说明书ivacaftor中间体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种ivacaftor的中间体及其制备方法和用途。
背景技术
Ivacaftor(伊瓦卡特)用于治疗6岁及以上患有罕见囊性纤维化疾病的患者，这些患者的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因均发生了特定的G551D突变。该产品由Vertex公司开发，并于2012年1月20日获FDA批准，其商品名为Kalydeco。之后，Vertex公司又研发了一种新药Lumacaftor，与Ivacaftor作为复方，治疗更为广泛的囊性纤维化患者人群。
式(4)所示的化合物是制备ivacaftor的一个关键中间体，结构式为：
专利CN102361855公开了一种关于化合物(4)类似物的制备方法，包括将化合物(29)与氯甲酸甲酯进行反应得到化合物(30)，然后将化合物(30)进行硝化和还原反应制备化合物(32)(即化合物(4)类似物)；其中化合物(30)在进行硝化反应时，由于酯基的邻位和间位均易与硝基发生反应，选择性非常差，而且得到的区域异构体化合物(31’)极难除去，即使通过液相色谱纯化，也不能将化合物(31’)全部除去，只能得到化合物(31):化合物(31’)为8:1-10:1的混合物；同时该方法中用到的氯甲酸甲酯易燃、有剧毒和腐蚀性，操作过程危险，且不利于环境维护，不适于工业化生产，具体路线如下：
发明内容
为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种安全、高效、适于工业化生产的ivacaftor的中间体及其制备方法和用途。
本发明的一个目的是提供一种式(4)所示化合物的制备方法，所述方法包括将化合物(7)进行酯化、硝化和还原三步反应制备化合物(4)，其中所述酯化反应在弱碱参与下进行，所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行：
其中，R是烷基或者取代烷基，X是卤素；R优选C1-C4的烷基或者三氟甲基，更优选甲基或者三氟甲基；X优选氯或者溴，更优选溴。
所述酯化反应在弱碱的参与下进行，所述弱碱包括胺类化合物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐等常用弱碱，优选是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或者碳酸氢钠，更优选是三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
所述酯化反应在羧酸或者酸酐的参与下进行，优选在酸酐的参与下进行，更优选在乙酸酐或者三氟乙酸酐的参与下进行。
所述酯化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或者烷烃类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或者庚烷中进行，更优选在 二氯甲烷、庚烷中进行,。
所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行，所述硝化剂为硝酸或者硝酸盐，优选硝酸；所述脱水剂优选浓硫酸。
所述硝化反应的温度是-20-25℃，优选-5-5℃，更优选-5-0℃。
所述硝化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、叔丁基甲基醚、庚烷、乙酸乙酯或者四氢呋喃中进行，更优选在二氯甲烷、庚烷或者乙酸乙酯中进行。
所述还原反应在Pd/C和氢气参与下进行，所述Pd/C可以是10％Pd/C，所述10％Pd/C的质量是化合物5质量的5％-10％。
所述还原反应的压力是1-10atm(1atm＝0.1Mpa)，优选4-6atm，更优选4atm。
所述还原反应的温度是10-60℃，优选40-50℃。
所述还原反应在醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂等有机溶剂中进行，优选在甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或者二氯甲烷中进行，更优选在甲醇或者乙醇中进行。
进一步的，上述化合物(4)的制备方法还包括化合物(7)的制备，具体步骤包括将化合物(8)与卤代试剂反应制备化合物(7)：
其中，X是卤素，优选氯或者溴，更优选溴。
所述卤代试剂包括溴、溴代丁二酰亚胺(NBS)、氯代丁二酰亚胺(NCS)、金属溴化物、金属氯化物、金属碘化物或者碘，优选溴代丁二酰亚胺(NBS)或者氯代丁二酰亚胺(NCS)，更优选溴代丁二酰亚胺(NBS)。
所述与卤代试剂的反应在非质子性有机溶剂中进行，包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、甲苯等，优选在乙腈、四氢呋喃中进行，更优选在乙腈中进行。
本发明的另一目的是提供一种新的化合物(4)，该化合物是制备ivacaftor的关键中间体，结构式为：
其中，R是烷基或者取代烷基，优选C1-C4的烷基或者三氟甲基，更优选甲基或者三氟甲基。
本发明的另一目的是提供一种新的化合物(5)，其结构式为：
其中，R是烷基或者取代烷基，X是卤素。R优选C1-C4的烷基或者三氟甲基，更优选甲基或者三氟甲基；X优选氯或者溴，更优选溴。
本发明的另一目的是提供一种化合物(5)的制备方法，该方法包括将化合物(7)进行酯化和硝化两步反应制备化合物(5)，其中所述酯化反应在弱碱参与下进行，所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行：
其中，R是烷基或者取代烷基，X是卤素；R优选C1-C4的烷基或者三氟甲基，更优选甲基或者三氟甲基；X优选氯或者溴，更优选溴。
所述酯化反应在弱碱的参与下进行，所述弱碱包括胺类化合物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐等常用弱碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或者碳酸氢钠，更优选三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
