2- 杂芳酰基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物、 其制备方法和治 疗用途 技术领域 本发明涉及 2- 杂芳酰基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物、 其制备方法和其在治疗或 者预防疾病中的治疗用途， 该疾病涉及 Nurr-1 细胞核受体 (nuclearreceptor)， 也称为 NR4A2、 NOT、 TINUR、 RNR-1 和 HZF3。
发明内容
本发明的一个主题是碱形式或者酸加成盐形式的式 (I) 化合物 ：其中 ：
X 表示苯并间二氧杂环戊烯基， 或者经碳原子与式 (I) 化合物分子的其余部分连 接的杂芳基， 所述的苯并间二氧杂环戊烯基或杂芳基任选取代有一个或者多个彼此独立地 选自以下的基团 ： 卤素原子和 (C 1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基或者 NRaRb ；
R2 表示
. 氢原子，
. 卤素原子，
.(C1-C6) 烷基， 其任选取代有一个或者多个彼此独立地选自以下的原子或基团 ： 卤素、 羟基和 NRaRb，
.(C1-C6) 烷氧基， 其任选取代有一个或者多个彼此独立地选自以下的原子或基团 ： 卤素、 羟基和 NRaRb，
.(C1-C6) 烷基硫基，
.(C2-C6) 烯基，
.(C2-C6) 炔基，
.-CO-R5，
.-CO-NR6R7，
.-CO-O-R8，
.-NR9-CO-R10，
.-NR11R12，
. 氰基，
. 苯基， 其任选取代有一个或者多个彼此独立地选自以下的基团 ： 卤素、 (C1-C6) 烷 氧基、 (C1-C6) 烷基， 所述的 (C1-C6) 烷基任选取代有一个或者多个以下的原子或者基团 ： 羟
基、 NRcRd、 CO-R5、 -CO-NR6R7、 -CO-O-R8、 卤素或者氰基，
. 杂环基， 其任选取代有彼此独立地选自下述原子或者基团中的一个或者多个基 团： 羟基、 卤素、 (C1-C6) 烷氧基、 (C1-C6) 烷基， 所述的 (C1-C6) 烷基任选取代有一个或者多个 以下基团 ： 羟基、 NRcRd、 -CO-R5 基团、 -CO-NR6R7 基团、 -CO-O-R8 基团、 -NR9-CO-R10 基团、 氰 基或氧代基团 (oxido group)，
R1 表示氢原子、 卤素原子、 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基或者羟基或者氨基 ； 所述 (C1-C6) 烷基可取代有一个或者多个以下的原子或者基团 ： 卤素、 羟基、 氨基或 (C1-C6) 烷氧 基， 且所述 (C1-C6) 烷氧基可取代有一个或者多个以下原子或者基团 ： 卤素、 羟基、 氨基或 (C1-C6) 烷氧基 ；
R3 表示氢原子、 卤素原子或者 (C1-C6) 烷基或者羟基 ；
R4 表示氢原子或者卤素原子 ；
R5 表示氢原子或者 (C1-C6) 烷基 ；
R6 和 R7 可相同或者不同且表示氢原子或者 (C1-C6) 烷基， 或者与 R6 和 R7 它们所连 接的氮原子形成 4- 至 7- 元环， 该环任选包括选自 N、 O 和 S 的另外杂原子 ；
R8 表示 (C1-C6) 烷基 ； R9 和 R10 可相同或者不同且表示氢原子或者 (C1-C6) 烷基 ；
R11 表示 (C1-C6) 烷基 ；
R12 表示氢原子或者 (C1-C6) 烷基 ；
Ra 和 Rb 彼此独立地表示氢原子、 (C1-C6) 烷基， 或者与 Ra 和 Rb 它们所连接的氮原 子形成 4- 至 7- 元环， 该环任选包括选自 N、 O 和 S 的另外杂原子 ；
Rc 和 Rd 表示氢原子或者 (C1-C6) 烷基 ；
所述化合物不包括 (5- 溴苯并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基甲酮和 (5- 甲氧基苯并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基甲酮。
式 (I) 化合物可含有一个或者多个不对称碳原子。因此该化合物以对映异构体或 者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和其混合物 ( 包括外消旋混 合物 ) 构成本发明的一部分。
式 (I) 化合物可以碱形式或者酸加成盐形式存在。该加成盐构成本发明的一部 分。
这些盐可用药用酸来制备， 但是其它有用的酸的盐， 例如， 用于纯化或者分离式 (I) 化合物的盐也构成本发明的一部分。
式 (I) 化合物也可以水合物或者溶剂化物的形式存在， 即其呈缔合者结合有一个 或者多个水分子或者溶剂的形式。该水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
化合物 (5- 溴苯并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基甲酮和 (5- 甲氧基苯 并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基甲酮分别在化合物库 (chemical library) 中 引用， 序号分别为 RN ＝ 382640-89-3 和 RN ＝ 382612-77-3。还没有证实这些化合物有药物 活性或者治疗活性。这些化合物具体地不包括在本发明的式 (I) 化合物中。
一种用于鉴别抑制 cdc 34 的化合物的方法还在文件 US 2006/0211747 中已知， 一 种所要鉴别的化合物为咪唑并 [1， 2-a] 吡啶， 其不包括在本发明的式 (I) 化合物中。
可用作药物的的苯甲酰基 -2- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物， 也在 FR2638161 中已
知。 在本发明的上下文中， 应用如下定义 ：
卤素原子 ： 氟、 氯、 溴或者碘 ；
烷基 ： 直链的、 支链的或者环状的饱和脂肪族基团， 所述基团任选取代有直链的、 支链的或者环状的饱和烷基。 可提及的实例包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔 丁基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 甲基环丙基等基团 ；
(C2-C6) 烯基 ： 直链的或者支链的， 单 - 或者多不饱和的 2 至 6 个碳的脂肪族基团， 所述基团含有例如一个或者两个乙烯性不饱和度 (ethylenicunsaturation) ；
(C1-C6) 烷氧基 ： 基团 O- 烷基， 其中烷基如前定义 ；
(C2-C6) 炔基 ： 直链的或者支链的， 单 - 或者多不饱和的 2 至 6 个碳的脂肪族基团， 所述基团含有例如一个或者两个乙炔性不饱和度 (ethylynicunsaturation) ；
