说明书一种卡非佐米中间体的制备方法及其中间体化合物
技术领域
本发明涉及涉及一种用于多发性骨髓瘤治疗药物Carfilzomib(卡非佐米)的关键中间体(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的制备方法，属于医药制造技术领域。
技术背景
卡非佐米(Carfilzomib)是美国OnyxPharmaceuticalsInc制药公司申请蛋白酶抑制剂，商品名Kyprolis，用于治疗多发性骨髓瘤。该药为注射液，于2012年7月获美国FDA批准上市，用于采用其他药物治疗后失败的多发性骨髓瘤患者的治疗。而(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐I是制备卡非佐米的一个关键中间体。(WO2005105827)
对于该关键中间体的合成，目前已报道的方法有以下几种：
WO2009045497公开了以下路线，以L-亮氨酸为起始原料，经Boc保护，Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，环氧化和三氟乙酸脱Boc保护5步反应得到(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐中间体。在该方法中，第二步所用到的较为昂贵的2-丙烯基溴化镁为底物的4倍量，同时环氧化时的选择性小于2:1，主产物收率仅为40％。由于该路线成本高同时环氧化选择性差，因此并不利于该中间体的大量工业化生产。
US20050256324公开了以下合成路线，同样以L-亮氨酸为起始原料，经Cbz保护，Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，硼氢化钠还原，环氧化，Swern氧化和脱Cbz成三氟乙酸盐7步反应，虽然增加步骤后提高立体选择性至9:1，但还原-环氧化-氧化三步的总收率为34％，虽提高了立体选择性但步骤增长同样不利于该中间体的大量工业化生产。
CN104230857A公开了以下合成路线，同样以L-亮氨酸为起始原料,R1和R2同时为叔丁氧羰基或苄氧羰基或者R1和R2其一为叔丁氧羰基另一为苄氧羰基。该方法的缺陷在于叔丁氧羰基的空间位阻大，该氮原子难以再继续接另一个叔丁氧羰基或者苄氧羰基，导致收率低，另外需要大量使用价格昂贵的缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，成本较高，不适合工业化生产。
Chemistry-AEuropeanJournal，18(22)，6750-6753报道了该中间体不对称环氧化的合成方法。该方法利用金属锰的手性配合物为催化剂诱导不对称环氧化使选择性提高至7:1，但由于该手性配合物并未商品化，因此该方法的工业化依然困难。
因此，本领域需要开发新的原料廉价、简便、高效的合成方法，以利于该中间体的工业化生产。
发明内容
本发明公开了一种卡非佐米关键中间体的新型制备方法。该方法以L-亮氨酸为起始原料，保护氨基上两个活泼氢得到化合物V，V经过Weinreb酰胺化得到化合物IV，IV与2-丙烯基溴化镁反应得到化合物III，III经过环氧化反应得到化合物II，II经过脱氨基保护得到化合物I。本发明的制备方法操作简单、总收率高、成本低、选择性高，适合工业化生产。
本发明所公开的卡非佐米的中间体化合物I的制备方法包括以下步骤：
(1)、L-亮氨酸在碱性条件下，在有机溶剂中与本领域常用苄基氨基保护试剂反应，制得化合物V；
所述苄基保护试剂为溴化苄或氯化苄,优选为溴化苄；
所述碱为碳酸钠或者碳酸钾或者碳酸铯或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者吡啶或者三乙胺或者二异丙基乙基胺中的一种或几种的混合物，优选为碳酸钾；
所述碱：L-亮氨酸的摩尔比为1:1～10:1，优选为2:1～5:1；
所述L-亮氨酸：苄基保护试剂的摩尔比为1:2～1:6，优选为1:3～1:5；
所述的有机溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环或者乙腈或者N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种的混合物，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度为室温至溶剂回流温度，优选为回流温度。
反应时间以TLC检测原料斑点消失为止，通常为4～48小时，较佳的为8～15小时。
(2)、化合物V在无水有机溶剂中与缩合剂及缩合促进剂作用下与N，O-二甲基羟胺盐酸盐发生Weinreb酰胺化反应，制得化合物IV，所述的缩合剂及缩合促进剂为本领域中常用缩合剂及缩合促进剂；
所述酰胺化反应活化剂可以是N,N'-羰基二咪唑(CDI)或者4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者1-羟基苯并三唑(HOBT)中的一种或几种的混合物，优选为CDI；
所述酰胺化反应活化剂：L-亮氨酸的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:1～1:2.5；
所述化合物V：N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1～1:2；
所述的无水有机溶剂为无水四氢呋喃或者无水二氯甲烷或者三氯甲烷或者无水1,4-二氧六环或者无水乙腈中的一种或几种的混合物，优选为无水四氢呋喃。
反应温度为0℃～溶剂回流温度，优选为0℃～25℃。
反应时间以TLC检测原料斑点消失为止，通常为2～24小时，优选为为4～8小时。
(3)、化合物IV在无水有机溶剂中，低温下与2-丙烯基溴化镁反应，制得化合物III，所述的反应方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，反应步骤参考WO2009045497专利所公开的路线；
所述无水有机溶剂为无水四氢呋喃或者无水乙醚，优选为无水四氢呋喃；
所述低温条件为-15℃～5℃，优选为-15℃～0℃；
所述化合物IV：2-丙烯基溴化镁的摩尔比为1:1～1:6，优选为1:1.5～1:4.5；
反应时间以TLC检测原料斑点消失为止，通常为2～24小时，优选为为4～8小时。
(4)、在有机溶剂中，氧化剂作用下，化合物III发生环氧化反应，制得化合物II，所述的环氧化反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如专利WO2009045497所描述的路线；
所述氧化剂为双氧水或者间氯过氧苯甲酸或者次氯酸钠或者次氯酸钙的一种或几种的混合物，优选次氯酸钙；