所述酯化反应在羧酸或者酸酐的参与下进行，优选在酸酐的参与下进行，更优选在乙酸酐或者三氟乙酸酐的参与下进行。
所述酯化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或者烷烃类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或者庚烷中进行，更优选在 二氯甲烷、庚烷中进行。
所述硝化反应在硝化剂和脱水剂的参与下进行，所述硝化剂为硝酸或者硝酸盐，优选硝酸；所述脱水剂优选浓硫酸。
所述硝化反应的温度是-20-25℃，优选-5-5℃，更优选-5-0℃。
所述硝化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、叔丁基甲基醚、庚烷、乙酸乙酯或者四氢呋喃中进行，更优选在二氯甲烷、庚烷或者乙酸乙酯中进行。
本发明的另一目的是提供一种新的化合物(2)，其结构式为：
其中，R是烷基或者取代烷基，优选C1-C4烷基或者三氟甲基，更优选甲基或者三氟甲基。
本发明的另一目的是提供一种化合物(2)的制备方法，包括将化合物(3)与化合物(4)进行缩合酰化反应制备化合物(2)，所述酰化反应在缩合剂和弱碱的参与下进行：
其中，R是烷基或者取代烷基，优选C1-C4烷基或者三氟甲基，更优选是甲基或者三氟甲基。
所述缩合剂是O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)或者六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，优选O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。
所述弱碱包括胺类化合物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐等常用弱碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或者碳酸氢钠，更优选三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
本发明的又一目的是提供一种化合物(4)在制备ivacaftor中的用途，包括化合物(3)与化合物(4)进行缩合酰化反应得到化合物(2)，化合物(2)进行水解反应制备化合物(1)，所述缩合酰化反应在缩合剂和弱碱的参与下进行：
其中，R是烷基或者取代烷基，优选C1-C4烷基或者三氟甲基，更优选是甲基或者三氟甲基。
所述缩合剂是O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)或者六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，优选O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。
所述弱碱包括胺类化合物、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐等常用弱碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或者碳酸氢钠，更优选三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
所述水解反应在强碱条件下进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钾或者氢氧化钠。
所述水解反应优选在醇类溶剂中进行，更优选在甲醇或者乙醇中进行。
进一步的，化合物(3)的制备可参考文献WO2006002421。
本发明通过提供一种新的化合物(4)和化合物(5)，得到一种化合物(4)的制备方法以及化合物(4)在制备化合物(1)中的用途。与现有技术相比，化合物(4)的制备方法通过引入一个溴原子定位，减少了硝基在酯基邻位取代的副产物的生成；另一方面，氯甲酸甲酯易燃、有剧毒和腐蚀性，操作危险，不利于环境维护，不适于工业化生产，本发明通过利用酸酐或者羧酸替代氯甲酸甲酯 发生酯化反应，避免使用氯甲酸甲酯，使操作步骤更加安全。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。本发明所述的原料和试剂都可以通过市售购买获得。
实施例1：化合物7-1的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物8(20.6g，0.1mol),100mL乙腈，冰水浴，使体系降至0-5℃，加入NBS固体(21.3g，0.12mol)，体系升温明显。加毕，恢复至室温反应。反应完全后，将反应液倒入单口瓶旋干，加入50mL正庚烷，过滤。收集滤液，在砂心漏斗中加入2cm厚的硅胶，正庚烷润湿，倒入滤液，抽滤，正庚烷洗涤三次，所得滤液除去溶剂后得白色固体27.1g，产率为95％。
实施例1-1：化合物7-3的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物8(20.6g，0.1mol),100mL乙腈，冰水浴，使体系降至0-5℃，加入NCS固体(16.1g，0.12mol)，体系升温明显。加毕，恢复至室温反应。反应完全后，将反应液倒入单口瓶旋干，加入50mL正庚烷，过滤。收集滤液，在砂心漏斗中加入2cm厚的硅胶，正庚烷润湿，倒入滤液，抽滤，正庚烷洗涤三次，所得滤液除去溶剂后得白色固体22.4g，产率为93％。
实施例2：化合物6-1的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物7-1(27g，0.095mol)，加入100mLDCM溶解，反应液降温至10℃，分别加入三乙胺(40ml，0.285mol)和乙酸酐(16.5mL，0.174mol)，保持体系温度在10℃左右，加毕，恢复至室温反应，反应完全后，反应液真空抽干，得棕色油状液体29.1g，产率为94％。