杂芳基 ： 单环或者二环， 不饱和的或者部分不饱和的基团， 所述基团含有 5 至 10 个 原子且包括 1 至 4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子。可提及的杂芳基的实例包括 ： 吡咯基、 呋喃 基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 异噻唑 基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 三嗪基、 吡咯并吡咯基、 吡咯并咪唑基、 吡咯 并吡唑基、 吡咯并三唑基、 咪唑并咪唑基、 咪唑并吡唑基、 咪唑并三唑基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 吲嗪基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 [c] 噻吩基、 吡 咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、 吡唑并吡啶基、 三唑并吡啶基、 四唑并吡啶基、 吡咯并嘧啶基、 咪唑并嘧啶基、 吡唑并嘧啶基、 三唑并嘧啶基、 四唑并嘧啶基、 吡咯并吡嗪基、 咪唑并吡嗪 基、 吡唑并吡嗪基、 三唑并吡嗪基、 四唑并吡嗪基、 吡咯并哒嗪基、 咪唑并哒嗪基、 吡唑并哒 嗪基、 三唑并哒嗪基、 四唑并哒嗪基、 吡咯并三嗪基、 咪唑并三嗪基、 吡唑并三嗪基、 三唑并
三嗪基、 四唑并三嗪基、 呋喃并吡啶基、 呋喃并嘧啶基、 呋喃并吡嗪基、 呋喃并哒嗪基、 呋喃 并三嗪基、 噁唑并吡啶基、 噁唑并嘧啶基、 噁唑并吡嗪基、 噁唑并哒嗪基、 噁唑并三嗪基、 异 噁唑并吡啶基、 异噁唑并嘧啶基、 异噁唑并吡嗪基、 异噁唑并哒嗪基、 异噁唑并三嗪基、 噁二 唑并吡啶基、 噁二唑并嘧啶基、 噁二唑并吡嗪基、 噁二唑并哒嗪基、 噁二唑并三嗪基、 苯并噁 唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噁二唑基、 噻吩并吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 噻吩并吡嗪基、 噻吩并 哒嗪基、 噻吩并三嗪基、 三唑并吡啶基、 噻唑并嘧啶基、 噻唑并吡嗪基、 噻唑并哒嗪基、 噻唑 并三嗪基、 异噻唑并吡啶基、 异噻唑并嘧啶基、 异噻唑并吡嗪基、 异噻唑并哒嗪基、 异噻唑并 三嗪基、 噻二唑并吡啶基、 噻二唑并嘧啶基、 噻二唑并吡嗪基、 噻二唑并哒嗪基、 噻二唑并三 嗪基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 喹噁 啉基、 喹唑啉基、 二氮杂萘基、 苯并三嗪基、 吡啶并嘧啶基、 吡啶并吡嗪基、 吡啶并哒嗪基、 吡 啶并三嗪基、 嘧啶并嘧啶基、 嘧啶并吡嗪基、 嘧啶并哒嗪基、 嘧啶并三嗪基、 吡嗪并吡嗪基、 吡嗪并哒嗪基、 吡嗪并三嗪基、 哒嗪并哒嗪基、 哒嗪并三嗪基。
杂环基 ： 如上定义的杂芳基， 其也可任选为饱和的。
应该注意的是， 在本发明的上下文中， 设想的基团 ( 没有任何偏向 ) 可通过附加 “- 基” 或者其它方法后缀以 “- 基” 命名。例如， “苯并间二氧杂环戊烯 (benzodioxole)” 就 如同 “苯并间二氧杂环戊烯基 (benzodioxolyl)” 。
各压组的化合物如下定义， 且也构成了本发明的一部分。
在作为如前定义的本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 第二组化合物由以下化合物构成， 其中 ： R1、 R2、 R3 和 R4 中至少一个不是氢原子， 其它基团如前定义。
在作为如前定义的本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 第一组化合物由以下化合 物构成， 其中 ： R1 和 R2 中至少一个不是氢原子， 其它基团如前定义。
在作为如前定义的本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 第三组化合物由以下化合 物构成， 其中 ： R2 表示以下基团中的一个 ：
氢原子，
卤素原子，
(C1-C6) 烷基，
具有 5 至 6 个原子的单环杂环基， 所述杂环基任选取代有彼此独立地选自下述的 原子或者基团中的一个或者多个基团 ： 羟基、 卤素、 (C1-C6) 烷氧基、 (C1-C6) 烷基， 所述的 (C1-C6) 烷基任选取代有一个或者多个以下基团 ： 羟基、 NRcRd、 -CO-R5、 -CO-NR6R7、 -CO-O-R8、 -NR9-CO-R10、 氰基或氧代基团 ；
R5 表示氢原子或者 (C1-C6) 烷基 ；
Rc 和 Rd 表示氢原子 ；
其它基团如前定义。 在作为如前定义的本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 第四组化合物由以下化合 物构成， 其中 ： R2 表示以下基团中的一个 ：
氢原子，
卤素原子，
(C1-C6) 烷基，
吡啶基，
其它基团如前定义。
在作为如前定义的本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 第五组化合物由以下化合 物构成， 其中 ： X 表示吡啶基、 苯并噁唑基、 噻吩基、 呋喃基、 苯并间二氧杂环戊烯基或者苯 并噻唑基，
其它基团如前定义。
在作为如前定义的本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 第六组化合物由以下化合 物构成， 其中 ：
R1 表示氢原子或者 (C1-C6) 烷基，
R3 和 R4 表示氢原子 ；
R2 表示氢原子、 氯原子、 甲基或者吡啶基 ；
X 表示苯并噁唑基、 噻吩基、 呋喃基、 苯并间二氧杂环戊烯基或者苯并噻唑基， 所述 的基团经碳原子与式 (I) 化合物的分子的其余部分相连 ；
且 R1 和 R2 中至少一个不是氢，
所述化合物以碱或者酸加成盐的形式存在。
在作为本发明主题的式 (I) 化合物中， 第七组化合物由以下化合物构成， 其中 ：
R1 表示氢原子或者甲基，
R3 和 R4 表示氢原子 ；
R2 表示氢原子、 氯原子、 甲基或者吡啶基 ；
X 表示吡啶基、 苯并噁唑基、 噻吩基、 呋喃基、 苯并间二氧杂环戊烯基或者苯并噻唑 且 R1、 R2、 R3 和 R4 中至少一个不是氢， 所述化合物以碱或者酸加成盐的形式存在。 在作为本发明主题的式 (I) 化合物中， 可具体地提及下述化合物 ： ● (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 ●苯并噁唑 -2- 基 (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 ● (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 呋喃 -3- 基 ) 甲酮 ● (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 噻吩 -2- 基 ) 甲酮 ● (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 噻吩 -3- 基 ) 甲酮 ● (1， 3- 苯并二氧杂环戊烯 -5- 基 )(6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 ● ( 苯并噻唑 -2- 基 )(6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 ● (6- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 噻吩 -2- 基 ) 甲酮 ● (5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 噻吩 -2- 基 ) 甲酮 ● ((6- 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 噻吩 -2- 基 ) 甲酮 根据本发明， 通式 (I) 的化合物可根据在方案 1 中所述的方法制备。基，
方案 1
