一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊.pdf

本发明公开了一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊，属于医药技术领域。该组合物胶囊由亚叶酸钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂醇磺酸钠、聚维酮K30、95%乙醇、滑石粉制成。所述的亚叶酸钙为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术的亚叶酸钙，试验发现，该亚叶酸钙晶型化合物较现有技术稳定性好，杂质含量低。其在水中的溶解性、流动性较现有技术得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的胶囊剂，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。

权利要求书
1.  一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物胶囊由亚叶酸钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂醇磺酸钠、聚维酮K30、95%乙醇、滑石粉制成；所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.  根据权利要求1所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊，其特征在于：所述组合物胶囊由2.5重量份的亚叶酸钙、12-13重量份的淀粉、5-7重量份的微晶纤维素、1.5-2.5重量份的硬脂醇磺酸钠、0.3-0.5重量份的聚维酮K30、3.3-3.9重量份的95%乙醇、0.8-1.2重量份的滑石粉制成。

3.  根据权利要求2所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊，其特征在于：所述组合物胶囊由2.5重量份的亚叶酸钙、12.5重量份的淀粉、6重量份的微晶纤维素、2重量份的硬脂醇磺酸钠、0.4重量份的聚维酮K30、3.6重量份的95%乙醇、1重量份的滑石粉制成。

4.  根据权利要求1-3任一项所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊，其特征在于，所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛；
（3）粘合剂的配制：取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮K30，搅拌均匀；
（4）混合制粒：将亚叶酸钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂醇磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-65℃，干燥80-100min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间20分钟；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。

5.  根据权利要求1所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊，其特征在于，所述的亚叶酸钙的晶体的制备方法包括以下步骤：
取亚叶酸钙原料药，加入30℃的体积为亚叶酸钙重量8倍的水、丙酮、N-甲基乙酰胺的混合溶剂A中,水、丙酮、N-甲基乙酰胺体积比为4:1:0.5，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.5T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为亚叶酸钙重量5倍的乙醇、异丁醇、乙醚的混合溶剂B，乙醇、异丁醇、乙醚的体积比为2:4:3；滴加完成后，降温至-5℃，静置2小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的亚叶酸钙晶体。