实施例3：化合物6-2的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物7-1(27g，0.095mol)，加入100mLDCM溶解，反应液降温至10℃，分别加入三乙胺(40ml，0.285mol)和三氟乙酸酐(24.5mL，0.174mol)，保持体系温度在10℃左右，加毕，恢复至室温反应，反应完全后，反应液真空抽干，得33.6g化合物6-2，产率为93％。
实施例3-1：化合物6-3的制备
向500mL的三口瓶中加入化合物7-3(22.4g，0.093mol)，加入100mLDCM溶解，反应液降温至10℃，分别加入三乙胺(39.2ml，0.279mol)和乙酸酐(16.1mL，0.170mol)，保持体系温度在10℃左右，加毕，恢复至室温反应，反应完全后，反应液真空抽干，得棕色油状液体25.0g，产率为95％。
实施例4：化合物5-1的制备
向250mL三口瓶中加入化合物6-1(19.2g，0.06mol)，50mL二氯甲烷溶解，冰盐浴，使体系温度降至0℃以下，滴加98％浓硫酸(70g)，体系略有升温，待体系降温至0℃以下，滴加68％硝酸(7g)，维持温度-5-0℃反应1小时。将反应液倒入200mL冰水中，析出固体，搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干得浅黄色固体19.4g，产率为89％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),2.38(s,3H),1.37(s,9H),1.35(s,9H).
实施例5：化合物5-2的制备
向250mL三口瓶中加入化合物6-2(22.9g，0.06mol)，50mL二氯甲烷溶解，冰盐浴，使体系温度降至0℃以下，滴加98％浓硫酸(70g)，体系略有升温，待体系降温至0℃以下，滴加68％硝酸(7g)，维持温度-5-0℃反应1小时。将反应液倒入200mL冰水中，析出固体，搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干得浅黄色固体23.0g，产率为90％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),1.37(s,9H),1.35(s,9H).
实施例5-1：化合物5-3的制备
向250mL三口瓶中加入化合物6-3(17.0g，0.06mol)，50mL二氯甲烷溶解，冰盐浴，使体系温度降至0℃以下，滴加98％浓硫酸(70g)，体系略有升温，待体系降温至0℃以下，滴加68％硝酸(7g)，维持温度-5-0℃反应1小时。将反应液倒入200mL冰水中，析出固体，搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干得浅黄色固体16.1g，产率为82％。
实施例6：化合物4-1的制备
向100mL的氢化釜中加入化合物5-1(11.2g，0.03mol),甲醇60mL，10％Pd/C1.0g，于0.4MPa氢气压力下，40℃反应7h。反应完全后，用滤膜滤去Pd/C，滤液旋干后得白色固体7.0g，产率为89％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.06(s,1H),6.29(s,1H),4.72(s,2H),2.26(s,3H),1.34(s,9H),1.24(s,9H).
实施例7：化合物4-2的制备
向100mL的氢化釜中加入化合物5-2(12.8g，0.03mol),甲醇60mL，10％Pd/C1.0g，20-30℃，于0.4MPa氢气压力下，20-30℃反应10h。反应完全后，用滤膜滤去Pd/C，滤液旋干后得白色固体10.2g，产率为86％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.28(s,1H),6.32(s,1H),5.32(s,2H),1.34(s,9H),1.24(s,9H).
实施例8：化合物3的制备
在250mL的三口瓶中加入苯胺(25.6g,0.28mol)，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(62.4g,0.29mol),搅拌均匀，加热至140-150℃，反应2h。反应完毕后，冷却至室温，减压干燥，得到固体化合物3-1，直接用于下一步。
向500mL的三口瓶中加入化合物5-1(26.3g,0.1mol)，多聚磷酸(PPA)27g,三氯氧磷(22.9g,0.15mol),加热至70℃，反应4-5h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼加入Na2CO3溶液中，过滤，用少量水洗滤饼，干燥，得到15.2g化合物3-2,产率为70％。
将所得的化合物3-2(15g,0.069mol)溶解于氢氧化钠溶液(2N,150mL)中，加热至回流，反应2h，恢复至室温，过滤，滤液用2mol/LHCl溶液调节pH＝4，有固体析出，过滤，滤饼用少量水洗，真空干燥，得白色固体10.5g，产率为92％。
实施例9：化合物2-1的制备
向250mL的三口瓶中加入化合物3(17.2g，0.09mol)， HBTU(34.1g,0.09mol)，TEA(18.2g,0.18mol)，100mLDMF，室温搅拌，再加入化合物4-1(20g,0.075mol),室温搅拌，反应30h后，TLC点板监控，基本反应完全，加入300mLH2O,500mL乙酸乙酯萃取，再加入300mLH2O洗去DMF,分别加入200mL碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，无水Na2SO4，旋干，直接投入下一步反应。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),9.18(s,1H),8.86(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝18.4,7.8Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(s,1H),2.36(s,3H),1.38(s,9H),1.36(s,9H).