第一步合成途径 ( 转化步骤 A2) 是将式 (II) 的 2- 氨基吡啶与通式 (III) 的 3- 卤 素 -1-( 杂 ) 芳基丙 -1， 2- 二酮衍生物缩合以产生咪唑并 [1， 2-a] 吡啶环， 所述的式 (II) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， 所述的通式 (III) 中的 Hal 是氯、 溴或者碘原子且 X 如上定 义， 上述途径是根据例如 J-J.Bourguignon et al.inAust.J.Chem.， 50， 719(1997) 所述的 方法进行。
第二步合成途径 ( 转化步骤 B3 或者 B4) 包括使通式 (IV) 的有机金属衍生物与以 下物质反应， 所述通式 (IV) 的衍生物中的 X 如上定义且 M 是锂原子或者 Mg-Hal 基团， 所述
的以下物质包括 ：
- 通式 (V) 的 Weinreb 酰胺 (Weinreb amide)( 或者 N- 烷氧基 -N- 烷基酰胺 )， 其中 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义且不是溴或者碘， 并且 R 和 R ′ ( 可相同或者不同 ) 表示烷 基， 以上是根据在本领域的技术人员所知的方法， 如 Weinreb， S.M.et al.in Tetrahedron Letters(1981)， 22(39)， 3815-18 和 Sibi， M.P.OrganicPreparations and Procedures Iht.1993， 25， 15-40( 转化步骤 B3) 中所述， 或者
- 通式 (VI) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其中 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义且 不是溴或者碘， 并且 Y 表示羟基， 或者通式 (VI) 的反应性盐或者衍生物， 例如酯、 酰卤 (acid halide)、 酸酐或者酰胺， 以上是根据在本领域的技术人员所知的方法， 如 J.March， Advanced Organic Chemistry(Wiley， 5th Ed.2001)p.567and 1213 或者所引的参考文献 ( 转化步骤 B4) 中所述。
转化步骤 B4 可如下进行 ： 使 (VI) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸的反应性衍生 物 ( 例如混合酸酐 ( 其可在原位产生 )) 与式 (IV) 的有机金属衍生物在钯催化剂存在下反 应， 所述的式 (VI) 中的 Y 是羟基且 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义且不是溴或者碘， 所述的式 (IV) 的衍生物中的 X 如上定义且 M 表示硼基， 所述的催化剂例如四 ( 三苯基膦 ) 钯。 第三步合成途径 ( 转化步骤 C2) 包括进行通式 (VII) 的衍生物与式 (VIII) 的衍 生物 R2-Z′的催化偶联反应， 所述的通式 (VII) 的衍生物中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 是 硼基、 锡烷基或者甲硅烷基， 所述的 R2-Z′中的 Z′表示卤素原子例如溴或者碘， 或者磺酰 基氧基， 且 R2 是任选取代的下述基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基。可选择地， 该偶 联反应可在通式 (VII) 的衍生物与衍生物 R2-Z′ (VIII) 间进行， 所述的通式 (VII) 的衍生 物中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 表示卤素原子， 例如溴或者碘， 所述的 R2-Z′ (VIII) 中的 Z′表示反应性基团， 例如硼基、 锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子， 且 R2 是任选取代的下述 基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基。
式 (II) 的 2- 氨基吡啶可根据在文献中或者本领域的技术人员所知的方法来制 备。具体地， 式 (II) 的 2- 氨基吡啶可通过转化步骤 A1， 即催化偶联反应来制备， 其中 R1、 R3 和 R4 如上定义且 R2 是任选取代的下述基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基， 该反应可在 下述物质间进行 ：
- 式 (IX) 的 2- 氨 基 吡 啶 衍 生 物 与 衍 生 物 R2-Z ′ (VIII)， 所 述 的 式 (IX) 的 2- 氨基吡啶衍生物中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 表示硼基、 锡烷基或者甲硅烷基， 所述的 R2-Z′ (VIII) 中的 Z′表示卤素原子例如溴或者碘， 或者磺酰基氧基， 且 R2 是任选取代的 下述基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基，
- 或者式 (IX) 的 2- 氨基吡啶的衍生物与衍生物 R2-Z ′ (VIII)， 所述式 (IX) 的 2- 氨基吡啶的衍生物中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 表示卤素原子， 例如溴或者碘， 所述的 R2-Z′ (VIII) 中的 Z′表示反应性基团， 例如硼基、 锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子， 且 R2 是任选取代的下述基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基。
式 (III) 的 3- 卤素 -1-( 杂 ) 芳基丙 -1， 2- 二酮衍生物可根据本领域的技术人员 所知的方法， 通过相应的 1-( 杂 ) 芳基丙 -1， 2- 二酮的卤化作用来制备。
式 (V) 的 Weinreb 酰胺可根据本领域的技术人员所知的方法， 通过式 (VI) 的酸 或者其反应性衍生物与 N， O- 二烷基胺的偶联反应得到 ( 转化步骤 B2)， 所述的式 (VI) 的
酸中的 Y 表示羟基。该偶联反应可在偶联剂和碱的存在下在惰性溶剂中进行， 所述的偶 联剂例如 CDI(1， 1’ - 羰基二咪唑 )、 EDCI(1-(3- 二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸 盐 )、 HATU(O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基 唑 -1- 基 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基 ) 或者 HBTU(O- 苯并三 六氟磷酸盐 )， 所述的碱例如二异丙基乙胺、 三乙胺或者吡啶， 所述的惰性溶剂例如 THF( 四氢呋喃 )、 DMF( 二甲基甲酰胺 ) 或者二氯甲烷。可选择 地， N， O- 二烷基胺可在催化剂存在下与式 (VI) 的酯反应， 所述的式 (VI) 的酯中的 Y 表示 烷氧基， 所述的催化剂例如三甲基铝 (Weinreb.S.M.et al.， Synth.Commun.1982， 12， 989)。 式 (VI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸的衍生物 ( 其中 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义且 Y 是 (C1-C6) 烷氧基或者羟基或者卤素原子 ) 可通过将式 (II) 的 2- 氨基吡啶与式 (VIII) 的 3- 卤素 -2- 氧代丙酸酯缩合来制备， 所述的式 (II) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， 所述 式 (VIII) 的酯中的 Hal 表示氯、 溴或者碘原子且 Y 是 (C1-C6) 烷氧基， 上述反应在例如 J.G.Lombardino in J.Org.Chem.， 30， 2403(1965) 所述的条件下进行， 接着适当时将酯转 化为酸， 然后转化为酰基氯或者其它反应性衍生物 ( 转化步骤 B1)。