所述化合物III：氧化剂的摩尔比为1:1.5～1:7，优选为1:2～1:5；
所述有机溶剂为水或者N,N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷或者三氯甲烷或者醋酸中的一种或几种的混合物，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
(5)、化合物II有机溶剂中，三氟乙酸存在下，经过金属催化剂的作用氢化脱去苄基，制得化合物I，所述的脱苄基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如WO2012/47543A1所描述的方法。
所述金属催化剂为钯/炭或者氢氧化钯或者雷尼镍中的一种或者几种的混合物，优选为钯/炭；
所述化合物II：金属催化剂的摩尔比为1:0.005～1:0.05，优选为1:0.005～1:0.02；
所述有机溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃或者1,4-二氧六环或者甲醇或者乙醇或者乙醚中的一种或者几种的混合物。
本发明方法的优点主要在于：
(1)通过使用两个苄基保护氨基，屏蔽氨基上两个活泼氢，降低了贵重试剂2-丙烯基溴化镁的用量，避免使用价格昂贵的缩合剂，降低了合成工艺的成本；
(2)两个苄基能有效增大羰基邻位的位阻使环氧化反应的立体选择性提高，减少了副产物的比例；
(3)整条合成路线反应条件温和，每步收率良好，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例1：
(1)N,N-二苄基-L-亮氨酸的制备
将L-亮氨酸(262g,2mol)和溴化苄(697g,4.1mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(3000ml)中，再加入无水碳酸钾(552g,4mol)，加热回流，反应9小时，TLC检测原料斑点消失，浓缩除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出水层，用1N盐酸调PH至3，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到N,N-二苄基-L-亮氨酸541.1g，收率87％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm12.48(br,1H),7.34-7.15(m,10H),4.19(s,4H),3.93-3.88(m，1H),1.72-1.65(m,2H),1.54-1.49(m,1H),0.89-0.86(m，6H)。ESI/MS：m/z＝312(M+H)+。
(2)N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺的制备
将N,N-二苄基-L-亮氨酸(466.8g,1.5mol)加入到无水四氢呋喃(2800ml)中，降温至0℃，依次加入N，N’-羰基二咪唑(267.3g,1.65mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(160.9,1.65mol)，升温至25℃，反应4小时，TLC检测原料斑点消失，加入稀盐酸，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺483g，收率91％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.35-7.16(m,10H),4.74(s,4H)，3.82(s，3H)，3.29(s，3H)，1.86-1.77(m，1H)，1.45-1.37(m，2H)，1.35-1.31(m，1H)，0.91-0.88(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝355(M+H)+。
(3)(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮的制备
将N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺(424.8g,1.2mol)加入到无水四氢呋喃(3500ml)中，通入氮气，降温至-15℃，缓慢滴加2-丙烯基溴化镁(3.6L,0.5M,1.8mol)，完毕，升温至0℃，反应4小时，TLC检测原料斑点消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，有固体生成，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮337.6g，收率84％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.34-7.15(m,10H),6.24(s，1H)，5.91(s，1H)，4.39(s,4H)，1.91(s，3H)，1.87-1.79(m，1H)，1.46-1.39(m，2H)，1.33-1.27(m，1H)，0.90-0.87(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝336(M+H)+。
(4)(S)-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮的制备
向反应瓶中加入800mL水，降温至5℃以下，分批加入次氯酸钙(416g)，控制加料温度低于5℃。次氯酸钙加完后搅拌10min后滴加3200mlDMF，保持5℃以下搅拌1小时，后滴加(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮(310.4g，0.87mol)的DMF(800mL)溶液。加完后升至室温反应3小时。TLC检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体(S)-4-(二苄基氨基)-2,6-二甲基庚-1-烯-3-酮207g，收率71％，纯度为98％，同时得到差相异构体(S)-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮22.5g，纯度为96％，R构型环氧与S构型环氧比例为9.2∶1。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.36-7.14(m,10H)，4.32(s,4H)，3.65(t，1H，J＝6.0Hz)，2.13(s，2H)，1.88-1.75(m，1H)，1.40(m，2H)，0.90-0.87(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝352(M+H)+。
