测定方法可参见中国药典（2010版）第二部附录VD；摩尔收率的计算公式为（产物摩尔数/主原料摩尔数100。质谱检测所用仪器为可得自美国ABS。
43、CIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器为可得自BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。0152在以下实施例中，2氯甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶可得自溧阳市瑞普化学技术研发中心；5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇可得自鄂州市恒通伟业化工有限公司；溴化锂可得自合肥精汇化工研究所；S1苯基乙醇可得自大连荣宇科技发展有限公司；二氯化砜可得自北京中西科仪科技有限公司；冰乙酸可得自苏州乐诚化工有限公司。0153实施例1式III所示的格氏试剂的制备0154保温在20左右，氮气置换反应体系，向1000ML反应瓶中加入150ML四氢呋喃（以下简称为THF）和镁屑（预处理后）680G。
44、（280MOL）、碘127G（005MOL），搅拌1小时，升温到30，同时缓慢滴加溶于150MLTHF的2氯甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶4643G250MOL和127G（005MOL）碘的混合物，滴毕，保温在30反应5小时，冷却到20到25，待用。0155其中，镁屑预处理方法如下用5的盐酸搅拌洗涤30分钟，快速抽滤并用丙酮淋洗（尽量减少与空气接触的时间），真空干燥后马上使用。0156实施例2式III所示的格氏试剂的制备0157保温在20左右，氮气置换反应体系，向1000ML反应瓶中加入150ML四氢呋喃（以下简称为THF）和锌屑（预处理后）1831G（280MOL）、碘127G（005MOL）。
45、，搅拌1小时，升温到30，同时缓慢滴加溶于150MLTHF的2氯甲基4甲氧基3,5二甲基吡啶4643G250MOL和127G（005MOL）碘的混合物，滴毕，保温在30反应8小时，冷却到20到25，待用。0158其中，锌屑预处理方法如下用5的盐酸搅拌洗涤30分钟，快速抽滤并用丙酮淋洗（尽量减少与空气接触的时间），真空干燥后马上使用。0159实施例35甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）的制备01603L三口反应瓶、机械搅拌下加入6308G（350MOL）5甲氧基1H苯并咪唑2硫醇、300ML二氯甲烷和2102G（350MOL）冰醋酸，冷却至30左右，滴加945G（700MOL）二氯化砜，约2小。
46、时滴加完毕。保温在30搅拌反应05小时，升至30反应9小时，TLC中控（石油醚乙酸乙酯21）原料消失，停止反应减压蒸除溶剂和副产物，得淡黄色油状物7775G，摩尔收率963，HPLC纯度961。0161质谱分析得到的标题产物的检测数据如下HRMSESIC8H7CLN2O2S分子量2307，MH测量值2316。0162实施例45甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酰氯（式V）的制备01633L三口反应瓶、机械搅拌下加入6308G（350MOL）5甲氧基1H苯并咪唑2硫说明书CN104098545A1714/16页18醇、300ML三氯甲烷和4203G（700MOL）冰醋酸，冷却至40左右，滴加14175G（。
47、105MOL）二氯化砜，约2小时滴加完毕。保温在40搅拌反应05小时，升至50反应5小时，TLC中控（石油醚乙酸乙酯21）原料消失，停止反应减压蒸除溶剂和副产物，得淡黄色油状物7671G，摩尔收率950，HPLC纯度958。0164质谱分析得到的标题产物的检测数据如下HRMSESIC8H7CLN2O2S分子量2307，MH测量值2313。0165实施例5S5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯式VI的制备0166反应瓶中加入3532G（289MOL）的S1苯基乙醇、2743G（316MOL）溴化锂、2928G（289MOL）三乙胺和500MLTHF，搅拌均匀，降温至40，缓慢滴加实施例3制取。
48、的中间体V6607G（286MOL），滴加过程温度控制在40到30，滴毕，继续保温在40到30反应8小时。HPLC中控，原料基本消失，减压蒸除THF，加入400ML二氯甲烷和300ML的10左右纯水，搅拌洗涤除去溴化锂和缚酸剂的副产物三乙胺盐酸盐，提取目标产物。分液，有机相用30G无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸除有机溶剂，加入550ML异丙醇升温至溶解，降温至0到5，析晶3小时。得浅黄色产物8578G，摩尔收率948，HPLC纯度988，EE值9861。0167通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下1HNMR400MHZ，CD3OD748D，1H，738（D，5H），714S，1H，69。
49、2T，1H，626M，1H，510S，1H，383S，3H，149D，3H；13CNMR75MHZ，CD3OD1561，1415，1406，1398，1312，1289，1289，1276，1271，1271，1163，1116，1009，761，560，198；HRMSESIC16H16N2O3S分子量3164，MH测量值3175。0168实施例6S5甲氧基1H苯并咪唑2亚磺酸S1苯基乙酯式VI的制备0169反应瓶中加入5238G（429MOL）的S1苯基乙醇、3724G（429MOL）溴化锂、2928G（289MOL）三乙胺和500MLTHF，搅拌均匀，降温至70，缓慢滴加实施例4制取的中间体V6607G（286MOL），滴加过程温度控制在30到20，滴毕，继续保温在30到20反应10小时。HPLC中控，原料基本消失，减压蒸除THF，加入400ML二氯甲烷和300ML的10左右纯水，搅拌洗涤除去溴化锂和缚酸剂的副产物三乙胺盐酸盐，提取目标产物。分液，有机相用30G无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸除有机溶剂，加入550ML异丙醇升温至溶解，降温至0到5，析晶3小时。得浅黄色产物8904G，摩尔收率953，H。