式 (VII) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物 ( 其中 X、 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 表示卤 素原子或者硼基、 锡烷基或者甲硅烷基 ) 可通过将式 (II) 的 2- 氨基吡啶与通式 (III) 的 3- 卤素 -1-( 杂 ) 芳基丙 -1， 2- 二酮的衍生物缩合来制备 ( 转化步骤 C1)， 所述的式 (II) 中 的 Z、 R1、 R3 和 R4 如上定义， 所述的通式 (III) 的衍生物中的 Hal 表示氯、 溴或者碘原子， 以 上反应在上述用于通过转化步骤 A2 制备通式 (I) 的产物的条件下进行。
可选择地， 式 (VII) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物 ( 其中 X、 R1、 R3 和 R4 如上定义 且 Z 表示卤素原子或者硼基、 锡烷基或者甲硅烷基 ) 可如下制备 ： 使通式 (IV) 的有机金属 衍生物与式 (XI) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸或者其反应性衍生物例如酰基氯反应 ( 转 化步骤 D4)， 或者与式 (X) 的相应的 Weinreb 酰胺反应 ( 转化步骤 D3)， 与其它任选经保护的 反应性官能团反应， 所述的通式 (IV) 的有机金属衍生物中的 X 如上定义且 M 表示锂原子或 者 Mg-Hal 基团， 所述的式 (XI) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸中的 R1、 R2、 R3、 R4 和 Z 如上 定义且不是溴或者碘， 且 Y 表示羟基， 以上反应在上述用于通过转化步骤 B3 或者 B4 制备通 式 (I) 的产物的条件下进行。
式 (X) 和 (XI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物可通过将式 (IX) 的 2- 氨基吡啶与 式 (VIII) 的 3- 卤素 -2- 氧代丙酸酯缩合来制备， 所述的式 (IX) 的 2- 氨基吡啶中的 Z、 R1、 R3 和 R4 如上定义， 所述的式 (VIII) 的 3- 卤素 -2- 氧代丙酸酯中的 Hal 表示氯、 溴或者碘 原子且 Y 是 (C1-C6) 烷氧基， 以上反应根据上述用于制备式 (V) 和 (VI) 的衍生物 ( 转化步 骤 D1) 的方法进行。
式 (VII)、 (IX) 或者 (X) 的衍生物与式 (VIII) 的产物的偶联反应可通过本领 域的技术人员所知的任意方法进行， 特别是在铜基或者钯基催化剂 (copper-based or palladium-based catalyst) 和配基存在下进行所述方法， 所述配基例如膦， 以上反应根据 或者类似于例如下述的参考文献或者其所引的参考文献中所述的方法进行 ：
-Suzuki- 型反应 ： N.Miyaura， A.Suzuki， Chem.Rev.， 95， 2457， (1995)，
-Stille- 型反应 ： V.Farina et al.， Org.React.， 50， 1(1997)，
-Hiyama- 型反应 ： T.Hiyama et al.， Top.Curr.Chem.， 2002， 219， 61(2002)，
-Negishi- 型反应 ： E.Negishi et al.， Chem.Rev.， 103， 1979(2003)，
-Bellina- 型反应 ： M.Miura et al.， Chem.Lett.， 200(2007)。
为了进行偶联反应， 可行的是作为中间体产生有机金属衍生物， 例如锌衍生物， 但 不分离该衍生物。
根据本发明， 通式 (I)、 (II) 和 (VI) 的化合物也可根据在方案 2 中所述的方法来 制备， 即将通式 (XII)、 (XIII) 或者 (XIV) 的化合物分别转化为通式 (I)、 (VI) 和 (II) 的化 合物， 所述的通式 (XII)、 (XIII) 或者 (XIV) 的化合物中的 R1、 R3、 R4 和 X 如上定义， Y 是羟 基、 烷氧基或者 N- 烷氧基 -N- 烷基氨基且 W 是允许式 R2 的杂环构建的前体基团， 以上转化 反应根据本领域的技术人员所知的方法进行 ( 转化步骤 G1、 G2 和 G3)。
方案 2
作为例子， W 可以表示 ：
-2- 卤代酰基例如溴代乙酰基， 或者 1- 卤代 -2- 氧代烷基例如 1- 溴 -2- 氧代乙 基， 所述 2- 卤代酰基或 1- 卤代 -2- 氧代烷基可通过用硫脲衍生物、 硫代酰胺衍生物、 胍衍 生物、 脲衍生物或者酰胺衍生物进行处理转化为下述物质 ： 例如， 噻唑基、 咪唑基或者噁唑 基；
- 炔基， 例如乙炔基， 其可转化为 1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ；
- 氰基， 其可转化为例如二氢咪唑基 (2) 或者 1， 3， 4- 三唑 -2- 基。
通式 (XII) 的化合物可由式 (XIII) 的化合物得到， 该反应在就制备式 (I) 的化合 物所述的条件下进行， 由式 (V) 或者 (VI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物通过转化步骤 B2 或 者 B4 来制备。
通式 (XIII) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物可由式 (XIV) 的氨基吡啶得到， 该反应
在就将式 (II) 的氨基吡啶通过转化步骤 A2 转化为通式 (I) 的化合物所述的条件下进行。
如果是期望或者必要时， 为了得到式 (I) 的产物或者转化为式 (I) 的其它产物， 式 (I) 的产物和式 (II)、 (V) 或者 (VI) 的前体可按照任意顺序进行一种或多种下述的转化反 应：
a) 酸官能团的酯化或者酰胺化反应，
b) 酯官能团水解为酸官能团的反应，
c) 羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应，
d) 醇官能团氧化为醛或者酮官能团的反应，
e) 烯基氧化为醛或者酮官能团的反应，
f) 羟基烷基脱水 (dehydration) 为烯基的反应，
g) 烯基或者炔基全氢化或者部分氢化为烯基或者烷基的反应，
h) 卤代衍生物与有机金属衍生物的催化偶联反应， 所述的有机金属衍生物例如锡 或者硼的衍生物， 该反应为了引入烷基、 烯基、 炔基、 芳基或者杂芳基取代基，
i) 卤代衍生物的转化反应， 其目的是引入硼基、 锡烷基或者甲硅烷基取代基，