(5)(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的制备
将(S)-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮(175.5，0.5mol)加入到甲醇(1200ml)中，加入三氟乙酸(57g，0.5mol)，用氮气置换反应瓶中的空气，加入10％钯/碳(5g)，反应瓶口接通氢气源，室温反应24小时，TLC检测原料斑点消失，过滤(注意不能完全抽干！)，用甲醇洗涤滤渣，滤液浓缩，重结晶得白色固体(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐109.8g，收率82％
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.17(s，2H)，4.02(dd，J＝12.5，2.1Hz，1H)，3.21(d，J＝8.7Hz，1H)，3.08(d，J＝8.8Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.47(s，3H)，1.45-1.37(m，1H)，1.42(s，9H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)；ESI/MS：m/z＝172.23(M+H)+。
实施例2：
(1)N,N-二苄基-L-亮氨酸的制备
将L-亮氨酸(262g,2mol)和氯化苄(519g,4.1mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(3000ml)中，再加入无水碳酸钾(552g,4mol)，加热回流，反应9小时，TLC检测原料斑点消失，浓缩除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出水层，用1N盐酸调PH至3，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到N,N-二苄基-L-亮氨酸510g，收率82％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm12.48(br,1H),7.34-7.15(m,10H),4.19(s,4H),3.93-3.88(m，1H),1.72-1.65(m,2H),1.54-1.49(m,1H),0.89-0.86(m，6H)。ESI/MS：m/z＝312(M+H)+。
(2)N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺的制备
将N,N-二苄基-L-亮氨酸(466.8g,1.5mol)加入到无水二氯甲烷(2900ml)中，降温至0℃，依次加入N，N’-羰基二咪唑(307.8g,1.9mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(185,1.9mol)，升温至25℃，反应6小时，TLC检测原料斑点消失，加入稀盐酸，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺451g，收率85％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.35-7.16(m,10H),4.74(s,4H)，3.82(s，3H)，3.29(s，3H)，1.86-1.77(m，1H)，1.45-1.37(m，2H)，1.35-1.31(m，1H)，0.91-0.88(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝355(M+H)+。
(3)(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮的制备
将N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺(424.8g,1.2mol)加入到无水乙醚(3300ml)中，通入氮气，降温至-10℃，缓慢滴加2-丙烯基溴化镁(3.6L,0.5M,1.8mol)，完毕，升温至0℃，反应6小时，TLC检测原料斑点消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，有固体生成，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮313.5g，收率78％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.34-7.15(m,10H),6.24(s，1H)，5.91(s，1H)，4.39(s,4H)，1.91(s，3H)，1.87-1.79(m，1H)，1.46-1.39(m，2H)，1.33-1.27(m，1H)，0.90-0.87(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝336(M+H)+。
(4)(S)-4-(二苄基氨基)-2,6-二甲基庚-1-烯-3-酮的制备
向反应瓶中加入800mL水，降温至5℃以下，分批加入次氯酸钠(398g)，控制加料温度低于5℃。次氯酸钠加完后搅拌10min后滴加3500mlDMF，保持5℃以下搅拌1小时，后滴加(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮(310.4g，0.87mol)的DMF(800mL)溶液。加完后升至室温反应3小时。TLC检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体(S)-4-(二 苄基氨基)-2,6-二甲基庚-1-烯-3-酮186.6g，收率64％，纯度为98％，同时得到差相异构体(S)-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮24.6g，纯度为96％，R构型环氧与S构型环氧比例为7.6∶1。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.36-7.14(m,10H)，4.32(s,4H)，3.65(t，1H，J＝6.0Hz)，2.13(s，2H)，1.88-1.75(m，1H)，1.40(m，2H)，0.90-0.87(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝352(M+H)+。