说明书一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊。
背景技术
亚叶酸钙对甲氨蝶呤（MTX）具有解毒作用。MTX为叶酸拮抗剂，MTX的抗肿瘤作用机理在于其结构类似于叶酸，可抑制二氢叶酸还原酶的活性，造成细胞四氢叶酸（FH4）缺乏，从而影响嘌呤及嘧啶类核苷酸合成，抑制肿瘤细胞生长。MTX抑制肿瘤细胞生长的同时亦使得正常细胞尤其是生长较快的细胞内FH4缺乏，而产生较大的毒性作用。因此MTX的抗肿瘤作用不仅取决于其对肿瘤细胞的抑制，机体对MTX的耐受性亦影响其最终结果。CF是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可为细胞直接提供FH4，而不需要二氢叶酸还原酶的作用，从而CF可以明显拮抗MTX的毒性作用。
亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤活性。5-FU能在体内转变为氟脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲酰四氢叶酸（CH2FH4）的参与，在细胞内形成TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物。但生理浓度CH2FH4形成的三元复合物容易分离。提供大剂量的CF后可使细胞内CH2FH4达到高浓度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定，从而增强了5-FU的抗肿瘤活性。
亚叶酸钙在水中的溶解度不太理想，实践中发现亚叶酸钙在水温低于30℃时不易溶解，溶解不好会造成含量降低，对温度、pH值、氧气等因素敏感，导致有关物质增加，不稳定，遇光易分解，储存期稳定性差，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制，且增加了制剂成本。虽然亚叶酸钙降低了抗肿瘤药物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽视。现有技术都是通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖特定的处方及工艺来达到其稳定效果，给制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。
本发明人从亚叶酸钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的亚叶酸钙晶体化合物。本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术稳定性好，在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的胶囊剂，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物胶囊，所述的组合物胶囊由亚叶酸钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂醇磺酸钠、聚维酮K30、95%乙醇、滑石粉制成；所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述组合物胶囊由2.5重量份的亚叶酸钙、12-13重量份的淀粉、5-7重量份的微晶纤维素、1.5-2.5重量份的硬脂醇磺酸钠、0.3-0.5重量份的聚维酮K30、3.3-3.9重量份的95%乙醇、0.8-1.2重量份的滑石粉制成。
优选地，所述组合物胶囊由2.5重量份的亚叶酸钙、12.5重量份的淀粉、6重量份的微晶纤维素、2重量份的硬脂醇磺酸钠、0.4重量份的聚维酮K30、3.6重量份的95%乙醇、1重量份的滑石粉制成。
优选地，所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛；
（3）粘合剂的配制：取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮K30，搅拌均匀；
（4）混合制粒：将亚叶酸钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂醇磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-65℃，干燥80-100min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间20分钟；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
优选地，所述的亚叶酸钙的晶体的制备方法包括以下步骤：
取亚叶酸钙原料药，加入30℃的体积为亚叶酸钙重量8倍的水、丙酮、N-甲基乙酰胺的混合溶剂A中,水、丙酮、N-甲基乙酰胺体积比为4:1:0.5，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.5T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为亚叶酸钙重量5倍的乙醇、异丁醇、乙醚的混合溶剂B，乙醇、异丁醇、乙醚的体积比为2:4:3；滴加完成后，降温至-5℃，静置2小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的亚叶酸钙晶体。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
本发明人从亚叶酸钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的亚叶酸钙晶体化合物。本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术稳定性好，在水中的溶解性、流动性较现有技术得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的胶囊剂，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：亚叶酸钙晶体的制备
取亚叶酸钙原料药，加入30℃的体积为亚叶酸钙重量8倍的水、丙酮、N-甲基乙酰胺的混合溶剂A中,水、丙酮、N-甲基乙酰胺体积比为4:1:0.5，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.5T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为亚叶酸钙重量5倍的乙醇、异丁醇、乙醚的混合溶剂B，乙醇、异丁醇、乙醚的体积比为2:4:3；滴加完成后，降温至-5℃，静置2小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的亚叶酸钙晶体。
制备得到的亚叶酸钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：亚叶酸钙胶囊的制备
处方：2.5重量份的实施例1制得的亚叶酸钙晶型化合物、12重量份的淀粉、5重量份的微晶纤维素、1.5重量份的硬脂醇磺酸钠、0.3重量份的聚维酮K30、3.3重量份的95%乙醇、0.8重量份的滑石粉。
制备方法：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛；
（3）粘合剂的配制：取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮K30，搅拌均匀；
（4）混合制粒：将亚叶酸钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂醇磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-65℃，干燥80-100min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间20分钟；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
实施例3：亚叶酸钙胶囊的制备
处方：2.5重量份的实施例1制得的亚叶酸钙晶型化合物、12.5重量份的淀粉、6重量份的微晶纤维素、2重量份的硬脂醇磺酸钠、0.4重量份的聚维酮K30、3.6重量份的95%乙醇、1重量份的滑石粉。
制备方法：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛；
（3）粘合剂的配制：取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮K30，搅拌均匀；
（4）混合制粒：将亚叶酸钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂醇磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-65℃，干燥80-100min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间20分钟；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
实施例4：亚叶酸钙胶囊的制备
处方：2.5重量份的实施例1制得的亚叶酸钙晶型化合物、13重量份的淀粉、7重量份的微晶纤维素、2.5重量份的硬脂醇磺酸钠、0.5重量份的聚维酮K30、3.9重量份的95%乙醇、1.2重量份的滑石粉。
制备方法：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛；
（3）粘合剂的配制：取处方量95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮K30，搅拌均匀；
（4）混合制粒：将亚叶酸钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂醇磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-65℃，干燥80-100min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间20分钟；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
试验例1：溶解性试验
将以下亚叶酸钙的溶解度进行检测
本发明实施例1制备的亚叶酸钙；
对比例：市售亚叶酸钙（浙江大为药业有限公司）；
测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中亚叶酸钙的质量；实验结果如表1所示。
表1溶解度对比试验结果

由表1可以看出，本发明亚叶酸钙的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
试验例2：流动性试验
方法：按照本发明实施例1的方法制备亚叶酸钙晶型化合物三批样品，分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使亚叶酸钙从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出亚叶酸钙堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表2所示：
表2亚叶酸钙的流动性试验结果

试验例3：加速试验
将本发明实施例2-4在40℃、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，试验结果见表3。
表3加速试验结果

由表3可以看出，实施例2-4所含水分、总杂、单杂的量低，溶出度高，且经加速试验后无明显变化，稳定性好。