i) 对反应官能团进行保护的反应，
k) 受保护的反应官能团上进行的保护基的脱除反应，
l) 与无机酸或者有机酸或者与碱的成盐反应 (salification)， 以得到相应的盐 ；
m) 外消旋形式的拆分反应以得到对映异构体，
因此适当时获得的所述的式 (I) 的产物以任意可能的异构形式、 外消旋混合物、 对映异构体和非对映异构体形式存在。
在方案 1 中， 当未描述起始化合物和反应物的制备方法时， 起始化合物和反应物 可商购得到或者描述在文献中， 或者也可根据在此所述的或者本领域的技术人员所知的方 法来制备。
下述的实施例描述了本发明的某些化合物的制备方法。 这些实施例不是对本发明 进行限制而是仅用来举例说明本发明。举例说明的许多化合物在下文中的表格中提到， 该 表格举例说明了本发明的多种化合物的化学结构和物理性质。 具体实施方式
实施例 1 ： (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
向冷却至 -20℃的 1.03g 2- 碘化吡啶在 25mL 四氢呋喃中的溶液中逐滴加入 6mL 1M 乙基溴化镁在叔丁基甲酯中的溶液。将反应混合物在 -20℃搅拌 20 分钟。加入 0.24g N- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺。将反应混合物在 -20℃搅拌 2 小时。移除冷水浴并再继续搅拌 2 小时。加入 10mL 饱和氯化铵溶液、 10mL 水和 40mL 乙酸 乙酯。在通过沉降分离各相后， 将有机相经硫酸镁干燥并减压蒸干。残余物在硅胶柱上通 过色谱进行纯化 ( 用 95/5 二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱 )。 将含有所要产物的馏分合并并 减压浓缩至干燥， 得到 0.153g(6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )- 吡啶 -2- 基甲酮， 其形 式为白色固体。
实施例 2 ： 1， 3- 苯并噁唑 -2- 基 (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
在 -78℃向 163mg 1， 3- 苯并噁唑在 THF 中的溶液中加入 0.85mL 1.6M 正丁基锂在己烷中的溶液。30 分钟后， 加入 163mg N- 甲氧基 -N- 甲基酰胺在 THF 中的溶液并将反应混 合物在室温搅拌 16 小时。加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相 经硫酸镁干燥并减压蒸干。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用 95/5 二氯甲烷和甲 醇的混合物洗脱 )。 将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 36mg 1， 3- 苯并噁 唑 -2- 基 (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酮， 其形式为白色固体。
实施例 3 ： (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 呋喃 -3- 基 ) 甲酮
向 98mg 6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸在 2mL 二噁烷的溶液中加入 288mg 一 缩二碳酸二甲酯、 23mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯和 154mg 呋喃 -3- 基硼酸。 将反应混合物在 110℃ 加热 16 小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液然后将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经 硫酸钠干燥并减压蒸干。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用 95/5 二氯甲烷和甲醇 的混合物洗脱 )。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 23mg(6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 呋喃 -3- 基 ) 甲酮， 其形式为黄色固体。
实施例 4 ： (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 噻吩 -2- 基 ) 甲酮
向冷却至 0℃的 100mg N- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺 溶液中逐滴加入 1.1mL 1M 噻吩 -2- 基溴化镁在 THF 中的溶液。将反应介质在室温搅拌 16 小时。加入饱和氯化铵溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并 减压蒸干。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用 9/1 二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗 脱 )。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 65mg(6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 基 )( 噻吩 -2- 基 ) 甲酮， 其形式为白色固体。 下述的中间体用于制备本发明的化合物。
中间体 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺
向 0.784g 6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸在 12mL 二氯甲烷的溶液中加入 1.67mL 三乙胺、 1.53g 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 1.08g 1- 羟基 苯并三唑。将反应混合物在室温搅拌 20 分钟。加入 0.39g N-O- 二甲基羟基胺。将反应混 合物在室温搅拌 4 小时。加入 60mL 二氯甲烷和 30mL 水。在通过沉降分离各相后， 将有机 相经硫酸镁干燥， 过滤并减压蒸干然后在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用体积比为 95/5 二 氯甲烷和甲醇的混合物洗脱 )。 将含有产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 0.6g N- 甲 氧基 N- 甲基 6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺， 其形式为白色固体。 1
H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 3.42( 宽单峰， 3H) ； 3.75(s， 3H) ； 7.37(dd， J ＝ 2.0 和 9.5Hz， 1H) ； 7.67(d， J ＝ 9.5Hz， 1H) ； 8.39(s， 1H) ； 8.85(d， J ＝ 2.0Hz， 1H). +
质谱 (LCMS) ： m/z 240 ： [M+H] .