(5)(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的制备
实施例3：
(1)N,N-二苄基-L-亮氨酸的制备
将L-亮氨酸(262g,2mol)和溴化苄(759.5g,6mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(3500ml)中，再加入无水碳酸钾(690g,5mol)，加热回流，反应10小时，TLC检测原料斑点消失，浓缩除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出水层，用1N盐酸调PH至3，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到N,N-二苄基-L-亮氨酸578.4g，收率93％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm12.48(br,1H),7.34-7.15(m,10H),4.19(s,4H),3.93-3.88(m，1H),1.72-1.65(m,2H),1.54-1.49(m,1H),0.89-0.86(m，6H)。ESI/MS：m/z＝312(M+H)+。
(2)N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺的制备
将N,N-二苄基-L-亮氨酸(466.8g,1.5mol)加入到无水二氯甲烷(2800ml)中，降温至0 ℃，依次加入N，N’-羰基二咪唑(324g,2mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(195.0g,2mol)，升温至25℃，反应5小时，TLC检测原料斑点消失，加入稀盐酸，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺472g，收率89％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.35-7.16(m,10H),4.74(s,4H)，3.82(s，3H)，3.29(s，3H)，1.86-1.77(m，1H)，1.45-1.37(m，2H)，1.35-1.31(m，1H)，0.91-0.88(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝355(M+H)+。
(3)(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮的制备
将N,N-二苄基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺(424.8g,1.2mol)加入到无水乙醚(3300ml)中，通入氮气，降温至-15℃，缓慢滴加2-丙烯基溴化镁(4L,0.5M,2mol)，完毕，升温至0℃，反应7小时，TLC检测原料斑点消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，有固体生成，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮297.4g，收率74％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.34-7.15(m,10H),6.24(s，1H)，5.91(s，1H)，4.39(s,4H)，1.91(s，3H)，1.87-1.79(m，1H)，1.46-1.39(m，2H)，1.33-1.27(m，1H)，0.90-0.87(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝336(M+H)+。
(4)(S)-4-(二苄基氨基)-2,6-二甲基庚-1-烯-3-酮的制备
向反应瓶中加入800mL水，降温至5℃以下，分批加入次氯酸钠(366g)，控制加料温度低于5℃。次氯酸钠加完后搅拌10min后滴加3500ml二氯甲烷，保持5℃以下搅拌1小时，后滴加(S)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮(310.4g，0.87mol)的二氯甲烷(800mL)溶液。加完后升至室温反应3小时。TLC检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到白色固体(S)-4-(二苄基氨基)-2,6-二甲基庚-1-烯-3-酮198g，收率68％，纯度为98％，同时得到差相异构体 (S)-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮23.7g，纯度为96％，R构型环氧与S构型环氧比例为8.3∶1。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.36-7.14(m,10H)，4.32(s,4H)，3.65(t，1H，J＝6.0Hz)，2.13(s，2H)，1.88-1.75(m，1H)，1.40(m，2H)，0.90-0.87(d，J＝7.4Hz，6H)；ESI/MS：m/z＝352(M+H)+。
(5)(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的制备
将(S)-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮(175.5，0.5mol)加入到乙醇(1500ml)中，加入三氟乙酸(74g，0.65mol)，用氮气置换反应瓶中的空气，加入10％钯/碳(6g)，反应瓶口接通氢气源，室温反应22小时，TLC检测原料斑点消失，过滤(注意不能完全抽干！)，用甲醇洗涤滤渣，滤液浓缩，重结晶得白色固体(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐105.7g，收率79％
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.17(s，2H)，4.02(dd，J＝12.5，2.1Hz，1H)，3.21(d，J＝8.7Hz，1H)，3.08(d，J＝8.8Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.47(s，3H)，1.45-1.37(m，1H)，1.42(s，9H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)；ESI/MS：m/z＝172.23(M+H)+。