实施例10：化合物2-2的制备
向250mL的三口瓶中加入化合物3(17.2g，0.09mol)，HBTU(34.1g,0.09mol)，TEA(18.2g,0.18mol)，100mLDMF，室温搅拌，再加入化合物4-1(29.7g,0.075mol),室温搅拌，反应30h后，TLC点板监控，基本反应完全，加入300mLH2O,500mL乙酸乙酯萃取，再加入300mLH2O洗去DMF,分别加入200mL碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，无水Na2SO4，旋干，直接投入下一步反应。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),9.18(s,1H),8.73(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.48(m,3H),7.20(s,1H),7.11(s,1H),1.35(s,9H),1.32(s,9H).
实施例11：化合物1的制备
将上一步反应所得油状液体加入反应瓶中，加入50mL5％NaOH溶液，再加入30mL甲醇，加热至50℃，反应1h，反应完全，冷却至室温，将1mol/LHCl溶液缓慢的滴加至反应液中，有白色固体析出，，调节pH＝7时，析出的固体最多，过滤，得25.0g化合物1，产率为85％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),11.81(s,1H),9.18(s,1H),8.86(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝18.4,7.8Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(s,1H),1.38(s,9H),1.36(s,9H).
实施例12：化合物1的制备
将上一步反应所得油状液体加入反应瓶中，加入50mL5％NaOH溶液，再加入30mL甲醇，加热至50℃，反应1h，反应完全，冷却至室温，将1mol/LHCl溶液缓慢的滴加至反应液中，有白色固体析出，，调节pH＝7时，析出的固体最多，过滤，得24.1g化合物1，产率为82％。
实施例13：化合物5-1的制备
按照实施例4的方法制备化合物5-1，化合物6-1以0.06mol投料，改变反应温度，其余操作条件不变，研究反应温度对该步反应产率的影响，并监测结果，如下表所示：
反应温度产量产率
-20℃以下19.5g75％
-20--10℃19.6g84％
-10-0℃19.4g89％
0-5℃17.4g80％
5-10℃16.8g77％
10-25℃15.9g73％
25℃以上13.3g61％
由上表结果可知，温度对反应产率有较大影响，随着温度的升高，反应收率逐渐降低，因此低温条件下更有利于反应的发生，但当温度低于-10℃时，由于温度太低，导致硝酸根离子不易游离，反应难以进行，产率降低。综上研究人员最终将反应温度定为-20-25℃，优选温度为-10-5℃。
实施例14：化合物4-1的制备
按照实施例6的操作方法制备化合物4-1，研究氢气压力和还原反应的温度对反应的影响。研究发现，氢气压力和还原反应的温度对反应的产量并无太大影响，但对反应时间的影响较大，但当氢气压力超过4atm，反应温度超过50℃时，反应时间的变化也不大。综上，考虑到高温高压的成本，研究人员最终将氢气压力4atm，温度40-50℃作为最佳选择。按照实施例6的方法，改变氢气压力和还原反应温度，其余操作条件不变，监测反应结果如下表所示：
实施例15：化合物8b的制备
0℃向化合物8(10g，48.5mmol)在乙醚(100ml)和三乙胺(10.1ml，72.8mmol)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(7.46ml,97mmol)。然后将该混合物升温至室温，再搅拌2小时。然后再加入5ml三乙胺和3.7ml氯甲酸甲酯，将该反应体系搅拌过夜。然后过滤该反应体系，将滤液冷却至0℃，然后再加入5ml三乙胺和3.7ml氯甲酸甲酯，将该反应体系升温至室温，然后再搅拌1小时。反应液过滤，然后依次水洗2次、盐水洗涤1次。然后浓缩该溶液，得到黄色油状物，使用柱色谱法纯化，得到10.6g化合物8a，产率83％。
在0℃搅拌的化合物8a的溶液(10.6g，40.1mmol)中滴加10ml硫酸和硝酸(硫酸和硝酸体积比为1:1)的混合物。将该混合物温度升至室温，搅拌1小时，得到化合物8b和8b＇比例为1:1的混合物。使用液相色谱法纯化产物，得到约5.3g化合物8b的区域异构体混合物，混合物的产率为42.7％，其中化合物8b和8b＇的比例是8:1。