中间体 2 ： N- 甲氧基 -N- 甲基 -5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺
N- 甲氧基 -N- 甲基 -5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺由 5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸制备， 反应条件与在制备中间体 1 中所述的条件类似。 1
H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 2.64(s， 3H) ； 3.47( 宽单峰， 3H) ； 3.77(s， 3H) ； 6.85( 宽二重峰， J ＝ 7.0Hz， 1H) ； 7.30(dd， J ＝ 7.0 和 9.0Hz， 1H) ； 7.51( 宽二重峰， J ＝ 9.0Hz， 1H) ； 8.21(s， 1H).
质 谱 (EI) ： m/z 219 ： [M+.] ， m/z 188 ： [M+.]-OCH3 ， m/z 159( 基 峰 ) ： [M+.]-C2H6NO.
中间体 3 ： N- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺
N- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺由 6- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸制备， 反应条件与在制备中间体 1 中所述的条件类似。
质谱 (EI) ： m/z 219 ： [M]+， m/z 188 ： [M-OCH3]+， m/z 159( 基峰 ) ： [M-C2H6NO]+.
中间体 4 ： N- 甲氧基 -N- 甲基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺
1.6-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 -2- 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 羧酸乙酯氢溴酸盐 .
向 4g 2- 氨基 -5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 吡啶在 40mL 1， 2- 二甲氧基乙烷的溶液中加入 4.26g 3- 溴 -2- 氧代丙酸乙酯。将反应混合物在 20℃搅 拌 40 小时。沉淀通过抽滤滤出， 用少量的 1， 2- 二甲氧基乙烷和戊烷洗涤然后吸收在 50mL 乙醇中并回流 1 小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。所得的油状物重新在乙醚中溶解并 将溶液减压浓缩。将固体通过抽滤滤出并用少量乙醚洗涤得到 3.78g 6-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯氢溴酸盐， 其形式 为白色固体。 1
H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 1.27-1.38(m， 15H)， 4.36(q， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 7.59(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.97(s， 1H). 质谱 (EI) ： m/z 316[M]+， 244[M-CO2Et+H]+.
2.6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将含有以下物质的混合物在 110℃加热 2 小时 ： 3.18g 碳酸铯、 25mL 二噁烷、 9.3mL 水、 500mg 2- 碘化吡啶、 89mg[1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯和 848mg 6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯氢溴酸盐， 然后部分浓缩并用二氯甲烷稀释并过滤。将有机相用水洗涤并经硫酸镁干燥， 过滤并减压 浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和环己烷 (80/20) 的混 合物洗脱 )。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 317mg 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为棕色油状物。 1
H NMR 光 谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表 示 ) ： 1.34(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 4.33(q， J＝ 7.0Hz， 2H)， 7.42(ddd， J ＝ 7.5， 5.5， 2.0Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.85-8.02(m， 2H)， 8.07(dd， J ＝ 9.3， 2.0Hz， 1H)， 8.64(s， 1H)， 8.70( 宽二重峰， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 9.36( 宽单峰， 1H).
质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 268[M+H]+.
3： 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸 .
将 1.78mL 2M 氢氧化锂水溶液加入到 317mg 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 羧酸乙酯在 3.64mL 四氢呋喃和 0.16mL 甲醇混合物的溶液中。将反应混合物在 25℃ 搅拌 3 小时然后在 0℃逐滴用 2N 盐酸 HCl 处理直到 pH 达到 4。20 分钟后将形成的沉淀通 过抽滤滤出并用乙醚洗涤， 然后在 48℃减压干燥， 得到 280mg 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为糊状粉红色固体。 1
H NMR 光 谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表 示 ) ： 7.47(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 7.99(dt， J ＝ 8.5， 2.0Hz， 1H)， 8.06(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 8.31( 宽二重峰， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 8.73(m， 2H)， 9.52( 宽单峰， 1H).
4.N- 甲氧基 -N- 甲基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺
N- 甲氧基 -N- 甲基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺由 6- 吡 啶 -2- 基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸制备， 反应条件与在制备中间体 1 中所述的条件类 似。 1
H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 3.45( 宽单峰， 3H)， 3.78(s， 3H)， 7.41(ddd， J ＝ 7.6， 5.4， 1.2Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.94(td， J ＝ 7.6， 2.0Hz， 1H)， 8.00( 宽 二重峰， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.05(dd， J ＝ 9.3， 2.0Hz， 1H)， 8.53(s， 1H)， 8.70( 宽二重峰， J＝ 5.4Hz， 1H)， 9.38( 宽单峰， 1H).
质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 283[M+H]+.
下表举例说明了根据本发明的化合物的许多实施例的化学结构 ( 表 1) 和光谱表 征 ( 表 2)。
在这些表中， 所述的化合物以碱的形式存在 ； “Me” 表示甲基。
表1
表2表征1化合物 1H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.42(dd， J ＝ 2.0 和 10.0Hz， 1H)， 7.69 至 7.74(m， 2H)， 8.08( 宽三重峰， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.13( 宽二 重峰， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.80( 宽二重峰， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 8.95(d， J ＝ 2.0 Hz， 1H)， 9.08(s， 1H). 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 258[M+H]+， 存在 1 个 Cl
化合物表征21H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.48(dd， J ＝ 2.0 和 9.5Hz，1H)， 7.59(dt， J ＝ 1.0 和 7.5Hz， 1H)， 7.68(dt， J ＝ 1.0 和 7.5Hz， 1H)， 7.77( 宽二重峰， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 7.97( 宽二重峰， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 8.04 ( 宽二重峰， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 9.08(dd， J ＝ 1.0 和 2.0Hz， 1H)， 9.37(d， J＝ 1.0Hz， 1H). 质谱 (CI) ： m/z 298[M+H]+， 存在 1 个 Cl 31H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.03( 宽二重峰， J ＝ 2.0Hz，1H)， 7.44(dd， J ＝ 2.0 和 9.5Hz， 1H)， 7.77( 宽二重峰， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 7.87(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.57( 宽单峰， 1H)， 8.89( 宽二重峰， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 9.09( 宽二重峰， J ＝ 2.0Hz， 1H). + 质谱 (CI) ： m/z 247[M+H] ， 存在 1 个 Cl 41H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.33(dd， J ＝ 4.0 和 5.0Hz， 1H)， 7.47(dd， J ＝ 2.0 和 9.5Hz， 1H)， 7.79( 宽二重峰， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 8.11(dd， J ＝ 1.5 和 5.0Hz， 1H)， 8.62(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)， 8.70(dd， J ＝ 1.5 和 4.0Hz， 1H)， 8.90(dd， J ＝ 1.0 和 2.0Hz， 1H). + 质谱 (CI) ： m/z 263[M+H] ， 存在 1 个 Cl 51H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.44(dd， J ＝ 2.0 和 9.5Hz， 1H)， 7.68(dd， J ＝ 3.0 和 5.0Hz， 1H)， 7.78( 宽二重峰， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 1H)， 8.59(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)， 8.90(dd， J＝ 7.85(dd， J ＝ 1.5 和 5.0Hz， 1.0 和 2.0Hz， 1H)， 9.19(dd， J ＝ 1.5 和 3.0Hz， 1H). 质谱 (CI) ： m/z 263[M+H]+， 存在 1 个 Cl61H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 6.17(s， 2H)， 7.11(d， J ＝ 8.5 Hz， 1H)， 7.43(dd， J ＝ 2.0 和 9.5Hz， 1H)， 7.79( 宽二重峰， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.19(dd， J ＝ 2.0 和 8.5Hz， 1H)， 8.54(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)， 8.89(dd， J ＝ 1.0 和 2.0Hz， 1H). + 存在 1 个 Cl 质谱 (CI) ： m/z 301[M+H] ，71H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.48(dd， J ＝ 2.0 和 9.5 Hz， 1H)， 7.63 至 7.76(m， 2H)， 7.78( 宽二重峰， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 8.30 (m， 2H)， 9.06(dd， J ＝ 1.0 和 2.0Hz， 1H)， 9.39(d， J ＝ 1.0Hz， 1H). + 存在 1 个 Cl 质谱 (CI) ： m/z 314[M+H] ，
化合物表征81H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 2.31(s， 3H)， 7.27(dd， J ＝ 9.3， 1.5Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 4.0， 4.9Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 9.3Hz， 1 H)， 8.07(dd， J ＝ 4.9， 1.0Hz， 1H)， 8.41( 宽二重峰， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 8.58 (s， 1H)， 8.70(dd， J ＝ 4.0， 1.0Hz， 1H) 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 243[M+H]+.91H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 2.68(s， 3H)， 6.91(d， J ＝ 6.6 Hz， 1H)， 7.33(dd， J ＝ 5.1， 4.1Hz， 1H)， 7.37(dd， J ＝ 9.1， 6.6Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 8.09(dd， J ＝ 5.1， 1.5Hz， 1H)， 8.53(s， 1H)， 8.73 (dd， J ＝ 4.1， 1.5Hz， 1H) 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 243[M+H]+. H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.34(dd， J ＝ 5.0， 3.8Hz， 1H)， 7.43(ddd， J ＝ 7.6， 4.7， 1.1Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 7.96(td， J ＝ 7.6， 2.0Hz， 1H)， 8.03( 宽二重峰， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.08-8.16(m， 2H)， 8.69-8.75(m， 2H)， 8.77(s， 1H)， 9.42( 宽单峰， 1H). + 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 306[M+H] .101本发明的化合物进行了药理学试验， 该试验用于测定化合物对 NOT 的调节作用。
对 N2A 细胞的体外活性的评价
本发明的化合物的活性在一种细胞系 (N2A) 上评价， 该细胞系内源性地表达小鼠 Nurrl 受体并用 NOT 结合反应元件 (NBRE， NOT binding responseelement) 稳定地转染， 该 NBRE 偶联到萤光素酶报告基因 (luciferase reportergene) 上。EC50 值在 0.01 和 1000nM 之间。本试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A 细胞系来自标准商业来源 (ATCC)。 Neuro-2A 克隆系由起源于小鼠 A 白化 体品系 (A albino strain) 的自生瘤得到， 该 A 白化体品系由 R.JKlebe 等生产。Neuro-2A 细胞系随后用 8NBRE- 萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE 细胞在 75cm2 的培养瓶中培养至融 合， 该培养瓶含有补充有 10％胎牛血清、 4.5g/l 葡萄糖和 0.4mg/ml 遗传霉素的 DMEM。培 养一周后， 细胞用 0.25％胰蛋白酶复原 30 秒， 然后重新悬浮在无酚红的且含有 4.5g/l 葡 并置于白色的、 底部透明的 96 孔板中。在加入 萄糖和 10％ Hyclone 脱脂血清的 DMEM 中， 产物前， 细胞以比例为每孔 60000 个细胞 (75μl) 静置 24 小时。加入 25μl 产物并再孵育 24 小时。在测量当天， 向每个孔中加入等体积 (100μl) 的 Steadylite， 等候 30 分钟以实 现细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后， 将细胞板在微量培养板发光 -2 计数器上进行测量。产物以 10 M 的母液形式制备， 然后在 100％ DMSO 中稀释。在与细胞 一起孵育之前， 每种产物浓度预先在培养基中稀释， 因此含有终浓度为 0.625％的 DMSO。
例如， 化合物 4 的 EC50 值为 4.7nM。
因此显示出本发明的化合物对 NOT 具有调节作用。
因此选自如上定义的式 (I) 化合物的化合物， 和 (5- 溴苯并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 基甲酮和 (5- 甲氧基苯并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 基甲酮，
和这些化合物与药用酸的加成盐， 可用于药物的制备， 所述药物治疗性用于治疗或者预防 涉及 NOT 受体的疾病。
因此， 根据另一方面， 本发明的一个主题是药物， 其含有选自如上定义的式 (I) 化 合物的化合物， 和 (5- 溴苯并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 基甲酮和 (5- 甲氧基 苯并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 基甲酮， 和这些化合物与药用酸的加成盐， 更具 体地是所述药物含有式 (I) 化合物或者其与药用酸的加成盐。
这些药物用于治疗， 特别是用于治疗和预防以下疾病 ： 神经变性疾病， 例如帕 金森病、 阿尔茨海默病、 tau 病变 ( 例如， 进行性核上性麻痹、 额颞痴呆、 皮质基底变性 (corticobasal degeneration)、 皮克病 ) ； 脑 外 伤， 例如局部缺血和颅创伤和癫痫 ； 精 神病， 例如精神分裂症、 抑郁、 精神活性物质依赖 (substance dependence)、 注意缺陷障 碍伴多动 ； 中枢神经系统的炎性疾病， 例如多发性硬化症、 脑炎、 脊髓炎和脑脊髓炎以及 其它炎性疾病， 例如血管病状 (vascular pathology)、 动脉粥样硬化、 关节炎症 (joint inflammation)、 关节病、 类风湿性关节炎、 骨关节炎、 克罗恩病、 溃疡性结肠炎 ； 过敏性 炎性疾病， 例如哮喘、 自身免疫性疾病， 例如 1 型糖尿病、 狼疮、 硬皮病、 吉 - 巴综合征 (Guillain-Barrésyndrome)、 阿狄森 ( 氏 ) 综合征和其它免疫介导的疾病 ； 骨质疏松症 ； 癌 症。
因 此， 本 发 明 涉 及 选 自 如 上 定 义 的 式 (I) 化 合 物 的 化 合 物， (5- 溴 苯 并 呋 喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 基甲酮和 (5- 甲氧基苯并呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 基甲酮， 和这些化合物与药用酸的加成盐， 用于治疗或者预防上述的一种疾病。
根据具体的实施方案， 这些药物的用途是治疗或者预防上述的一种疾病， 不包括 癌症。
根据另一个具体的实施方案， 这些药物的用途是治疗或者预防上述的一种疾病， 不包括炎性疾病。
根据另一方面， 本发明涉及选自上面提到的化合物的化合物在制备旨在用于治疗 或者预防一种上面提到的疾病的药物中的用途。
这些化合物也可用作与移植物和 / 或干细胞移植术结合的治疗。
根据另一个方面， 本发明涉及药物组合物， 其含有作为有效成分的选自如上定义 的化合物的化合物。 这些药物组合物含有有效剂量的至少一种选自如上定义的化合物的化 合物， 或者所述化合物的其药用盐， 和至少一种药用赋形剂。
所述的赋形剂根据药物形式和理想的给药方法选自本领域的技术人员所知的常 用赋形剂。
本发明的药物组合物用于口服、 舌下给药、 皮下给药、 肌内给药、 静脉内给药、 表面 给药 (topical)、 局部给药 (local)、 气管内给药、 鼻内给药、 经皮给药或者直肠给药， 上述 的式 (I) 的有效成分或者其盐， 可作为混有标准药物赋形剂的混合物以单位给药的形式给 予动物和人类， 用于预防或者治疗上述的紊乱或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式， 例如片剂、 软明胶胶囊剂或者硬明胶胶 囊剂、 粉末剂、 颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂、 舌下给药、 口腔给药、 气管内给药、 眼内给 药和鼻内给药形式， 用于经吸入给药、 表面给药、 经皮给药、 皮下给药、 肌内给药或者静脉内 给药的形式、 直肠给药形式， 和埋植剂。对于表面给药， 本发明的化合物可在乳膏剂、 凝胶剂、 软膏剂或者洗剂 (lotion) 中使用。
作为举例， 呈片剂形式的本发明的化合物的单位给药形式中可包括以下组分 ：
本发明的化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交联羧甲纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
也包括其中更高剂量或者更低剂量均适用的特殊病例 ； 该剂量不背离本发明的内 容。根据常规实践， 适于每个患者的剂量由医生根据给药方法和所述的患者的体重和反应 来确定。
根据另一方面， 本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法， 该方法包括给予 患者有效剂量的选自如上定义的化合物的化合物或者其药用盐。
可理解的是， 如上定义的所有主题， 特别是药物、 药物组合物和治疗方法， 也更特 别地应用于如前定义的亚组的化合物中。22